INDIVINA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Indivina 1 mg/2,5 mg tablety
Indivina 1 mg/5 mg tablety
Indivina 2 mg/5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta Indivina 1 mg/2,5 mg obsahuje:
estradioli valeras 1 mg
medroxyprogesteroni acetas 2,5 mg

Jedna tableta Indivina 1 mg/5 mg obsahuje:
estradioli valeras 1 mg
medroxyprogesteroni acetas 5 mg

Jedna tableta Indivina 2 mg/5 mg obsahuje:
estradioli valeras 2 mg
medroxyprogesteroni acetas 5 mg

Pomocná látka se známým účinkem:
mg/2,5 mg tableta: 78,9 mg laktózy
mg/5 mg tablet: 76,5 mg laktózy
mg/5 mg tablet: 75,5 mg laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety. Bílé, kulaté, ploché se zkosenými okraji, o průměru 7 mm, na jedné straně s vyraženým kódem:
1+2,5, 1+5 resp. 2+5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen s neporušenou dělohou,
které jsou více než tři roky po menopauze.

Prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko vzniku budoucích zlomenin a které
netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci osteoporózy
(viz též bod 4.4 a 5.1).

Zkušenosti s léčbou pacientek starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Indivina je kontinuální kombinovaná HRT, při níž jsou estrogen a progesteron podávány denně bez
přerušení.

Dávkování: Jedna tableta denně perorálně bez přerušení. Je vhodné brát tablety každý den přibližně ve
stejnou dobu. Léčbu je doporučeno zahajovat s Indivinou 1 mg/2,5 mg. V závislosti na klinických
projevech lze dávku upravit dle individuálních potřeb.

2,5 mg medroxyprogesteron-acetátu (MPA) obvykle stačí k předcházení nepravidelnému krvácení.
Jestliže se nepravidelné krvácení vyskytne a přetrvává i přes vyloučení endometriálních abnormalit,
dávka může být zvýšena na 5 mg (Indivina 1 mg/5 mg).

Jestliže je pro zmírnění klimakterických symptomů dávka 1 mg estradiol-valerátu (E2V) nedostačující,
může být zvýšena na 2 mg (Indivina 2 mg/5 mg).

U žen s amenoreou a bez HRT nebo při převodu z jiné formy kontinuální kombinované HRT je možno
začít s užíváním Indiviny kdykoliv. Při přechodu z cyklické HRT je třeba pro zahájení léčby Indivinou
počkat jeden týden po dokončení předchozího cyklu.

Vliv estrogenu na densitu kostního minerálu je závislý na dávce, a proto efekt 1 mg E2V může být nižší
než u 2 mg (viz bod 5.1).

Jestliže si pacientka zapomněla vzít tabletu, doporučuje se zapomenutou tabletu znehodnotit. Opakované
vynechání dávky může zvýšit pravděpodobnost nepravidelného krvácení a špinění.
Při zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku
po co nejkratší dobu (viz též bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

- Známý, uváděný v anamnéze nebo suspektní karcinom prsu –
- Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria)
- Nediagnostikované krvácení z genitálií
- Neléčená hyperplazie endometria
- Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
- Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod
4.4)
- Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina
pectoris, infarkt myokardu)
- Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
- nevrátily do normálu
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoliv z pomocných látek uvedenou v bodě 6.1
- Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenoupauzálních symptomů hormonální substitucí má být zahájena pouze tehdy, pokud
symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a
přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad
riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k
nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu.
Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit informacemi vycházejícími z anamnézy,
kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná
kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky.
Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou mají hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže
„Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba
provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby
individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v
průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v
úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem Indivina
zhoršit. Jedná se především o následující:
• Leiomyom (děložní fibroid) nebo endometrióza
• Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
• Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu
z první linie
• Hypertenze
• Porucha činnosti jater (např. adenom jater)
• Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
• Cholelitiáza
• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
• Systémový lupus erythematodes
• Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
• Epilepsie
• Astma
• Otoskleróza
• Hereditární angioedém

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky vrozeného a získaného angioedému.


Důvody okamžitého vysazení léčby
Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:
• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
• Významné zvýšení krevního tlaku
• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
• Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny
podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek
samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné
estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby
může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo
kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii,
předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo
špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení
léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální
malignity.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen a nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
- Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie ( Women’s Health Initiative, WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících
kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po
přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
- V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly
hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno
malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících
kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a
doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla
HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen,
které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví
během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI,
naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz
bod 4.8).

Žilní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce
užívání HRT než později (viz bod 4.8).

Pacientky s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko vzniku VTE.
Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT
kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,
delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus
erythematosus (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly,
neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační
VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v
mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze
část trombofilních poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o
„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je
HRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů
a rizik léčby HRT.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit,
aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu
tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (CAD-coronary artery disease)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u
žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo
HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet
mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před
menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které
absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným
zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou
uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé
na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz
bod 4.8).

Další stavy
- Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční
či renální dysfunkcí.
- Ženy s preexistující hypertriacylglycerolemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální
substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly
zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triacylglycerolů v plazmě, což vedlo k
pankreatitidě.
- Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
- Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny
hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T(stanovenými chromatograficky či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými
radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace
volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných
proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní
hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu.
Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin
dalších proteinů v plazmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).
- Příležitostně se může objevit chloasma, zejména u žen s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy se
sklonem k chloasmatu musejí během užívání HRT minimalizovat expozici slunečnímu nebo obecně
ultrafialovému záření.
- Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se
zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou
HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo
také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen
užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen
užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Pomocné látky
Indivina obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů a progestagenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je
známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny
cytochromu P450, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a
přípravky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ačkoliv je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné indukující
vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Při kombinaci s pohlavními
hormony mohou mnohé kombinace inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzibilní
transkriptázy, včetně kombinací s HCV inhibitory, zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace
estrogenu. Účinek těchto změn může být v některých případech klinicky relevantní.

Proto mají být konzultovány preskripční informace souběžné léčby, včetně HIV/HCV antivirotik, s cílem
identifikovat možné interakce a veškerá související doporučení.

Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum Perforatum) mohou indukovat
metabolismus estrogenů a progestagenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progesteronů vést ke sníženému účinku a ke změnám
profilu děložního krvácení.

Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu
žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Indivina není určena k podávání během těhotenství. Pokud během léčby Indivinou žena
otěhotní, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Pro Indivinu nejsou k dispozici žádné klinické údaje o
exponovaných těhotných ženách. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Možné riziko pro lidi není známo.

Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení
plodu účinkům kombinace estrogenů s jinými progestogeny neprokázaly žádné teratogenní ani
fetotoxické účinky.

Kojení
Přípravek Indivina není určena k podávání v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Indivina nemá žádný nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem v průběhu léčby Indivinou je citlivost prsů, která se
vyskytla u 10,6 % uživatelek.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou HRT jsou dle vlivu na jednotlivé orgány uvedeny v tabulce:
Třída orgánových
systémů
Časté
(>1/100, <1/10)
Méně časté
(>1/1 000; <1/100)
Vzácné
(>1/10 000;
<1/1 000)
Nežádoucí
účinky hlášené
po uvedení na
trh:
frekvence není
známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)

Benigní neoplasma
prsu, benigní
neoplasma
endometria

Děložní
myomy
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce
Exacerbace
hereditárního
angioedému

Poruchy metabolismu a
výživy
Otoky, nárůst
tělesné
hmotnosti,
pokles tělesné
hmotnosti
Zvýšená chuť k
jídlu, hyper-
cholesterolemie

Psychiatrické poruchy
Deprese,
nervozita,
letargie
Úzkost, nespavost,
apatie, emoční
labilita, porušená
koncentrace, změny
nálady,
změny libida,
auforie1, rozrušení

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Migréna,
parestezie, třes1

Poruchy oka Porucha vidění, suché očiNesnášenlivost
kontaktních
čoček

Srdeční poruchy Palpitace

Cévní poruchy Návaly horka
Hypertenze1,
superficiální
flebitida1,
purpuraŽilní
tromboembolis
mus
(např. hluboká
žilní trombóza
v nohách nebo
pánvi a plicní
embolie)Ischemická
mozková
příhoda
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe1,
rinitida1

Gastrontestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení,
žaludeční křeče,
nadýmání
Zácpa, dyspepsie1,
průjem1, rektální
porucha
Bolest břicha,
distenze břicha
Poruchy jater a
žlučových cest
Změny
jaterních funkcí
a funkcí
žlučových cest
Cholestatická
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné, alopecie,
suchá kůže,
poruchy nehtů1,
kožní uzlinky1,
hirsutismus1,erythe
ma nodosum,
kopřivka
Vyrážka
Kontaktní
dermatitida,
ekzém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy kloubů, svalové křeče

Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšená frekvence
močení/urgentní
močová
inkontinence1,
cystitida1, zbarvení
moči1, krev v moči

Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Citlivost/napětí
prsou,
intermenstruační
krvácení nebo
špinění,
vaginální výtok,
poruchy
pochvy/vagíny,
menstruační
poruchy
Zvětšení prsů, napětí
v prsou,
endometriální
hyperplazie,
poruchy dělohyDysmenorhea,
syndrom
podobný
premenstruční
mu

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace Zvýšené pocení
Únava, abnormální
laboratorní testy1,
asténie1, horečka1,
onemocnění
podobné chřipce1,
malátnost


Byly ojediněle hlášeny v klinických studiích. Vzhledem k malé studijní populaci (n = 611) není možné
rozhodnout, zda se jedná o účinky méně časté nebo vzácné.
viz body 4.3 a 4.4.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky vrozeného a získaného angioedému.


Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s léčbou estrogenem/progestagenem:
- Infarkt myokardu
- Onemocnění žlučníku
Pravděpodobnost demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4)
- Zánět slinivky břišní (viz bod 4.4)

Riziko karcinomu prsu
U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.

Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největší metaanalýzy
prospektivních epidemiologických studií a největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného
hodnocení (studie WHI).

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení HRT
(roky)

Incidence na 1000 žen,
které HRT nikdy
neužívaly, v pětiletém
Období (50-54 let) *
Poměr rizik

Další případy na žen, které užívaly HRT
po pětiletém období

HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2)
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m2)

Věk při
zahájení
HRT
(roky)
Incidence na 1 žen, které HRT nikdy
neužívaly,
v desetiletém období
(50–59 let) *
Poměr
rizik
Další případy na 1 žen, které užívaly
HRT po desetiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,
*Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen Poměr rizik a 95% CI Další případy na ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
žen, které užívaly HRT
v pětiletém období
(95% CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*estrogen + progestogen (CEE+MPA) ‡
50-79 17 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)


*3 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

‡Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné
zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT
neužívaly.

Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U
žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko
karcinomu endometria (viz bod 4.4). V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce
estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze
zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii
Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Riziko karcinomu ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen anebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené
riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U žen
ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 pacientek.
U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom
ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE),
tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním
roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na žen,
které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen*50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13)


*4 Studie u žen bez dělohy

Riziko ischemické choroby srdeční (CAD)
Riziko vzniku ischemické choroby srdeční u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující
kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným
zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody
se během léčby HRT nezvyšuje.
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na
věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím
věkem zvyšovat, viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody* při pětiletém užívání
Věkové rozmezí (roky) Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a 95% CI Další případy na žen, které užívaly HRT
po dobu 5 let
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

*Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování estrogeny může mít za následek nauzeu, bolesti hlavy a děložní krvácení. Množství hlášení
o požití vysokých dávek estrogenu v orálních kontraceptivech malými dětmi ukazuje, že nehrozí vážné
škodlivé účinky. Léčba předávkování estrogeny je symptomatická.

Použití vysokých dávek medroxyprogesteron acetátu (MPA) při léčbě nádorových onemocnění nemá za
následek vážné nežádoucí účinky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Progestiny a estrogeny v kombinaci
ATC kód G03FA12.

Aktivní forma estradiol-valerátu, syntetického 17-estradiolu je chemicky a biologicky identická
s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje ztrátu produkce estrogenu u klimakterických žen a
zmírňuje menopauzální symptomy.

Estrogeny zajišťují prevenci ztrát kostní hmoty následkem menopauzy nebo odnětí vaječníku.
Medroxyprogesteron-acetát je derivát přirozeného progesteronu, 17-alfa-hydroxy-6-methylprogesteronu.
Medroxyprogesteron-acetát se váže na progestin-specifické receptory a působí na endometrium tak, že
mění jeho stav z proliferačního na sekreční.

Jak estrogeny podporují růst endometria, tak samotné estrogeny zvyšují riziko hyperplazie a nádorového
onemocnění endometria. Přidáním medroxyprogesteron-acetátu dochází k výrazné redukci estrogenem
indukovaného rizika endometriální hyperplazie u nehysterektomovaných žen.

Informace o klinických zkouškách
Úleva od symptomů z nedostatku estrogenu a charakter krvácení
Úleva od postmenopauzálních symptomů byla dosažena v průběhu prvních několika týdnů léčby.
Krvácení anebo špinění se objevilo u 41 % žen užívajících 1 mg estradiol-valerátu a 51 % žen užívajících
mg estradiol-valerátu v průběhu prvních tří měsíců léčby a u 9 % žen užívajících 1 mg estradio-
valerátu a u 20 % žen užívajících 2 mg estradiol-valerátu v průběhu 10 – 12 měsíců léčby.
Amenorrhoea byla zjištěna u 91 % žen užívajících 1 mg estradiol-valerátu a u 80 % žen užívajících 2 mg
estradiol-valerátu po 10 – 12 měsících léčby.

Prevence osteoporózy
Nedostatek estrogenu v období menopauzy je spojován s ubýváním kostní hmoty. Vliv estrogenů na
densitu kostního minerálu (BMD) závisí na dávce. Ochrana se zdá být účinná po celou dobu léčby. Po
přerušení užívání HRT jsou ztráty kostní hmoty co do rozsahu podobné jako u žen, které HRT neužívají.

Důkaz vycházející ze studie WHI a meta-analytických studií ukazuje, že užívání HRT samotné nebo
v kombinaci s progesteronem – podávané převážně zdravým ženám – redukuje riziko kyčelních,
obratlových a jiných osteoporotických fraktur. HRT může sloužit také k prevenci fraktur u žen s nízkou
kostní densitou anebo se zjištěnou osteoporózou, ale důkazy pro toto tvrzení jsou omezené.

Vlivy různých kombinací Indiviny na BMD byly předmětem klinické studie uskutečněné u postmenopauzálních žen. Po 4 letech výzkumu léčba s kombinací obsahující dávku 1 mg EDV měla za
následek zvýšení BMD v bederní páteři o 6,20,5 % (SE) a v krčku femuru o 2,90,4 % (SE). U dávky mg EDV bylo zvýšení o 7,40,4 % a o 2,90,4 %. U žen s nižším BMD (hodnota BMD T pod –1) byly
dávky podobně účinné a zvýšení byla zřetelná u obou dávek. U těchto žen s dávkou 1mg EDV bylo
zvýšení v bederní páteři o 7,70,6 % a v krčku femuru o 3,80,6 %. U dávky 2 mg EDV bylo zvýšení o
7,30,6 % a o 3,50,8 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je estradiol valerát absorbován z gastrointestinálního traktu a rychle esterázami
hydrolyzován na estradiol. U postmenopauzálních žen ve věku 50-65 let byla maximální koncentrace
estradiolu v séru (Cmax) dosažena za 4-6 hodin po podání různých kombinací 1 mg nebo 2 mg estradiol-
valerátu. Po dávce 1 mg byla Cmax asi 166 pmol/l, minimální koncentrace (Cmin) asi 101 pmol/l a
průměrná koncentrace (Cprůměr) asi 123 pmol/l. V případě 2 mg dávky byla Cmax 308 pmol/l, Cmin pmol/l a Cprůměr 228 pmol/l. Srovnatelné koncentrace estradiolu byly zjištěny i u pacientek nad 65 let.

Cirkulující estradiol je vázán na plazmatické proteiny, hlavně na Sex Hormon Binding Globulin (SHBG)
a sérový albumin. Estradiol prochází rozsáhlou biotransformací. Jeho metabolity jsou vyloučeny močí
jako glukuronidy a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvím nezměněného estradiolu.
Kromě urinární exkrece procházejí metabolity estradiolu také enterohepatální cirkulací. Pouze malé
množství dávky je vyloučeno stolicí.

Po perorálním podání dochází k nízké absorpci medroxyprogesteron-acetátu z důvodu nízké
rozpustnosti. Nicméně byly zjištěny velké individuální rozdíly. Medroxyprogesteron-acetát podstupuje
metabolismus prakticky bez first-pass efektu. Po podání různých kombinací 2,5 mg nebo 5 mg
medroxyprogesteron-acetátu ženám ve věku 50-65 let byla maximální koncentrace v séru dosažena za
méně než 2 hodiny. Po dávce 2,5 mg byla Cmax asi 0,37 ng/ml, Cmin asi 0,05 ng/ml a Cprůměr asi 0,ng/ml. Po dávce 2 mg byla Cmax asi 0,64 ng/ml, Cmin asi 0,12 ng/ml a Cprůměr asi 0,21 ng/ml. Srovnatelné
koncentrace medroxyprogesteron-acetátu byly zjištěny i u pacientek nad 65 let.

Medroxyprogesteron-acetát je z více než 90 % vázán na plazmatické proteiny, zejména na albumin.
Eliminační poločas perorálně podaného medroxyprogesteron-acetátu je přibližně 24 hodin.
Medroxyprogesteron-acetát je rozsáhle metabolizován hepatální hydroxylací a konjugací, je vylučován
močí a žlučí. Metabolismus není zdokumentován a farmakologická aktivita metabolitů není známa.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie estradiolu a medroxyprogesteron-acetátu prováděné na zvířatech prokázaly očekávané estrogenní
a gestagenní efekty. Nejsou známa žádná další preklinická data nutná pro předepisující osobu, která by
doplňovala údaje již zahrnuté v jiných částech SmPC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, želatina, magnesium - stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVCD/AL blistr

Balení: 1x28 tablet, 3x28 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Indivina 1 mg/2,5mg: 56/489/00-C
Indivina 1mg/5mg: 56/490/00-C
Indivina 2mg/5mg: 56/492/00-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 10. 2000
Datum posledního prodloužení registrace: 28. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 3.