LINATRA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linatra 5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje linagliptinum 5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Kulaté, bikonvexní, růžové potahované tablety o průměru 8 mm s označením „5“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Linatra je indikován u dospělých s diabetem mellitem II. typu jako přídavná léčba k dietě a
tělesnému cvičení ke zlepšení kontroly glykemie a to jako monoterapie, je-li metformin nevhodný
z důvodu nesnášenlivosti či je kontraindikován kvůli poruše funkce ledvin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka linagliptinu je 5 mg jednou denně.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky linagliptinu.

Porucha funkce jater
Studie farmakokinetiky naznačují, že není nutná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater, ale
klinické zkušenosti u takových pacientů chybí.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávky s ohledem na věk.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost linagliptinu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.

Způsob podání

Tablety lze užívat kdykoliv v průběhu dne spolu s jídlem nebo bez jídla. Pokud je nějaká dávka
opomenuta, je třeba ji užít ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Nelze užívat dvojitou dávku v týž
den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Linagliptin nesmí být podáván u pacientů s diabetem I. typu nebo při léčbě diabetické ketoacidózy.

Hypoglykemie
Linagliptin samotný vykázal výskyt hypoglykemie srovnatelný s placebem. V klinických studiích, ve
kterých byl linagliptin součástí kombinované terapie spolu s léčivými přípravky, o kterých není známo, že
by způsobovaly hypoglykemii (metformin), byl výskyt hypoglykemie hlášený s linagliptinem podobný
výskytu hypoglykemie u pacientů užívajících placebo.

Když byl linagliptin přidán k sulfonyluree (k již existující léčbě metforminem), incidence hypoglykemie
se oproti placebu zvýšil (viz bod 4.8).

O derivátech sulfonylurey a inzulinu je známo, že způsobují hypoglykemii. Z tohoto důvodu je nutná
opatrnost, pokud je linagliptin užíván v kombinaci spolu se sulfonylureou a/nebo inzulinem. Lze zvážit
snížení dávky sulfonylurey nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Akutní pankreatitida
Používání inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. U pacientů užívajících
linagliptin byla pozorována akutní pankreatitida. Pacienti musí být informováni o typických příznacích
akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření na pankreatitidu, je nutno podávání přípravku Linatra
ukončit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, léčbu přípravkem Linatra není možné znovu zahájit. U
pacientů s anamnézou pankreatitidy je třeba opatrnosti.

Bulózní pemfigoid
U pacientů užívajících linagliptin byl pozorován bulózní pemfigoid. Při podezření na bulózní pemfigoid
je třeba přípravek Linatra vysadit.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v potahované tabletě, to znamená, že
je v podstatě “bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hodnocení interakcí in vitro
Linagliptin je slabým kompetitivním a slabým až středně silným ireverzibilním inhibitorem izoenzymu
CYP3A4, jiné CYP izoenzymy ale neinhibuje. Není induktorem CYP izoenzymů. Linagliptin je

substrátem glykoproteinu P a slabě inhibuje glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu. Na
základě těchto výsledků a studií interakcí in vivo je považováno za nepravděpodobné, že by linagliptin
vedl k interakcím s jinými substráty P-gp.

Hodnocení interakcí in vivo

Účinky dalších léčivých přípravků na linagliptin
Klinické údaje popsané níže naznačují, že riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými
léčivými přípravky je nízké.

Rifampicin: opakované podávání 5 mg linagliptinu s rifampicinem, silným induktorem glykoproteinu P a
CYP3A4, vedlo k 39,6 % poklesu AUC respektive 43,8 % poklesu Cmax linagliptinu v rovnovážném
stavu, a k přibližně o 30 % snížené inhibici DPP-4 v době minimálních koncentrací. Plného účinku
linagliptinu v kombinaci se silnými induktory P-gp by tedy nemuselo být dosaženo, zvláště pokud jsou
podávány dlouhodobě. Nebylo zkoumáno současné podávání s jinými silnými induktory glykoproteinu P
a CYP3A4, jako jsou karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.

Ritonavir: současné podání jednotlivé perorální dávky 5 mg linagliptinu a opakovaných perorálních dávek
200 mg ritonaviru, silného inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptinu přibližně
dvojnásobně a Cmax linagliptinu přibližně trojnásobně. Koncentrace nevázané látky, které jsou obvykle
menší než 1 % terapeutické dávky linagliptinu, byly zvýšeny 4-5krát po současném podávání s
ritonavirem. Simulace rovnovážných plazmatických koncentrací linagliptinu s ritonavirem a bez něj
naznačily, že zvýšená expozice nebude spojena se zvýšenou akumulací. Tyto změny ve farmakokinetice
linagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky významné interakce
s jinými inhibitory glykoproteinu P/CYP3A4.

Metformin: opakované podávání metforminu v dávce 850 mg třikrát denně současně s linagliptinem v
dávce 10 mg jednou denně nevedlo u zdravých dobrovolníků ke klinicky významné změně
farmakokinetiky linagliptinu.

Deriváty sulfonylurey: farmakokinetika rovnovážného stavu linagliptinu v dávce 5 mg se nezměnila
současným podáním jednotlivé dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).

Účinek linagliptinu na jiné léčivé přípravky
Jak je uvedeno níže, v klinických studiích neměl linagliptin klinicky významný účinek na
farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo perorálních
antikoncepčních přípravků, což poskytuje in vivo důkaz o nízké tendenci k vyvolání lékových interakcí se
substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glykoproteinu P a transportéry organických kationtů.

Metformin: opakované podávání linagliptinu v dávce 10 mg denně společně s 850 mg metforminu, který
je substrátem transportéru organických kationtů, nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku
metforminu u zdravých dobrovolníků. Proto není linagliptin inhibitorem transportu zprostředkovaného
transportérem organických kationtů.

Deriváty sulfonylurey: opakované podávání linagliptinu v perorální dávce 5 mg společně s jednotlivou
perorální dávkou 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nevýznamnému 14% snížení AUC
i Cmax glibenklamidu. Protože glibenklamid je metabolizován primárně CYP2C9, tyto údaje také
podporují závěr, že linagliptin není inhibitorem CYP2C9. Klinicky významné interakce se neočekávají s
jinými deriváty sulfonylurey (například glipizidem, tolbutamidem a glimepiridem), které jsou podobně
jako glibenklamid primárně eliminovány prostřednictvím CYP2C9.


Digoxin: podávání opakovaných denních dávek linagliptinu 5 mg spolu s opakovanými dávkami 0,25 mg
digoxinu nemělo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu u zdravých dobrovolníků. Linagliptin tedy in
vivo není inhibitorem transportu zprostředkovaného glykoproteinem P.

Warfarin: opakované denní dávky linagliptinu 5 mg nezměnily farmakokinetiku S(-) nebo R(+)
warfarinu, který je substrátem CYP2C9, a to po podání warfarinu v jednorázové dávce.

Simvastatin: opakované denní dávky linagliptinu měly u zdravých dobrovolníků minimální účinek na
farmakokinetiku rovnovážného stavu simvastatinu, jenž je citlivým substrátem CYP3A4. Po podávání
supraterapeutické dávky 10 mg linagliptinu současně se 40 mg simvastatinu denně po dobu 6 dní se
plazmatická AUC simvastatinu zvýšila o 34 %, plazmatická Cmax o 10 %.

Perorální antikoncepční prostředky: současné podávání s 5 mg linagliptinu nezměnilo farmakokinetiku
rovnovážného stavu levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Užívání linagliptinu u těhotných žen nebylo studováno. Studie reprodukční toxicity na zvířatech
nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání linagliptinu v těhotenství se z
preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování linagliptinu a jeho metabolitů do
mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Po zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu
léčby pro kojící ženu je třeba učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo pozastavit či ukončit léčbu
linagliptinem.

Fertilita
S linagliptinem nebyly provedeny žádné studie účinků na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech nesvědčí pro
přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Linagliptin nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně
pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie, zejména při kombinaci s deriváty sulfonylurey
a/nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
V souhrnné analýze placebem kontrolovaných studií byla celková incidence nežádoucích účinků u
pacientů léčených placebem podobný linagliptinu v dávce 5 mg (63,4 % versus 59,1 %). Přerušení terapie
z důvodu nežádoucích příhod bylo vyšší u pacientů užívajících placebo v porovnání s linagliptinem 5 mg
(4,3 % versus 3,4 %).

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla „hypoglykemie“ pozorovaná při trojkombinaci linagliptin
plus metformin plus sulfonylurea, a to ve 14,8 % oproti 7,6 % při placebu.

V placebem kontrolovaných studiích 4,9 % pacientů hlásilo „hypoglykemii“ jako nežádoucí účinek
linagliptinu. U 4,0 % pacientů byla hypoglykemie mírná, u 0,9 % středně závažná a u 0,1 % byla

klasifikována jako závažné intenzity. Pankreatitida byla hlášena častěji u pacientů randomizovaných k
linagliptinu (7 případů na 6580 pacientů užívajících linagliptin versus 2 případy na 4383 pacientů
užívajících placebo).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vzhledem k dopadu vstupní terapie na nežádoucí účinky (například na výskyt hypoglykemií), bylo
analyzování nežádoucích účinků založeno na příslušných léčebných režimech (monoterapie, přidání k
metforminu, přidání k metforminu plus derivátu sulfonylurey a přidání k inzulinu).

Placebem kontrolované studie zahrnovaly klinická hodnocení, ve kterých byl linagliptin podáván jako

- monoterapie s krátkodobým trváním v délce až 4 týdnů
- monoterapie s trváním ≥ 12 týdnů
- přídavná léčba k metforminu
- přídavná léčba k metforminu a derivátu sulfonylurey
- přídavná léčba k metforminu a empagliflozinu
- přídavná léčba k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu

Nežádoucí účinky v níže uvedené tabulce (viz tabulka 1), které byly hlášeny u pacientů užívajících 5 mg
linagliptinu ve dvojitě zaslepených studiích ve formě monoterapie nebo přídavné terapie, jsou
prezentovány a rozděleny podle tříd orgánových systémů a MedDRA preferovaných termínů.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle absolutní četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány
jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů je nelze určit).

Tabulka 1.
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených linagliptinem 5 mg denně v monoterapii nebo ve formě
přídavné terapie v klinickém hodnocení a ze zkušenosti po jeho uvedení na trh


Třída orgánového systému
Nežádoucí účinek


Četnost nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Nasofaryngitida méně časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita
(například bronchiální hyperreaktivita)
méně časté
Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykemie1 velmi časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Kašel méně časté
Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida vzácné#
Zácpa2 méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Angioedém* vzácné
Kopřivka* vzácné
Vyrážka* méně časté

Bulózní pemfigoid vzácné #
Vyšetření
Zvýšení amylázy méně časté
Zvýšení lipázy** časté
* Na základě zkušenosti po uvedení linagliptinu na trh
** Na základě zvýšení lipázy nad >3násobek ULN pozorované v klinických hodnoceních
# Na základě studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu
Nežádoucí účinek pozorovaný u kombinace s metforminem a deriváty sulfonylurey
Nežádoucí účinek pozorovaný u kombinace s inzulinem

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48,
100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy
Během kontrolovaných klinických studií u zdravých jedinců byly obecně dobře tolerovány jednotlivé
dávky až do 600 mg linagliptinu (což odpovídá 120násobku doporučené dávky). U lidí nejsou žádné
zkušenosti s dávkami nad 600 mg.

Terapie
V případě předávkování je vhodné provést obvyklá podpůrná opatření, například odstranit nevstřebané
léčivo z gastrointestinálního traktu, zajistit klinické monitorování a zahájit klinická opatření, pokud jsou
nutná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4),
ATC kód: A10BH
Mechanizmus účinku
Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzymu, který je zapojen
do inaktivace hormonů inkretinů GLP-1 (glucagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní
inzulinotropní peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou
zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké
bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu
inzulínu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi.
Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles
výdeje glukózy z jater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4 a tím vede k
setrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje

sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy.
Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a in vitro vykazuje > 10000násobnou selektivitu oproti aktivitě
DPP-8 nebo DPP-9.

Klinická účinnost a bezpečnost
hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo provedeno 8 randomizovaných kontrolovaných studií fáze III
zahrnujících 5239 pacientů s diabetem II. typu, z kterých bylo 3319 léčeno linagliptinem. Tyto studie
zahrnovaly 929 pacientů ve věku 65 let či starších, kteří užívali linagliptin. Také zde bylo 1238 pacientů s
lehkou poruchou funkce ledvin a 143 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kteří byli léčeni
linagliptinem. Linagliptin jednou denně vedl ke klinicky významnému zlepšení kontroly glykemie, aniž
by došlo ke klinicky významné změně tělesné hmotnosti. Snížení glykosylovaného hemoglobinu A1c
(HbA1c) bylo podobné napříč různými podskupinami včetně podskupin podle pohlaví, věku, poruchy
funkce ledvin a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Vyšší výchozí HbA1c byl spojen s výraznějším poklesem
HbA1c. V souhrnných studiích byl významný rozdíl ve snížení HbA1c mezi pacienty asijské rasy (0,8 %) a
pacienty bílé rasy (0,5 %).

Linagliptin v monoterapii u pacientů, kteří nejsou vhodní k léčbě metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii byla hodnocena v dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii o délce 24 týdnů. Léčba linagliptinem v dávce 5 mg jednou denně vedla k
významnému zlepšení HbA1c (změna -0,69 % ve srovnání s placebem) u pacientů s výchozí hodnotou
HbA1c přibližně 8 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy
v plazmě nalačno (FPG) a za 2 hodiny postprandiálně (PPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u
pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii v délce 18 týdnů byla účinnost a bezpečnost
linagliptinu v monoterapii hodnocena také u pacientů, u kterých je terapie metforminem nevhodná z
důvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikována kvůli poškození ledvin. Linagliptin vedl k významnému
zlepšení hodnot HbA1c (změna -0,57 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c
8,09 %. Linagliptin také vykázal ve srovnání s placebem významné zlepšení hodnot glukózy v plazmě
nalačno (FPG). Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako
u placeba.

Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA)
CAROLINA byla randomizovaná studie u 6033 pacientů s diabetem II. typu s časným nástupem a se
zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi léčených linagliptinem 5 mg (3023) nebo
glimepiridem 1-4 mg (3010) přidaným k běžné léčbě (včetně základní léčby metforminem u 83 %
pacientů) cílené na místní standardy HbA1c a na KV rizikové faktory. Průměrný věk byl u hodnocené
populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2030 (34 %) pacientů ve věku ≥ 70 let. Hodnocená populace
zahrnovala 2089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1130 (19 %) pacientů s poruchou
funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73m2 ve výchozím stavu. Průměrný HbA1c byl ve výchozím stavu
7,15 %.

Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru,
složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM)
nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE).

Po dobu sledování s mediánem 6,25 let nezvyšoval linagliptin v porovnání s glimepiridem riziko
závažných kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 2). Výsledky byly konzistentní u pacientů léčených s
použitím i bez použití metforminu.


Tabulka 2 Závažné kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve studii
CAROLINA

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Poměr rizik
Počet
subjektů
(%)
Incidence na
1000 PY*
Počet
subjektů
(%)
Incidence na
1000 PY*
(95% CI)
Počet pacientů 3023 3010
Primární KV
složený cílový
parametr (úmrtí
z
kardiovaskulárních
příčin, nefatální
IM,
nefatální CMP)
356 (11.8) 20.7 362 (12.0) 21.2 0.98 (0.84,
1.14)*
Celková mortalita 308 (10.2) 16.8 336 (11.2) 18.4 0.91 (0.78,
1.06)
Úmrtí z KV příčin 169 (5.6) 9.2 168 (5.6) 9.2 1.00 (0.81,
1.24)
Hospitalizace pro
srdeční selhání
112 (3.7) 6.4 92 (3.1)

5.3 1.21 (0.92,
1.59)
* PY=pacient-roky
** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,
Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo
závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se
vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
linagliptinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u diabetu II. typu (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II.
typu. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin rychle
vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián Tmax) se objevila za 1,5 hodiny po podání dávky.

Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální poločas
linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu na DPP-4 a
nepřispívá k akumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání opakovaných dávek
mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně 12 hodin. Při podávání 5 mg
linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného stavu dosaženo třetí dávkou.
Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33 % po 5 mg dávkách v rovnovážném stavu ve
srovnání s první dávkou. Intraindividuální respektive interindividuální koeficienty variace AUC
linagliptinu byly malé (12,6 % respektive 28,5 %). Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP-4, která je
závislá na koncentraci, není farmakokinetika linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve
skutečnosti se celková plazmatická AUC linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná

AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce. Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala u zdravých
jedinců a u pacientů s diabetem II. typu.

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30 %. Současný příjem potravy s vysokým
obsahem tuku vedl k prodloužení času do dosažení Cmax o 2 hodiny a ke snížení Cmax o 15 %, ale nebyl
pozorován žádný vliv na AUC0-72hod. Není očekáván žádný klinicky významný efekt změn Cmax a Tmax;
z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce
Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu po jednotlivé
intravenózní dávce 5 mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1110 litrů, což svědčí o tom, že je
linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na proteiny plazmy je závislá na
koncentraci, klesá z asi 99 % při 1 nmol/l k 75-89 % při ≥ 30 nmol/l, což odráží saturaci vazby k DPP-se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně saturována, se 80 % linagliptinu vázalo na jiné plazmatické bílkoviny než DPP-4, z čehož plyne, že 30-20 % bylo
v plazmě nevázáno.

Biotransformace
Po perorální dávce 10 mg [14C]linagliptinu bylo přibližně 5 % radioaktivity vyloučeno do moči.
Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit s
relativní expozicí 13,3 % linagliptinu v rovnovážném stavu, a bylo zjištěno, že je farmakologicky
neúčinný a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-4.

Eliminace
Po perorální dávce 10 mg [14C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85 % podané radioaktivity
vyloučeno stolicí (80 %) nebo močí (5 %) během 4 dnů dávkování. Renální clearance v rovnovážném
stavu byla přibližně 70 ml/min.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s podáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky
linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s různým stupněm renální insuficience ve srovnání s normálními
zdravými kontrolními subjekty. Studie zahrnovala pacienty s renální insuficiencí, která byla klasifikována
na základě clearance kreatininu jako lehká (50 až < 80 ml/min), středně těžká (30 až < 50 ml/min) a těžká
(< 30 ml/min), stejně jako zahrnovala pacienty v konečném stádiu onemocnění ledvin léčené
hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce ledvin (< ml/min) srovnáváni s pacienty s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin. Clearance kreatininu byla
stanovena jako 24hodinová clearance kreatininu v moči nebo odhadnuta ze sérového kreatininu pomocí
vzorce podle Cockcrofta-Gaulta. CrCl = (140 - věk) x tělesná hmotnost/ 72 x kreatinin v séru [x 0,85 u
žen], kde věk je v letech, tělesná hmotnost v kg a kreatinin v séru v mg/dl. Za podmínek rovnovážného
stavu byla expozice vůči linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin srovnatelná se zdravými
jedinci. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno nevýrazné asi 1,7násobné zvýšení
expozice ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s diabetem II. typu s těžkou poruchou funkce
ledvin byla zvýšena asi 1,4násobně ve srovnání s pacienty s diabetem II. typu s normální funkcí ledvin.
Předpovědi AUC linagliptinu za rovnovážného stavu u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin
svědčily o srovnatelné expozici jako u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin.
Vedle toho se neočekává, že by byl linagliptin odstraňován v terapeuticky významném stupni
hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Proto není nutná žádná úprava dávkování linagliptinu u
pacientů s jakýmkoliv stupněm renální insuficience.


Porucha funkce jater
U pacientů nediabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (podle klasifikace Child-
Pugh), byly průměry AUC a Cmax linagliptinu podobné jako u zdravých párových kontrol po podání
opakovaných dávek 5 mg linagliptinu. Není navrhována žádná úprava dávkování linagliptinu u pacientů
diabetiků s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.

Index tělesné hmotnosti (BMI)
Není nutná žádná úprava dávkování na základě BMI. BMI neměl žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II. Klinické
studie před udělením rozhodnutí o registraci byly provedeny až do BMI rovnajícímu se 40 kg/m2.

Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávkování na základě příslušnosti k pohlaví. Příslušnost k pohlaví neměla žádný
klinicky významný vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat
fáze I a fáze II.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování na základě věku až do 80 let, protože věk neměl klinicky významný
dopad na farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky z dat fáze I a fáze II.
Starší jedinci (65 až 80 let; nejstarším pacientům bylo 78 let) měli srovnatelné plazmatické koncentrace
linagliptinu s mladšími jedinci.

Pediatrická populace

Pediatrická studie fáze 2 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v dávce 1 mg a 5 mg
u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s diabetes mellitus 2. typu. Pozorované farmakokinetické a
farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými u dospělých subjektů. Byla
prokázána superiorita linagliptinu v dávce 5 mg oproti dávce 1 mg s ohledem na minimální inhibici DPP-
(72 % vs. 32 %, p = 0,0050) a numericky vyšší redukce s ohledem na upravenou průměrnou změnu
HbA1c (-0,63 % vs. -0,48 %, nevýznamné) od výchozího stavu. V důsledku omezeného souboru dat mají
být výsledky interpretovány s opatrností.

Rasa
Není nutná žádná úprava dávkování na základě rasy. Příslušnost k rase neměla žádný zjevný vliv na
plazmatické koncentrace linagliptinu podle složené analýzy dostupných farmakokinetických údajů
zahrnujících pacienty bělošského, hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly zjištěny
podobné farmakokinetické charakteristiky linagliptinu v příslušných studiích fáze I u zdravých
japonských, čínských a bělošských dobrovolníků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Játra, ledviny a gastrointestinální trakt jsou hlavními cílovými orgány toxicity u myší a potkanů při
opakovaném podávání dávek linagliptinu 300násobně vyšších než je expozice u lidí. U potkanů byly
pozorovány účinky na reprodukční orgány, štítnou žlázu a lymfoidní orgány při více než 1500násobku
expozice u lidí. Při středních dávkách byly pozorovány u psů silné pseudoalergické reakce druhotně
způsobující změny kardiovaskulární a byly považovány za specifické pro psy. Játra, ledviny, žaludek,
reprodukční orgány, brzlík, slezina a lymfatické uzliny byly cílovými orgány toxicity u opic druhu
Cynomolgus při více než 450násobku expozice u lidí. Při více než 100násobku expozice u lidí byla
hlavním nálezem u těchto opic iritace žaludku.


Linagliptin a jeho hlavní metabolit nevykázaly genotoxický potenciál. Dvouleté perorální studie
kancerogenity u potkanů a myší neodhalily žádný důkaz kancerogenity u potkanů a samců myší.
Významně vyšší výskyt maligního lymfomu pouze u samic myší při nejvyšší dávce (> 200násobek
expozice u lidí) není považován za významný pro člověka (vysvětlení: ne ve vztahu k léčbě, ale díky
vysoce variabilní výchozí incidenci). Na základě těchto studií nejsou žádné obavy z kancerogenity u lidí.

Dávka, při které ještě nebylo možno pozorovat nežádoucí účinky (NOAEL) pro fertilitu, časný
embryonální vývoj a teratogenitu u potkanů byla určena na > 900násobek expozice u lidí. NOAEL pro
toxicitu mateřskou, toxicitu embryofetální a toxicitu u potomstva potkanů, byla 49násobkem expozice u
lidí. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u králíků při > 1000násobku expozice u lidí. NOAEL
ve výši 78násobku expozice u lidí byl odvozen pro embryofetální toxicitu u králíků a pro mateřskou
toxicitu byla NOAEL 2,1násobkem expozice u lidí. Proto se považuje za nepravděpodobné, že linagliptin
ovlivňuje reprodukci při terapeutických expozicích u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mannitol
Kopovidon (K-28)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
mikrokrystalická celulóza
natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Makrogol Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr OPA/Al/PVC//Al fólie s vrstvou vysoušedla, ve vnějším obalu.
Balení po 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 120 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A.
ul. Karolkowa 22/24, 01-207 Warszawa, Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

18/307/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 5.