LICOBONDRAT - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Licobondrat 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 150 mg (jako natrii ibandronas
monohydricus).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 88,60 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílé potahované tablety tvaru tobolky, na jedné straně vyraženo "LC".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin (viz bod 5.1).
Bylo prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, účinnost na zlomeniny krčku proximálního femuru
nebyla stanovena.

4.2. Dávkování a způsob podávání

Dávkování
Doporučená dávka je jedna 150 mg potahovaná tableta jednou měsíčně. Tableta má být užita každý
měsíc ve stejný kalendářní den.

Přípravek Licobondrat má být užíván po celonočním lačnění (alespoň 6 hodin) a 1 hodinu před prvním
denním jídlem nebo nápojem (jiným než voda) (viz bod 4.5) nebo jakýmkoli dalším léčivým
přípravkem nebo doplňkem (včetně vápníku).

Pokud dojde k vynechání dávky, musí být pacientka poučena tak, aby poté, co si na dávku vzpomene,
užila další den ráno jednu tabletu přípravku Licobondrat 150 mg, jestliže plánovaný čas užití
následující dávky nenastane dříve než za 7 dní. Nadále se má pacientka opět vrátit k plánovanému
užívání jedné dávky měsíčně v původně vybraný den.

V případě, že by k užití následující dávky mělo dojít dříve než za 7 dní od užití opomenuté dávky,
pacientka vyčká do dne užití nové dávky a pak pokračuje v užívání jedné tablety měsíčně podle
původního plánu.

Pacientky nesmí užít dvě tablety v průběhu jednoho týdne.

Pacientky mají dostávat doplňky vápníku a/nebo vitamínu D v případech, že jejich příjem potravou není
dostatečný (viz body 4.4 a 4.5).
Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě
je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku Licobondrat u
jednotlivé pacientky, a to zvláště po 5 letech léčby a později.

Zvláštní skupiny pacientek
Pacientky s poruchou funkce ledvin
Podávání přípravku Licobondrat se pro nedostatečné klinické zkušenosti nedoporučuje u pacientek s
clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy clearance kreatininu je ml/min nebo více, není nutné dávku upravovat.

Pacientky s poruchou funkce jater
Žádná úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Starší populace (>65 let)
Žádná úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Licobondrat nemá u dětí mladších 18 let relevantní užití, proto přípravek Licobondrat u této
populace nebyl studován (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.

• Tablety je nutno polykat celé a zapít sklenicí vody (180 až 240 ml), pacientka přitom musí sedět
nebo stát ve vzpřímené poloze. Nemá se používat voda s vysokým obsahem vápníku. Pokud jsou
obavy ohledně možného vysokého obsahu vápníku v kohoutkové vodě (tvrdá voda), doporučuje se
použít balenou vodu s nízkým obsahem minerálů.
• Po dobu 1 hodiny po požití přípravku Licobondrat nesmí pacientky ulehnout.
• Přípravek Licobondrat lze zapíjet pouze vodou.
• Pacientky nemají tabletu žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech z důvodu rizika vzniku vředů v
orofaryngeální oblasti.

4.3 Kontraindikace

4.3. Kontraindikace

• Hypersenzitivita na kyselinu ibandronovou nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypokalcemie.
• Abnormality jícnu, které vedou k opožďování jeho vyprazdňování, jako např. striktura nebo
achalázie.
• Neschopnost stát nebo sedět ve vzpřímené poloze po dobu alespoň 60 minut.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypokalcemie
Před zahájením léčby přípravkem Licobondrat musí být upravena přítomná hypokalcemie. Stejně
účinně by měly být léčeny jiné poruchy kostního a minerálního metabolismu. U všech pacientek je
důležitý dostatečný příjem vápníku a vitamínu D.

Gastrointestinální podráždění
Perorálně podané bisfosfonáty mohou způsobit lokální podráždění sliznice horního GIT. Vzhledem k
těmto možným iritačním účinkům a potenciálu pro zhoršení již existujícího onemocnění je třeba při
podávání přípravku Licobondrat pacientkám s aktivními problémy horního GIT (např. známý
Barrettův jícen, dysfagie, další nemoci jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy) věnovat zvláštní
pozornost.
U pacientek užívajících bisfosfonáty perorálně byly zaznamenány nežádoucí účinky, jako např.
ezofagitida, jícnové vředy a jícnové eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci,
vzácně s krvácením nebo následované strikturou jícnu nebo perforací. Riziko závažných nežádoucích
účinků na jícen se zdá být vyšší u pacientek, které nepostupují přesně podle dávkovacích instrukcí
a/nebo které i po rozvinutí příznaků, ukazujících na onemocnění jícnu, pokračují v užívání perorálních
bisfosfonátů. Pacientky mají dávkovacím instrukcím věnovat náležitou pozornost a mají být schopny
podle nich postupovat (viz bod 4.2).
Lékař má aktivně pátrat po všech příznacích, které mohou ukazovat na možnou reakci jícnu, a
pacientky mají být poučeny, aby léčbu přípravkem Licobondrat přerušily a upozornily lékaře, jakmile
se u nich rozvine dysfagie, odynofagie, retrosternální bolest nebo zhoršení příp. objevení se pálení
žáhy.
Ačkoliv v kontrolovaných klinických studiích nebylo žádné zvýšené riziko pozorováno, při
perorálním podávání bisfosfonátu byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány žaludeční a
duodenální vředy, v některých případech závažné a s komplikacemi.
Vzhledem k tomu, že podráždění gastrointestinálního traktu mohou kromě bisfosfonátů způsobit také
nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAIDS), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich
současném užívání.

Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti byla velmi vzácně hlášena v poregistračním sledování u pacientek s
osteoporózou léčených přípravkem Licobondrat (viz bod 4.8).

U pacientek s nezahojenými otevřenými lézemi měkkých tkání dutiny ústní má být zahájení léčby
nebo nového cyklu léčby odloženo.

U pacientek se souběžnými rizikovými faktory se před léčbou přípravkem Licobondrat doporučuje
zubní vyšetření s případným preventivním ošetřením a zhodnocení přínosů a rizik pro danou
pacientku.

Při hodnocení rizika vzniku osteonekrózy čelisti u dané pacientky mají být zohledněny následující
rizikové faktory:
• účinnost léčivého přípravku, který inhibuje kostní resorpci (vyšší riziko u vysoce účinných
přípravků), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulativní dávka bisfosfonátů;
• nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření;
• souběžná léčba: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a krku;
• nedostatečná ústní hygiena, periodontální onemocnění, špatně padnoucí zubní protéza, předchozí
zubní onemocnění, invazivní stomatochirurgické zákroky např. trhání zubů.

Lékař má všem pacientkám doporučit správnou ústní hygienu, pravidelné zubní prohlídky a okamžité
hlášení jakýchkoliv příznaků v ústní dutině, jako je kývání zubů, bolest nebo otok nebo nehojící se
rány nebo výtok během léčby přípravkem Licobondrat. Během léčby mají být invazivní
stomatochirurgické zákroky prováděny pouze po pečlivém zvážení a mají být prováděny s časovým
odstupem od podání přípravku Licobondrat.

Plán léčby pacientek s osteonekrózou čelisti má být vytvořen v těsné spolupráci mezi ošetřujícím
lékařem a stomatologem nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí osteonekrózy čelisti. Je-li to
možné, má být zváženo dočasné vysazení přípravku Licobondrat, dokud se stav nevyřeší a dokud
nedojde ke zmírnění souvisejících rizikových faktorů.

Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo
trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientek léčených
bisfosfonáty, které mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientek dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientek se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle,
často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé
nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako "insufficiency fractures"), týdny až měsíce před
manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u
pacientek léčených bisfosfonáty, které utrpěly zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální
femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientek, u kterých je podezření
na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby
bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivé pacientky.
Pacientky je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásily jakoukoli bolest v oblasti stehna,
kyčle nebo třísla, a všechny pacientky, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem
na možnou inkompletní zlomeninu femuru.

Porucha funkce ledvin
Pro nedostatek klinických zkušeností není přípravek Licobondrat doporučován u pacientek s
hodnotami clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz bod 5.2).

Pomocné látky
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce léčivých přípravků s potravinami
Biologická dostupnost perorálně podané kyseliny ibandronové je v přítomnosti potravy obecně
snížena. V souladu s nálezy ze studií na zvířatech interferují s absorpcí přípravku Licobondrat zvláště
výrobky obsahující vápník, včetně mléka, a jiné polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík,
železo). Pacientky mají tedy před požitím přípravku Licobondrat dodržet celonoční lačnění (alespoň hodin) a nemají přijímat potravu další hodinu po požití přípravku Licobondrat (viz bod 4.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Metabolické interakce nejsou považovány za pravděpodobné, protože kyselina ibandronová
neinhibuje hlavní lidské jaterní izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní
systém cytochromu P450 (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a
nepodléhá žádné biotransformaci.

Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální přípravky obsahující polyvalentní kationty
Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty
(jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně interferují s absorpcí přípravku Licobondrat.
Pacientky tedy nemají jiný perorální léčivý přípravek užít alespoň 6 hodin před a 1 hodinu po požití
přípravku Licobondrat.

Kyselina acetylsalicylová a NSAIDs
Vzhledem k tomu, že podání kyseliny acetylsalicylové, nesteroidních protizánětlivých léčivých
přípravků (NSAIDs) a bisfosfonátů je spojeno s gastrointestinálním podrážděním, je třeba při jejich
souběžném podání dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).
H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy
Při porovnávání měsíčního a denního dávkovacího režimu u více než 1500 pacientek zahrnutých do
studie BM16549 bylo zjištěno, že po jednom roce 14% z nich užívá blokátory histaminu (H2) nebo
inhibitory protonové pumpy a po dvou letech užívá tyto léky 18% pacientek. V této skupině pacientek
byly účinky přípravku Licobondrat na horní část gastrointestinálního traktu při podávání dávky mg jednou měsíčně podobné jako u pacientek léčených přípravkem Licobondrat v dávce 2,5 mg
jednou denně.
U zdravých mužských-dobrovolníků a u postmenopauzálních žen vedlo intravenózní podání
ranitidinu ke zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové zhruba o 20%, pravděpodobně v
důsledku snížené kyselosti žaludku. Protože však toto zvýšení je v mezích normální variability
biologické dostupnosti kyseliny ibandronové, není při podání přípravku Licobondrat současně s Hblokátory nebo jinými léčivými látkami zvyšujícími pH žaludku nutná úprava dávky.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Licobondrat je určen pouze pro ženy v postmenopauze a nesmí ho užívat ženy ve fertilním
věku.
Neexistují dostatečné údaje o užívání kyseliny ibandronové u těhotných žen. Studie na potkanech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Přípravek Licobondrat nemá být během těhotenství podáván.

Kojení
Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech v laktaci
prokázaly po intravenózním podání přítomnost nízkých hladin kyseliny ibandronové v mléce.
Přípravek Licobondrat nemá být během kojení podáván.

Fertilita
Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích
s perorálním podáváním u potkanů snižovala kyselina ibandronová fertilitu. Při intravenózním podání
vysokých denních dávek potkanům kyselina ibandronová snižovala fertilitu (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášení o nežádoucích účincích lze
předpokládat, že přípravek Licobondrat nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit
nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru,
osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění, zánět oka (viz odstavec "Popis vybraných
nežádoucích účinků" a bod 4.4).
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou artralgie a příznaky podobné chřipce. Tyto příznaky jsou
obvyklé ve spojitosti s podáním první dávky, obecně mají krátké trvání, jsou mírné nebo středně
závažné intenzity a obvykle během pokračující léčby bez potřeby léčebných opatření odezní (viz
odstavec "Onemocnění podobné chřipce").

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
V tabulce 1 je uveden úplný seznam známých nežádoucích účinků. Bezpečnost perorální léčby
kyselinou ibandronovou v dávce 2,5 mg denně byla hodnocena u 1251 pacientek léčených ve placebem kontrolovaných klinických studiích, z nichž většina pacientek pocházela z klíčové tříleté
studie se zlomeninami (MF4411).
Ve dvouleté studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou (BM 16549) byla celková bezpečnost
přípravku Licobondrat 150 mg podávaného jednou měsíčně podobná jako u podávání kyseliny
ibandronové v dávce 2,5 mg denně. Celkový podíl pacientek, u kterých se nežádoucí účinek přípravku
Licobondrat 150 mg podávaného jednou měsíčně vyskytl, byl 22,7% po jednom roce a 25,0% po
dvou letech. Většina případů k ukončení léčby nevedla.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle orgánového systému MedDRA a dle četnosti výskytu; skupiny
jsou definovány dle použití následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně
časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z
dostupných údajů nelze určit). Ve všech skupinách jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se objevily u postmenopauzálních žen léčených přípravkem
Licobondrat 150 mg jednou měsíčně nebo kyselinou ibandronovou 2,5 mg denně ve fázi III studií
BM16549 a MF4411 a po uvedení přípravku na trh.
Třídy
orgánových
systémů
časté méně časté vzácné velmi
vzácné
Poruchy
imunitního
systému
exacerbace
astmatu
reakce přecitlivělosti anafylaktická
reakce/šok*†
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypokalcémie†
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy závratě
Poruchy oka zánět oka*†
Gastrointestinální
poruchy*
ezofagitida, gastritida,
refluxní choroba jícnu,
dyspepsie, průjem,
bolest břicha, nauzea
ezofagitida
včetně
ezofageálních
ulcerací nebo
striktur a
dysfagie,
zvracení,
flatulence
duodenitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka angioedém, otok
obličeje, kopřivka
Stevens-
Johnsonův
syndrom†,
erythema
multiforme†,
bulózní
dermatitida†
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie, myalgie,
muskuloskeletální
bolest, svalové křeče,
muskuloskeletální
ztuhlost
bolest zad atypické
subtrochanterické a
diafyzární zlomeniny
femuru†
osteonekróza
čelisti*†,
osteonekróza
zevního
zvukovodu
(skupinový
nežádoucí
účinek
bisfosfonátů)
†
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
onemocnění podobné
chřipce*
únava
* viz. další informace níže.
† identifikováno po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Skupině pacientek s onemocněním postihujícím gastrointestinální trakt v anamnéze včetně pacientek s
peptickým vředem bez krvácení nebo hospitalizace v poslední době a včetně pacientek s dyspepsií
nebo refluxem, kterým byla příslušná medikace aplikována, byl v rámci klinické studie podáván
léčivý přípravek jednou měsíčně. U těchto pacientek nebyl nalezen žádný rozdíl v incidenci
nežádoucích účinků postihujících horní část gastrointestinálního traktu při léčebném režimu s
dávkami 150 mg jednou měsíčně oproti dávkovacímu režimu s 2,5 mg jednou denně.

Onemocnění podobné chřipce
Hlášené příznaky onemocnění podobné chřipce jako akutní reakce nebo symptomy zahrnovaly bolest
svalů, bolest kloubů, horečku, třesavku, únavu, nevolnost, ztrátu chuti k jídlu nebo bolest kostí.

Osteonekróza čelisti
Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti převážně u pacientek s nádorovým onemocněním léčených
přípravky, které inhibují kostní resorpci, jako je kyselina ibandronová (viz bod 4.4). Byly hlášeny
případy osteonekrózy čelisti v poregistračním sledování pro kyselinu ibandronovou.

Zánět oka
Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida,
episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání
kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok
U pacientek léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy
anafylaktické reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek/

4.9. Předávkování

Neexistují žádné specifické informace o léčbě v případě předávkování přípravkem Licobondrat.
Na základě známých vlastností této terapeutické skupiny může perorální předávkování vyvolat
nežádoucí reakce v oblasti horní části trávicí soustavy (např. žaludeční podráždění, dyspepsii,
ezofagitidu, gastritidu nebo vznik vředu) nebo hypokalcemii. K vyvázání přípravku Licobondrat má být
podáno mléko nebo antacida a má být zahájena symptomatická léčba všech nežádoucích reakcí.
Vzhledem k riziku podráždění jícnu nemá být vyvoláváno zvracení a pacientka má zůstat ve vzpřímené
poloze.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty.
ATC kód: M05 BA
Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede u žen po
menopauze k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného
kostního obratu do premenopauzálních hodnot.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, nádory nebo extrakty z nádorů. Endogenní
kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení
podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.

Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U
rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v
dávkách 5 000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.
Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím
obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se
zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách
toxického rozsahu. U pacientek, kterým byla kyselina ibandronová podávána, byla v klinické studii
(MF 4411) potvrzena účinnost podávání kyseliny ibandronové proti vzniku zlomenin, a to jak při
každodenním podávání kyseliny ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s
obdobím 9-10 týdnů bez podání dávky.

Při studiu na živočišných modelech podávání kyseliny ibandronové navodilo biochemické změny
vypovídající o dávkově závislé inhibici kostní resorpce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).

Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány
celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice
sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28%),
přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69%). Po podání třetí
a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74%, a po 28 dnech od podání čtvrté
dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56%. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě
supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost
Pro identifikaci žen se zvýšeným rizikem výskytu osteoporotických zlomenin se mají použít nezávislé
rizikové faktory, jako jsou například nízký BMD, věk, výskyt již prodělaných zlomenin, zlomeniny v
rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký body mass index.

Přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně
Denzita kostní hmoty ("bone mineral density", BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u
postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD)
bylo prokázáno, že podávání přípravku Licobondrat 150 mg jednou měsíčně je z hlediska zvýšení
BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.
Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce, tak v konfirmační
analýze výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (Tabulka 2).

Tabulka 2: Medián relativní hodnoty změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře,
u celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární
účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.
Údaje ze studie BM 16549 po
jednom roce
Údaje ze studie BM 16549 po
dvou letech
Medián relativní
hodnoty změny BMD
ve srovnání se
vstupní hodnotou %
[95% CI]
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=318)
Licobondrat
150 mg jednou
měsíčně
(N=320)
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=294)
Licobondrat
150 mg jednou
měsíčně
(N=291)
BMD bederní páteře
L2-L3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
BMD celého
proximálního
femuru
2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
BMD v krčku
femuru
1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
BMD v trochanteru 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách po jednom a dvou letech léčby potvrzeno, že
na zvýšení BMD bederní páteře účinkuje přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně lépe než
kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech
léčby.

Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3% (p=0,005) pacientek užívajících
přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní nebo vyšší
hodnotu (BMD odpověď); u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k
odpovědi na léčbu došlo v 84,0% případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině
léčené přípravkem Licobondrat 150 mg jednou měsíčně 93,5% (p=0,004) pacientek a ve skupině
léčené přípravkem Licobondrat 2,5 mg jednou denně odpovídalo na léčbu 86,4% pacientek.

Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0% (p<0,001)
pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a u 76,7% pacientek užívajících
kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní
nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4% (p<0,001) pacientek užívajících přípravek
Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a u 78,4% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu.

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého
proximálního femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9% (p<0,001) pacientek užívajících
přípravek Licobondrat 150 mg jednou měsíčně a 65,7% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou
2,5 mg jednou denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kritéria 87,1% (p<0,001) pacientek
užívajících kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a 70,5% pacientek užívajících kyselinou
ibandronovou 2,5 mg jednou denně.

Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie,
tedy v měsících 3, 6, 12 a 24. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní
změny ve srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg jednou
měsíčně 76% a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně 67%. Po dvou
letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68% ve skupině s dávkou
150 mg jednou měsíčně a 62% ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.
Po jednom roce léčby došlo u 83,5% (p= 0,006) pacientek užívajících přípravek Licobondrat 150 mg
jednou měsíčně a u 73,9% pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k
odpovědi na léčbu (definována jako snížení o >=50% oproti výchozí hodnotě). Po dvou letech byla
odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7% (p=0,002) pacientek a ve skupině
léčené 2,5 mg denně u 65,6% pacientek.

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že přípravek Licobondrat 150 mg jednou
měsíčně bude v prevenci zlomenin přinejmenším stejně účinný, jako při podávání kyseliny
ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence
nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (Tabulka 3). V
této studii byla posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a mg periodicky v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před
prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny
ženy ve věku od 55 do 80 let, nejméně 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do
SD pod průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 - L4] a s
jednou až čtyřmi předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a
400 IU vitaminu D denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek.

Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně
relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt
nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62% (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno
snížení relativního rizika o 61% (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl
zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný
náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.

Incidence klinických zlomenin obratlů byla také významně snížena o 49% (p=0,011). Výrazný účinek
na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve
srovnání s placebem (p<0,0001).

Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95% CI)
Placebo
(N=974)
Kyselina ibandronová 2,mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika nové morfometrické
vertebrální fraktury
- 62% (40,9; 75,1)
Incidence nových morfometrických vertebrálních
fraktur
9,56% (7,5;
11,7)
4,68% (3,2; 6,2)
Snížení relativního rizika klinických vertebrálních
fraktur
- 49% (14,03; 69,49)
Incidence klinických vertebrálních fraktur 5,33% (3,73;
6,92)
2,75% (1,61; 3,89)
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v
bederní páteři ve 3. roce
1,26% (0,8;
1,7)
6,54% (6,1; 7,0)
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v
celkovém proximálním femuru ve 3. roce
1,0; -0,4)
3,36% (3,0; 3,7)
Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl posuzován dále v analýze subpopulace pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo
velmi obdobné jako u celé sledované populace.
Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95% CI) u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-
skóre v bederní páteři pod -2,5
Placebo
(N=587)
Kyselina ibandronová 2,mg jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika nové morfometrické
vertebrální fraktury
- 59% (34,5; 74,3)
Incidence nových morfometrických vertebrálních
fraktur
12,54% (9,53;
15,55)
5,36% (3,31; 7,41)
Snížení relativního rizika klinických vertebrálních
fraktur
- 50% (9,49; 71,91)
Incidence klinických vertebrálních fraktur 6,97% (4,67;
9,27)
3,57% (1,89; 5,24)
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v
bederní páteři ve 3. roce
1,13% (0,6;
1,7)
7,01% (6,5; 7,6)
BMD - průměrná změna oproti vstupní hodnotě v
celkovém proximálním femuru ve 3. roce
-0,70% (-1,1;
-0,2)
3,59% (3,1; 4,1)

V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání kyseliny ibandronové byla prokázána účinnost
u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde
bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69%.

Denní podávání dávky 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na
ostatních místech skeletu.

Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem 5,3% a 6,5% oproti
vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním
hodnotám 2,8% v krčku femuru, 3,4% v celkovém proximálním femuru a 5,5% v trochanteru.

Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 6 měsíců.
Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50% byl pozorován již jeden
měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu patologicky zvýšené osteoresorpce spojené s postmenopauzální
osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze
prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky narušené mineralizace.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

Podávání přípravku Licobondrat nebylo v pediatrické populaci studováno, proto nejsou k dispozici
žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Různé studie u zvířat i lidí prokázaly, že primární farmakologické účinky kyseliny ibandronové na
kost nejsou v přímém vztahu k jejím aktuálním plazmatickým koncentracím.

Absorpce
Absorpce kyseliny ibandronové v horní části gastrointestinálního traktu je po perorálním podání
rychlá a plazmatické koncentrace se zvyšují v závislosti na dávce až do perorální dávky 50 mg,
přičemž při dávkách nad 50 mg byl vzestup vyšší, než by odpovídalo zvýšení dávky. Maximální
pozorované plazmatické koncentrace byly dosaženy během 0,5 až 2 hodin (průměrně za 1 hodinu) ve
stavu nalačno a absolutní biologická dostupnost byla okolo 0,6%. Stupeň absorpce je porušen, je-li
přípravek podán s jídlem nebo nápojem (jiným než čistá voda). Biologická dostupnost je při podání
kyseliny ibandronové se standardní snídaní snížena zhruba o 90% ve srovnání s biologickou
dostupností pozorovanou u lačných osob. Žádný významný pokles biologické dostupnosti není
pozorován, je-li kyselina ibandronová podána 60 minut před prvním denním jídlem. V případě požití
jídla nebo nápoje dříve než za 60 minut po podání kyseliny ibandronové jsou sníženy jak biologická
dostupnost, tak přírůstky BMD.

Distribuce
Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže v kosti nebo je vyloučena močí.
Konečný distribuční objem je u člověka alespoň 90 l a velikost dávky, která se dostane do kosti je
odhadována na 40-50% cirkulující dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny u člověka je přibližně
85%-87% (zjištěno in vitro při terapeutických koncentracích) a tudíž potenciál pro interakce s jinými
léčivými přípravky způsobené vytěsněním z vazby je nízký.

Biotransformace
Metabolizace kyseliny ibandronové nebyla u zvířat ani lidí prokázána.

Eliminace
Absorbovaný podíl kyseliny ibandronové je z cirkulace odstraněn vychytáním v kosti (absorpce v
kosti je u postmenopauzálních žen odhadována na 40-50%) a zbývající podíl je vyloučen v
nezměněném stavu ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové je vyloučena v nezměněném
stavu stolicí.
Rozmezí pozorovaných poločasů je široké a terminální poločas se obecně pohybuje v rozmezí 10-hodin. Vypočtené hodnoty jsou z velké části závislé na trvání studie, použité dávce a citlivosti
stanovení, proto je skutečný terminální poločas stejně jako u jiných bisfosfonátů pravděpodobně
mnohem delší. Časně dosažené plazmatické koncentrace se však rychle snižují a dosahují 10%
vrcholových hodnot během 3 a 8 hodin po intravenózním, resp. perorálním podání.
Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká, s průměrnými hodnotami v rozmezí 84-160 ml/min.
Renální clearance (zhruba 60 ml/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá za 50-60%
celkové clearance a je v relaci s clearance kreatininu. Rozdíl mezi celkovou a renální clearance odráží
vychytávání přípravku kostí.
Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů,
které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní
lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích
Pohlaví
Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen obdobné.

Rasa
Neexistují žádné důkazy pro klinicky významné rozdíly v chování kyseliny ibandronové u příslušníků
jednotlivých etnických skupin bělošského a asijského původu. U pacientek afro-amerického původu
jsou k dispozici pouze omezená data.

Pacientky s poruchou funkce ledvin
Renální clearance kyseliny ibandronové u pacientek s různým stupněm poruchy funkce ledvin je
přímo úměrná clearance kreatininu.
U pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr vyšší nebo rovna 30 ml/min)
není nutná žádná úprava dávky. Tato skutečnost byla prokázána ve studii BM 16549, která zahrnovala
většinu pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Pacientky s těžkou renální insuficiencí (CLcr nižší než 30 ml/min), které denně dostávaly 10 mg
kyseliny ibandronové v perorální formě po dobu 21 dnů, měly 2-3krát vyšší plazmatické koncentrace
než osoby s normální funkcí ledvin a celková clearance kyseliny ibandronové činila 44 ml/min. Po
intravenózním podání dávky 0,5 mg se u osob s těžkou renální insuficiencí snížila celková, renální a
nerenální clearance o 67%, 77%, resp. 50%, nebyl však pozorován pokles snášenlivosti spojený se
zvýšenou expozicí. Pro nedostatečné klinické zkušenosti není přípravek Licobondrat doporučován u
pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4). Farmakokinetika kyseliny
ibandronové nebyla posuzována u pacientek v konečné fázi onemocnění ledvin léčených jinými
způsoby než hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandronové u těchto pacientek není známá,
proto kyselina ibandronová nemá být za těchto okolností podávána.

Pacientky s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
Neexistují žádné údaje o farmakokinetice kyseliny ibandronové při podávání pacientkám s poruchou
funkce jater. Játra nemají významnou úlohu v clearance kyseliny ibandronové, která není
metabolizována, ale je vylučována ledvinami a absorbována v kostech. U pacientek s poruchou
funkce jater není tedy úprava dávky nutná.

Starší populace (viz bod 4.2)
V multivariační analýze nebyl prokázán věk jako nezávislý faktor žádného ze sledovaných
farmakokinetických parametrů. Jediným faktorem, který je nutné vzít v úvahu, je pokles funkce
ledvin s věkem (viz bod Pacientky s poruchou funkce ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

Neexistují žádné údaje o užívání přípravku Licobondrat v těchto věkových skupinách.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxické účinky, např. známky poškození ledvin, byly pozorovány u psů pouze po expozicích
dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém
použití.

Mutagenita/kancerogenita
Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenního potenciálu. Studie na genotoxicitu neodhalily
žádný důkaz genetické aktivity kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita
Nebyl nalezen žádný důkaz přímé fetální toxicity nebo teratogenního účinku kyseliny ibandronové u
perorálně léčených potkanů a králíků a nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na rozvoj Fgenerace u potkanů v expozici extrapolované na alespoň třicetipětinásobek expozice u člověka.
V reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených
preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním
podáním u potkanů snižovala kyselina ibandronová počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a
snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí
účinky kyseliny ibandronové se ve studiích reprodukční toxicity u potkanů nelišily od nežádoucích
účinků pozorovaných u bisfosfonátů jako celé skupiny. Zahrnují snížený počet implantačních míst,
interferenci s přirozeným způsobem porodu (dystokie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (tzv.
"renal pelvis ureter syndrom").

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Granulovaná mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Potahová vrstva tablety
Hyprolóza
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety přípravku Licobondrat 150 mg jsou dodávány v Al/Al blistrech obsahujících nebo 3 potahovaných tablety.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky. Je třeba minimalizovat uvolňování léčivých přípravků do životního prostředí.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Czech Republic s.r.o.
Thámova 186 00 Praha 8 - Karlín
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/283/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 1. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 1.