IMATINIB SANDOZ - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Sandoz 100 mg potahované tablety
Imatinib Sandoz 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Imatinib Sandoz 100 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg imatinibu (jako imatinib-mesilát).

Imatinib Sandoz 400 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg imatinibu (jako imatinib-mesilát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Velmi tmavě žlutá až hnědo-oranžová, kulatá, bikonvexní, se zkosenými okraji, s vyraženým ”NVR”
na jedné straně a ”SA” a půlicí rýhou mezi písmeny na druhé straně. Průměr přibližně 9,2 mm.

Velmi tmavě žlutá až hnědo-oranžová, oválná, bikonvexní, se zkosenými okraji, s vyraženým ”400” na
jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně a SL na obou stranách půlicí rýhy. Délka přibližně 19,2 mm
a šířka 7,7 mm.

Potahovanou tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Sandoz je indikován k léčbě:
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl)
pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní
dřeně považována za léčbu první volby.
• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala
léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) jako součást chemoterapie.
• dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
• dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD)
spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).
• dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou
eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek přípravku Imatinib Sandoz na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.



Imatinib Sandoz je indikován k:
• léčbě dospělých pacientů s Kit (CD117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými
maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST).
• adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)
pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy nemají
adjuvantní léčbu podstoupit.
• léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a
dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové
hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu
hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické
odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním
a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby
GIST. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru
PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML, nejsou
k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u
těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Pro dávky 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) je dostupná 400 mg tableta, kterou lze
půlit.
Pro dávky jiné než 400 mg, 600 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) je dostupná 100 mg
tableta, kterou lze půlit.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se
minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány
jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně jako 400 mg dvakrát denně, ráno a
večer.

Pacientům, kteří nemohou polykat potahované tablety celé, je možné tablety rozpustit ve sklenici
neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet se vhodí do přiměřeného množství
nápoje (přibližně 50 ml pro 100 mg tabletu a 200 ml pro 400 mg tabletu) a zamíchá se lžičkou.
Připravená suspenze se musí podat ihned poté, co dojde k úplnému rozpuštění tablety/tablet.

Dávkování u CML u dospělých pacientů
Doporučená dávka imatinibu je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den.
Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kritérií: blasty v krvi a kostní
dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, krevní destičky > 100 x 109/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den.
Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v
krvi nebo kostní dřeni ≥ 15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 %
(za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, krevní destičky < 100 x 109/l bez
vztahu k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Blastická krize
je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % nebo extramedulárním postižením
jiným, než je hepatosplenomegalie.



Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg
nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit
dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podávaných jako 400 mg 2krát denně), při absenci
závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s
leukemií, za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo po alespoň
měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby
dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo
cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro
možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí
Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m2). Dávka 340 mg/m2 denně se
doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku
800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou
částí – jedna se podá ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém
počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).
S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně (nepřekročit
celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či
trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění
(kdykoliv), pokud nebylo po alespoň 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické
odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě
před tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky
mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších
dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů
U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den.
Hematologové se specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka
léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí
Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m2). U dětí s Ph+ ALL se
doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD
U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL
U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka imatinibu 100 mg/den.



Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u GIST
U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka
imatinibu 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u
pacientů s progresí při užívání nižší dávky (viz bod 5.1).

Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění.
V době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení léčby po
dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka imatinibu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den.
Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly
podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1).

Dávkování u DFSP
U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba
do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při
zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud
se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN.
Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka
snížena ze 400 na 300 mg, nebo ze 600 na 400 mg, nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí z 340 na mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací dávka
100 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l
a trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem na
úrovni předchozí dávky (tj.
před závažnými nežádoucími
účinky).


Chronická fáze CML, MDS/MPD
a GIST (zahajovací dávka
400 mg) HES/CEL (v dávce mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l
a trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem na
úrovni předchozí dávky (tj.
před závažnými nežádoucími
účinky).
3. V případě opakování ANC <
1,0 x 109/l a/nebo trombocytů
< 50 x 109/l, opakujte krok 1 a
léčbu imatinibem obnovte
sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí
(v dávce 340 mg/m2)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l
a trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem na
úrovni předchozí dávky (tj.
před závažnými nežádoucími
účinky).
3. V případě opakování ANC <
1,0 x 109/l a/nebo trombocytů
k < 50 x 109/l, opakujte krok a léčbu imatinibem obnovte
sníženou dávkou 260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze CML a
blastická krize a Ph+ ALL
(zahajovací dávka 600 mg)
aANC < 0,5 x 109/l a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirací
kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí s
leukemií, snižte dávku
imatinibu na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává
po 2 týdny, snižte dále dávku na
300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává
po 4 týdny a stále nesouvisí
s leukemií, přerušte podávání
imatinibu, dokud není ANC ≥
x 109/l a trombocytů ≥ 20 x
109/l, potom obnovte léčbu
dávkou 300 mg.


Akcelerovaná fáze CML a
blastická krize u dětí (zahajovací
dávka 340 mg/m2)
aANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirací
kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí s
leukemií, snižte dávku
imatinibu na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává
po 2 týdny, snižte dále dávku
na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává
po 4 týdny a stále nesouvisí
s leukemií, přerušte podávání
imatinibu, dokud není ANC ≥
x 109/l a trombocyty ≥ 20 x
109/l, potom obnovte léčbu
dávkou 200 mg/m2.
DFSP
(v dávce 800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l
a trombocyty ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem v
dávce 600 mg.
3. V případě opakování ANC <
1,0 x 109/l a/nebo trombocytů
< 50 x 109/l, opakujte krok 1 a
léčbu imatinibem obnovte se
sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a vyskytující se po alespoň 1 měsíci léčby

Zvláštní populace
Použití u dětí: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s
Ph+ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a
HES/CEL jsou velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL
nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě
5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka
může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Lehká Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: > ULN (může být normální nebo
< ULN pokud celkový bilirubin je > ULN)
Středně těžká Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN
AST: jakákoliv
Těžká Celkový bilirubin: > 3–10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza



Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita
minimální počáteční dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud
dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné
účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V
klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých
pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších
pacientů není nutné doporučovat zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod
4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfanadin, bortezomib, docetaxel, chinidin)
nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako třezalka
tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby.
Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza
Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla
provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto
pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita
Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů
s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krevních
elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s
GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin
Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl
hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se
velice doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být
pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. V
klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním
onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou
pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním


Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky
shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly
ojedinělé případy kardiogenního šoku/dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových
kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly
hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby
pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.
Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo
být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s
HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření
kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli
vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání systémových
kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením
léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení
Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak
i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné
predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily
pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená
vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu jiných zde neuvedených
stavů, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).
V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu
Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu
(TLS) (viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory
tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu
vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Sandoz mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u
pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky
na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Imatinib
Sandoz, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem
na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Fototoxicita
Je třeba se vyhnout nebo minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření z důvodu možného rizika
fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají používat
ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (OF).

Trombotická mikroangiopatie
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imatinib
Sandoz, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u
pacienta, který užívá přípravek Imatinib Sandoz, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s


TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a
stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s
nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem Imatinib Sandoz nemá být obnovena.

Laboratorní testy
Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem
u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt
těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů
s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML.
Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v
bodě 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy,
bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší než u pacientů s
normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu
(AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má
podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin mají být léčeni s
opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným poklesem renálních funkcí.
Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě
sledovány, zvláštní pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro
renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba,
která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.

Pediatrická populace

U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy
retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky
střední výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová
antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako
je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat
koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým
jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná Cmax imatinibu vzrostla
o 26 % a AUC o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,
fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná)
mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí
léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg
imatinibu měla za následek snížení Cmax nejméně o 54 % a AUC(0-∞) o 74 % ve srovnání s
hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s
maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika (EIAED) jako např.
karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení
AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAEDs. Má se zabránit


souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna imatinibem
Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát,
což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3As úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin).
Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např.
triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů
HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např.
hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je
warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné
té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu
o přibližně 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty
CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost
substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených
metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.
In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1 000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a
paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně
mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie
(viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře
známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat,
protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením
jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používání účinné antikoncepce během léčby a alespoň
15 dní po ukončení léčby imatinibem.

Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na
trh byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u
narozených dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství použít, pouze pokud je to
nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném
riziku pro plod.

Kojení
O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen
ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.


Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka.
Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka
kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Nicméně
jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy během léčby a
alespoň 15 dní po ukončení léčby imatinibem kojit.

Fertilita
Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, přestože byly
pozorovány účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib
zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají
o svou fertilitu během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze
strojů doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti
výskytu nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly v
příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v
akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce
související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s
CML byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené
základním onemocněním. Ve studii u pacientů s GIST se u 7 (5 %) pacientů vyskytl CTC stupeň
3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz
bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v
některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky vyvolané lékem v
obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest,
svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly
popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen
vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením
dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla
pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při
použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí
shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající
se bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjištěné nové obavy týkající se
bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek
tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence


tekutin“. Tyto nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a
diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou
být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s
komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a
selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí
účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji, než v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle
tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1.

Tabulka 1 – Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Mykotické infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy BNovotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Časté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka


Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné: Katarakta, glaukom, papiloedém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté: Pleurální výpotek5, faryngolaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné: Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání10*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech,
gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo: Ileus/neprůchodnost střev*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivní
reakce
Méně časté: Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza,
zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže,
exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,
hyperpigmentace kůže, výsev puchýřků, panikulitida (včetně erythema nodosum)
Vzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů,
angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemphigus*
Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen planus*,
toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*


Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myalgie12,
artralgie, bolest kostíČasté: Otoky kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Není známo: Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsou, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy nežádoucích účinků byly hlášeny po uvedení imatinibu na trhu. Jsou zde zahrnuta
spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií,
programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných
studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny z populace
neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit
kauzální vztah vůči expozici imatinibu.

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u
pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterní nekrózy.
Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
10 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
11 V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo
došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).
12 Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest, a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.

Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie


U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích,
s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl
však jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC <
1,0 x 109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 109/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi
a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve
srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 %
trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x
109/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie a trombocytopenie byl obvykle v rozmezí od 2 do
týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo
přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U
dětských pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem
cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou se
objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,% a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s
gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,% pacientů a stupeň 4 u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného
pacienta se nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se
objevilo hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů
s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání
těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot
jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222)
bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % a zvýšení AST
(aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími, než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být
pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech
hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých
rozmezí dávky:

Dospělá populace
1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky,
únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.
1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota


kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila
nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot
transamináz.
až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace

U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a
anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn
snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, tyrosinkinázové inhibitory BCR-
ABL, ATC kód: L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény
(DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární
růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné
procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni
in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček (PDGF), PDGF-R,
růstový faktor kmenových buněk (SCF) a c-Kit, a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF
a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních
nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace
receptorů pro PDGF či Abl tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či
konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib
inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl
kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby
přežití bez progrese onemocnění. Nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by
demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s
pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou
fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí


léčba interferonem-alfa (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná
studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly
léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve
věku ≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu
imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C).
Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní
hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu bílých krvinek, bez velké cytogenetické
odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou
intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli
pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN
MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po
10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů
bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 %
černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii měsíců v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl měsíců v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla
průměrná podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii
bylo přežití bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících
událostí: progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u
pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu bílých krvinek navzdory přiměřené léčbě. Velká
cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního
reziduálního onemocnění) doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními
sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2 - Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší míra odpovědi)
Imatinib
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Míra CHR n (%)
[95 % CI]


534 (96,6 %)*
[94,7 %, 97,9 %]


313 (56,6 %)*
[52,4 %, 60,8 %]

Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%)
[95 % CI]
Kompletní CyR n (%)
Parciální CyR n (%)


490 (88,6 %)*
[85,7 %, 91,1 %]
456 (82,5 %)*
34 (6,1 %)

129 (23,3 %)*
[19,9 %, 27,1 %]
64 (11,6 %)*
65 (11,8 %)
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12 měsíci (%)
Velká odpověď ve 24 měsíci (%)
Velká odpověď v 84 měsíci (%)

153/305=50,2 %
73/104=70,2 %
102/116=87,9 %


8/83=9,6 %
3/12=25 %
3/4=75 %

* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založena na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):
Bílé krvinky < 10 x 109/l, krevní destičky < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi,
žádné blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení


Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (36–%) nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi – kompletní a
parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Míra kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byla stanovena použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84.
měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8%) příhod progrese: v 37 (6,7 %)
případech se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v
15 (2,7 %) o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti
tomu bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby
IFN+Ara-C v první linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p <
0,001). Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala
a ve čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84.
měsíci byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p < 0,001). Roční míra
progrese jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s
IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,% (80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu
příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly
prokázány lepší výsledky celkového přežití (p < 0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C;
během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s
IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární
odpovědi jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR
(PCyR) ve 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez
progrese do pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících
(p<0,001 celkově, p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl
transkriptů ve 12 měsících léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované
fáze/blastické krize v 84 měsících 99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg
denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten
později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka,
pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích
účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s
populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly
gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení hladin aminotransferáz a bilirubinu. Další
nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí.



Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou
400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %),
cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti
užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 106 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní
chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii
byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v
kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (Tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází
onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol
doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra hematologické odpovědi, udávaná jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez
úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML.
Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (Tabulka 3). Důležité je, že
27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %
(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu
přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (%) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi
(„předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba
prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání
vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze,
byla míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická
odpověď, žádný průkaz leukemie nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 %
pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených
pacientů). Výskyt odpovědi byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s
pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití
dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt
hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 – Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání (n=532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n=235)
Studie 38měsíční data
Myeloidní blastická
krize
(n=260)
% pacientů (CI95 %)
Hematologická odpověďKompletní hematologická
odpověď (CHR)
95 % (92,3–96,3)
95 %

Neaplikovatelné
71 % (65,3–77,2)
42 %

12%
31 % (25,2-36,8)
%

%


Bez průkazu leukemie
(NEL)
Návrat do chronické fáze
(RTC)

Neaplikovatelné

17 %

18 %
Velká cytogenetická
odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95 % CI]
Parciální
65 % (61,2–69,5)

53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0–33,9)

20 %
(16 %) [11,3–21,0]
%
15 % (11,2–20,4)

%
(2 %) [0,6–4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):
CHR: Studie 0100 [počet bílých krvinek < 10 x 109/l, krevní destičky < 450 x 109/l ,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi,
basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné
extramedulární postižení]
NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a destičky ≥ 20 x 109/l (0102 a pouze)
RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v
PB, žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a
0109).
BM = Kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+
metafáze), parciální (1–35 %)
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením
kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.
Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických
pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+
akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve
léčeno BMT a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami
imatinibu 260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den
(n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44 %)
kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %,
což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Navíc parciální cytogenetická
odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, MCyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do
dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím imatinib u všech podskupin pediatrické populace s
Philadelphia chromozom pozitivní (translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s
indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib
podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí


než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům,
kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento
klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených
imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a
konsolidační chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou
ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání
remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní
molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud
šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo k
dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k
dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní
molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a
AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok
a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabulka 4 – Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara- C mg/m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační
terapie I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-Konsolidační
terapie II, i.v.
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-Studie AAUIndukční terapie
(de novo Ph+
ALL)
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1,
8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7,
15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15,
22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace (de
novo Ph+ ALL)
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), den 1-4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg
intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin mg/m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie
II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-
45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-Konsolidační
Terapie
DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/mi.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h,
q 12 h), den Studie AJPIndukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3; vinkristin
1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně


Konsolidační
Terapie
Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-Studie AUSIndukční-
konsolidační
terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; vinkristin 2 mg
i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech
1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q h), den 2-3 (celkově 8 léčebných cyklů)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů
za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6-
merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se
sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých
pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci
s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s
prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší
intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním
dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná
expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50)
zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které
používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové
přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům
z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 – Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1-Ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1-MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační blok (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x dávek) iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-

Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x dávek) iii: dny 2, 3, 16, a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x dávek) iii: dny 2, 3, 16 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x dávek) iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8-Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29-CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29-MESNA i.v. dny 29-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze cyklus 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 při stanovení
diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 při stanovení diagnózy
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní
ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43,

Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1-Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární,
ARA- C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do <
0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s
recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového
počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické
odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci
programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi.) Medián trvání doby do
progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let
a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a
jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř
pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR- β,
kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s
mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od
22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu,
že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u 20/23 (%) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Je-li míra odpovědi
vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %),
pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem
400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna
změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v
cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého
sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti
byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo
nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení


cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů.
Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické
odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení
diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede
k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk
těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg
denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z
celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-
PDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα
dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzurováno
v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo
kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v
kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla
hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto
pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v
dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST
Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do
studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 do 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální
antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy
avidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kritériích
Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST)




Nejlepší odpověď
Všechny dávky (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)


Kompletní odpověď 1 (0,7)
Parciální odpověď 98 (66,7)
Stabilní onemocnění 23 (15,6)
Progresivní onemocnění 18 (12,2)
Nehodnotitelé 5 (3,4)
Neznámo 2 (1,4)

Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný
počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při
delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106–147), zatímco
v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71–109). Medián celkového přežití nebyl dosažen.
Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na
800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo 600 mg.
Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky
částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch
26 %. Z dostupných bezpečnostních údajů nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u
pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, dlouhodobé, placebem
kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky
potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný
v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako
doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze
určit]; respektive [14-nelze určit]); (poměr rizik = 0,398 [0,259 – 0,610], p< 0,0001). Po jednom roce
byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p< 0,0001). Riziko
recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (poměr rizik = 0,[0,049 – 0,264]).

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky
analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie
ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým a
velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH a AFIP

Kritéria
rizika

Stupeň
rizika

%
pacientů

Počet příhod/
Počet pacientů

Celkový
poměr rizik
(95% CI)*
Míra RFS (%)

12 měsíců 24 měsíců


Imatinib vs
placebo
Imatinib vs
placebo

Imatinib vs
placebo

NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,Vysoké 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,AFIP Velmi nízké 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,Nízké 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. Střední 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,Vysoké 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,* včetně follow-up periody; N.E. – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby
imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické
resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli
počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do
peritoneální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou),
jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data
randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným
pacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS)
definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba imatinibem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem (s celkovým
poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).

Třicet šest měsíců léčby imatinibem navíc významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání s
12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění
na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze, tj.
zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr rizik
RFS pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Pro jiné podskupiny s
méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem (studie SSGXVIII/AIO)
rameno s 12měsíční léčbou
%(CI)
rameno s 36měsíční léčbou
%(CI) RFS
12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)


36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 měsíců 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Přežití
36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 měsíců 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)




Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)


U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie. V publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi PDGFR


nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl
podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně. U
většiny léčených pediatrických pacientů s GIST nebyly k dispozici údaje potvrzující c-kit nebo mutace
PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů
s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP
byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v
rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo 5 pacientů, kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až
více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u
všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od
narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až
520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický
profil léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla
rovnovážného stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98 %. Po perorálním podání byla mezi
pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem,
byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11 % snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,h), s malým zmenšením AUC (7,4 %), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku
předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na
plazmatické proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s
malou vazbou na lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity
(AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol,


aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin,
penicilin V) pouze erythromycin (IC50 50 μM) a flukonazol (IC50 118 μM) inhibovaly metabolismus
imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27; 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací 5-fluorouracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je
výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Odpovídající hodnota Ki je daleko
vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů, a tudíž se neočekávají interakce při
souběžném podávání 5-fluorouracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivní(ch) sloučenin(y) po perorálním podání 14C-značeného
imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (% dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily
metabolity.

Farmakokinetika v plazmě
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a
závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v
rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST
U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice
než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky
v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, bílé krvinky a bilirubin), které
měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo
příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu bílých krvinek vedly ke snížení CL/f. Tato
souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů
by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek poruchu funkce jater a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem (12 % zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány
za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů
s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů
vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly
k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí a dospívajících
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u
pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí a
dospívajících dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání
AUC(0-24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po
opakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s
hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými
imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA
neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických


pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/mjednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří
užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici
než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá
1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu
je pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin
vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz
body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty
s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické
změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně
výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny
albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny
se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií
žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey (BUN) a
kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení
normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové
buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita
imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách
(ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti
metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také
pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg,
která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek
nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také
pozorováno u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů
14 dnů před připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích


samic. Po podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám
plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15.
den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených
mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1, byla při
stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl
také snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných
plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL)
byla pro mateřská zvířata a F1 generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina
maximální dávky 800 mg u člověka).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,
přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí
a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly
zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů. V
toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění
otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3- až 2násobku průměrné pediatrické expozice
při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna
mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u
samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu
pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u
samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly
ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska,
nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od
30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
(podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky mg/m2/den u dětí a dospívajících (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla
bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry,
adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory
nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle
AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí a
dospívajících (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů nejsou ještě u člověka
objasněny.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v
kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny
zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých
zvířat.

Účinná látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon typ A
Hypromelosa
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety:
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Makrogol Mastek
Hypromelosa

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

PVC/PE/PVDC/Al blistry [400 mg]
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v PVC/Al blistrech nebo PVC/PE/PVDC/Al blistrech v papírové
v krabičce.

Velikosti balení:
Imatinib Sandoz 100 mg:
PVC/Al blistry
PVC/PE/PVDC/Al blistry
20, 30, 50, 60, 80, 90 a 120 potahovaných tablet

Imatinib Sandoz 400 mg:
PVC/PE/PVDC/Al blistry
10, 30, 50, 60, 80 a 90 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku



Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Imatinib Sandoz 100 mg: 44/004/16-C
Imatinib Sandoz 400 mg: 44/005/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 12.