GRANISETRON KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Granisetron Kabi 1 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivou látkou je granisetronum.
Jeden ml injekčního roztoku obsahuje granisetronum 1 mg (ve formě hydrochloridu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.
Injekční roztok je čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Granisetron Kabi je indikován u dospělých k prevenci a léčbě
- akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapií.
- pooperační nauzey a zvracení.

Přípravek Granisetron Kabi je indikován k prevenci opožděné nauzey a zvracení v souvislosti
s chemoterapií a radioterapií.

Přípravek Granisetron Kabi je indikován u dětí ve věku 2 let a starších k prevenci a léčbě akutní nauzey
a zvracení v souvislosti s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Nauzea a zvracení indukované chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)

Prevence (akutní a opožděná nauzea)

Před zahájením chemoterapie se dávka 1-3 mg (10-40 μg/kg) přípravku Granisetron Kabi podává
buď pomalou intravenózní injekcí nebo naředěný v intravenózní infuzi po dobu 5 minut.
Roztok má být naředěn na 5 ml/mg.

Léčba (akutní nauzea)
Dávka 1-3 mg (10-40 μg/kg) přípravku Granisetron Kabi se podává buď pomalou intravenózní injekcí
nebo naředěný v intravenózní infuzi podávané po dobu 5 minut. Roztok má být naředěn na 5 ml/mg.
Další udržovací dávky přípravku Granisetron Kabi lze podat alespoň v 10minutových intervalech.
Maximální dávka, kterou lze podat v průběhu 24 hodin, nesmí překročit 9 mg.


Kombinace s adrenokortikoidními steroidy

Účinnost parenterálně podaného granisetronu lze zvýšit přidáním intravenózní dávky
adrenokortikoidního steroidu, např. 8-20 mg dexamethasonu podaného před zahájením cytostatické
léčby nebo 250 mg methyl-prednisolonu podaného před zahájením chemoterapie a krátce po jejím
ukončení.

Pediatrická populace

U dětí ve věku 2 let a starších byla bezpečnost a účinnost přípravku Granisetron Kabi dobře stanovena
pro prevenci a léčbu (kontrolu) akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a prevenci
opožděné nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií. Dávka 10-40 μg/kg tělesné hmotnosti (až do mg) se podává ve formě i.v. infuze, naředěná do 10-30 ml infuzní tekutiny a podávaná po dobu 5 minut
před zahájením chemoterapie. Je-li to nutné, lze během 24 hodin podat jednu další dávku. Tato další
dávka se nesmí podat dříve než 10 minut po úvodní infuzi.

Pooperační nauzea a zvracení (PONV)

Dávka 1 mg (10 μg/kg) přípravku Granisetron Kabi se podává pomalou intravenózní injekcí. Maximální
dávka přípravku Granisetron Kabi, kterou lze podat v průběhu 24 hodin, nesmí překročit 3 mg.

Při prevenci PONV je nutné podávání dokončit před zahájením anestezie.

Pediatrická populace

V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1. Na jejich základě však není možné podat
doporučení pro dávkování. Nejsou dostatečné klinické důkazy pro doporučení podávání injekčního
roztoku u dětí v prevenci a léčbě postoperační nauzey a zvracení (PONV).

Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin

U starších pacientů ani u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou nutná žádná zvláštní
opatření pro použití.

Pacienti s poruchou funkce jater

Dosud nejsou k dispozici žádné důkazy pro zvýšení incidence nežádoucích účinků u pacientů s poruchou
funkce jater. Na základě kinetiky má být granisetron podáván u této skupiny pacientů s určitou
opatrností, i když není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Způsob podání

Podávat jej lze buď pomalou intravenózní injekcí (během 30 sekund) nebo ve formě intravenózní
infuze naředěný do 20 až 50 ml infuzní tekutiny a podané během 5 minut.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že granisetron může tlumit motilitu tlustého střeva, je nutné pacienty s příznaky
subakutní střevní obstrukce po aplikaci přípravku Granisetron Kabi pečlivě sledovat.


Stejně jako u ostatních 5-HT3 antagonistů, byly u granisetronu hlášeny změny EKG včetně
prodloužení QT intervalu. U pacientů s preexistujícími arytmiemi nebo poruchami srdečního vedení
mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům. Proto je třeba opatrnosti u pacientů s kardiální
komorbiditou, při podávání kardiotoxické chemoterapie a/nebo při současných elektrolytových
abnormalitách (viz bod 4.5).

Mezi 5-HT3 antagonisty (např. dolasetron, ondansetron) byla hlášena zkřížená senzitivita.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné ampulce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Serotoninový syndrom
Při použití 5-HT3 antagonistů buď samotných nebo většinou v kombinaci s dalšími serotoninergními
léky (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), a inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu.
Doporučuje se příslušné sledování pacientů zaměřené na přítomnost příznaků podobných
serotoninovému syndromu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Stejně jako u ostatních 5-HT3 antagonistů, byly u granisetronu hlášeny případy EKG změn včetně
prodloužení QT intervalu. U pacientů současně léčených léčivými přípravky, o kterých je známo, že
prodlužují QT interval a/nebo léky s proarytmogenním účinkem, mohou tyto změny vést ke klinickým
důsledkům (viz bod 4.4).

Ve studiích se zdravými dobrovolníky nebyly mezi granisetronem a benzodiazepiny (lorazepam),
neuroleptiky (haloperidol) ani antiulcerózními léčivými přípravky (cimetidin) prokázány žádné
interakce. Ke zjevným lékovým interakcím nedochází ani mezi granisetronem a emetogenní
protinádorovou chemoterapií.

U pacientů podstupujících anestezii se neprováděly žádné zvláštní studie interakcí.

Serotoninergní léčivé přípravky (např. SSRI a SNRI)
Po souběžném užívání 5-HT3 antagonistů s jinými serotoninergními léčivými přípravky (včetně SSRI
a SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se použití granisetronu u těhotných žen. Studie na
zvířatech nenaznačují žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz
bod 5.3). Z preventivních důvodů je ale vhodné vyvarovat se podávání granisetronu v průběhu
těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se granisetron nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Jako preventivní
opatření se kojení během léčby přípravkem Granisetron Kabi nedoporučuje.

Fertilita

U potkanů neměl granisetron žádné škodlivé účinky na reprodukci nebo fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Granisetron Kabi má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u granisetronu jsou bolest hlavy a zácpa, které mohou být
přechodné. U granisetronu byly hlášeny změny EKG včetně prodloužení QT intervalu (viz body 4.4. a
4.5).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Následující tabulka shrnující nežádoucí účinky vychází z klinických studií týkajících se granisetronu
a dalších 5-HT3 antagonistů a z údajů získaných po uvedení těchto přípravků na trh.

Četnosti výskytu nežádoucích účinků uvedené v tabulce níže jsou následující: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné
(<1/10000).

Poruchy imunitního systému
Méně časté  Reakce přecitlivělosti, např. anafylaxe, kopřivka 
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Méně časté Extrapyramidové reakce 
Serotoninový syndrom 
Srdeční poruchy  
Méně časté Prodloužení QT intervalu 
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Zácpa 
Časté Průjem 
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Elevace jaterních transamináz* 
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Vyrážka 
*U pacientů dostávajících srovnávací léčbu se objevují s podobnou frekvencí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U granisetronu, stejně jako u ostatních 5-HT3 antagonistů, byly hlášeny případy změn EKG včetně
prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova
100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přípravek Granisetron Kabi nemá žádné specifické antidotum. Případné předávkování injekcí se léčí
symptomaticky. Byly hlášeny jednotlivé intravenózní dávky až do 38,5 mg granisetronu doprovázené jen
mírnou bolestí hlavy, ale bez dalších hlášených klinických následků.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů.
ATC kód: A04AA02.

Neurologické mechanismy, serotoninem zprostředkovaná nauzea a zvracení

Serotonin je hlavním neurotransmiterem, který je zodpovědný za zvracení po chemoterapii nebo
radioterapii. 5-HT3 receptory jsou lokalizovány na třech místech: zakončení n.vagus v
gastrointestinálním traktu a chemorecepční spouštěcí zóny (CTS, chemoreceptor trigger zones) centra
zvracení v mozkovém kmeni lokalizované v area postrema a nucleus tractus solitarius. Chemorecepční
spouštěcí zóny jsou lokalizovány v kaudální části čtvrté mozkové komory (area postrema). Tato
struktura nemá dostatečně účinnou hematoencefalickou bariéru a může tak detekovat emetogenní látky
ze systémové cirkulace i z mozkomíšního moku. Centrum zvracení je lokalizované v medulárních
strukturách mozkového kmene. Většinu informací přijímá z chemorecepčních spouštěcích zón,
informace z trávícího traktu pak prostřednictvím n.vagus a sympatického nervstva.
Po vystavení záření nebo cytotoxickým látkám se serotonin (5-HT) uvolňuje z enterochromafinních
buněk ve sliznici tenkého střeva, které jsou v bezprostřední blízkosti aferentních neuronů n.vagus, na
kterých jsou lokalizovány 5-HT3 receptory. Uvolnění serotoninu aktivuje neurony n.vagus
prostřednictvím 5-HT3 receptorů, což vede okamžitě k těžké emetogenní odpovědi zprostředkované
prostřednictvím chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema.

Mechanismus účinku

Granisetron je účinné antiemetikum. Je vysoce selektivním antagonistou receptorů 5-
hydroxytryptaminu (5-HT3 ). Studie s radioaktivně značenými molekulami prokázaly, že granisetron
má pouze zanedbatelnou afinitu k ostatním typům receptorů, včetně vazebných míst pro 5-HT a
dopamin D2 .

Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií

Bylo prokázáno, že granisetron podaný intravenózně má profylaktický účinek proti nauzee a zvracení
vyvolaným protinádorovou chemoterapií u dospělých a dětí od 2 do 16 let.

Postoperační nauzea a zvracení

Bylo prokázáno, že granisetron podaný intravenózně má profylaktický i léčebný účinek u postoperační
nauzey a zvracení u dospělých.

Farmakologické vlastnosti granisetronu


Byly hlášeny interakce s neurotropiky a dalšími léčivými látkami prostřednictvím jejich účinku na
cytochrom P450 (viz bod 4.5).

Studie in vitro prokázaly, že cytochrom P450 podskupiny 3A4 (zahrnutý do metabolismu některých
hlavních narkotických látek) není granisetronem nijak ovlivněn. Ačkoli u ketokonazolu bylo prokázáno,
že inhibuje oxidaci aromatického cyklu granisetronu in vitro, nejsou tyto účinky považovány za klinicky
významné.

Ačkoli u antagonistů 5-HT3 receptorů bylo pozorováno prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4), tento
účinek je takového výskytu a rozsahu, že u normálních subjektů nemá klinický význam. Nicméně se při
léčbě pacientů užívajících současně léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, doporučuje
monitorovat EKG i klinické abnormality (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Použití granisetronu v klinické praxi zaznamenal Candiotti a spol. Prospektivní, multicentrická,
randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin hodnotila 157 dětí ve věku od 2 do 16 let,
které podstoupily elektivní chirurgický zákrok. U většiny pacientů byla pozorována úplná kontrola
postoperační nauzey a zvracení v průběhu prvních 2 hodin po chirurgickém výkonu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po perorálním podání je lineární až do 2,5násobku doporučené dávky u dospělých
pacientů. Z extenzivního programu na zjištění dávky je zřejmé, že antiemetická účinnost nekoreluje
jednoznačně ani s podanými dávkami, ani s plazmatickými koncentracemi granisetronu.

Čtyřnásobné zvýšení úvodní profylaktické dávky granisetronu nevedlo k rozdílu ani v počtu pacientů
reagujících na léčbu ani v délce trvání příznaků.

Distribuce

Granisetron je široce distribuován, se středním distribučním objemem asi 3 l/kg. Na plazmatické
bílkoviny se váže asi 65 % granisetronu.

Biotransformace

Granisetron se primárně metabolizuje v játrech prostřednictvím oxidace s následnou konjugací.
Hlavními složkami jsou 7-OH-granisetron a jeho sulfátové a glukuronidové konjugáty. Ačkoli u 7-OH-
granisetronu i indazolin-N-desmethyl-granisetronu byly pozorovány antiemetické vlastnosti, není
pravděpodobné, že by se významně podílely na farmakologické aktivitě granisetronu u člověka.
In vitro studie na jaterních mikrosomech prokázaly, že hlavní cesta metabolismu granisetronu je
inhibována ketokonazolem, což naznačuje na metabolismus zprostředkovaný cytochromem Ppodskupiny 3A (viz bod 4.5).

Eliminace

Clearance probíhá převážně prostřednictvím metabolismu v játrech. Močí se vylučuje průměrně 12 %
granisetronu v nezměněné formě a asi 47 % ve formě metabolitů. Zbytek se vylučuje stolicí ve formě
metabolitů. Střední plazmatický poločas u pacientů po perorální i intravenózní aplikaci je přibližně hodin, individuálně však může docházet k velké variabilitě.

Farmakokinetický(é) vztah(y)

Renální selhání


唀 pacientů s těžkým renálním selháním jsou farmakokinetické údaje po podání jedné intravenózní dávky
obvykle srovnatelné s údaji získanými od zdravých subjektů.

Porucha funkce jater

Celková plazmatická clearance intravenózní dávky byla u pacientů s poruchou funkce jater způsobenou
nádorovým postižením jater asi poloviční ve srovnání s hodnotami získanými od pacientů bez jaterního
poškození. Přesto není třeba dávku nijak upravovat (viz bod 4.2).

Starší osoby

U starších subjektů se farmakokinetické parametry po podání jednotlivé intravenózní dávky pohybovaly
ve stejném rozmezí jako u ostatních (mladších) subjektů.

Pediatrická populace

U dětí je farmakokinetika po podání jednotlivých intravenózních dávek podobná jako u dospělých,
pokud jsou vhodné parametry (distribuční objem, celková plazmatická clearance) normalizovány na
tělesnou hmotnost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, reprodukční toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka. Studie kancerogenního potenciálu při použití doporučených dávek pro člověka neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka. Kdyby se však podával ve vyšších dávkách a po delší dobu, nelze
riziko kancerogenního potenciálu vyloučit.
Studie provedené s klonovanými lidskými srdečními iontovými kanály prokázaly, že granisetron má
potenciál ovlivňovat srdeční repolarizaci prostřednictvím blokády kaliových HERG kanálů. Bylo
prokázáno, že granisetron blokuje natriové a kaliové kanály, což může ovlivňovat depolarizaci i
repolarizaci prostřednictvím prodloužení PR, QRS a QT intervalů. Tyto údaje pomáhají objasnit
molekulární mechanismy, pomocí kterých se projevují některé změny na EKG (zvláště prodloužení QT
a QRS intervalů) související s touto třídou přípravků. Nedochází však ke změnám srdeční frekvence,
krevního tlaku ani EKG křivky. Pokud se změny objeví, nemají obvykle klinický význam.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát kyseliny citrónové
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Chlorid sodný
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti konečného léčivého přípravku:
roky


Po prvním otevření:
Po prvním otevření musí být přípravek okamžitě spotřebován.

Po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita byla stanovena na 24 hodin při teplotě 25 °C, chránit před přímým
slunečním zářením.

Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek spotřebován okamžitě. Jestliže není spotřebován
okamžitě, doba uchovávání a podmínky před upotřebením jsou na zodpovědnosti uživatele a neměly by
být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C, pokud zředění nebylo prováděno za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml, typ I čiré skleněné ampulky
ml, typ I čiré skleněné ampulky

Velikost balení:
x 1 ml, 10 x 1 ml
x 3 ml, 10 x 3 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití. Jakékoliv nespotřebované množství musí být odborně znehodnoceno.
Naředěné injekce a infuze se musí zkontrolovat vizuálně před podáním, zda neobsahují částice. Mohou
se použít pouze čiré roztoky bez viditelných částic.

Příprava infuze

Dospělí: Obsah 1ml ampulky se může zředit na objem 5 ml; obsah 3ml ampulky se může zředit na objem
15 ml.

Granisetron Kabi může být také ředěn na 20 – 50 ml kompatibilním infuzním roztokem a může být
podáván 5 minutovou intravenózní infuzí v některém z následujících roztoků:

0,9% roztoku chloridu sodného
5% roztok glukózy
Roztok Ringer-laktátu

K ředění se nesmí používat jiné roztoky.

Použití u pediatrické populace

Děti ve věku 2 let a starší: K přípravě dávky 10-40 μg/kg se vhodný objem přípravku odebere a naředí
infuzním roztokem (jako pro dospělé) do celkového objemu 10 až 30 ml.


Granisetron Kabi se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.

Granisetron je kompatibilní s dinatrium-dexamethason-fosfátem při koncentraci granisetronu 10-μg/ml a koncentraci dexamethasonfosfátu 80-480 μg/ml zředěných v 0,9% roztoku chloridu sodného
nebo v 5% roztoku glukózy a to po dobu 24 hodin.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

20/098/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 2. 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 30. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 1.