GEFITINIB ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gefitinib Accord 250 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje gefitinibum 250 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 163,5 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Hnědé, potahované, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně s vyraženým "LP 100" a na druhé straně
hladké. Průměr tablety je přibližně 11,13 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gefitinib Accord v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo
metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR-TK (viz
bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Gefitinib Accord má být zahájena a sledována lékařem, který je zkušený v používání
protinádorových léčiv.

Dávkování

Doporučené dávkování přípravku Gefitinib Accord je jedna 250mg tableta jednou denně. Při opomenutí
dávky je třeba ji užít ihned, jakmile si pacient vzpomene. Jestliže však zbývá méně než 12 hodin do
další dávky, pacient nemá opomenutou dávku užít. Pacient nemá užívat dvojnásobnou dávku (dvě dávky
ve stejném čase), aby nahradil opomenutou dávku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Gefitinib Accord u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
Neexistuje žádné relevantní použití gefitinibu v pediatrické populaci v indikaci NSCLC.

Porucha funkce jater
Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh klasifikace B nebo C) v důsledku
jaterní cirhózy mají zvýšené plazmatické koncentrace gefitinibu. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni
kvůli nežádoucím účinkům. Plazmatické koncentrace gefitinibu nebyly zvýšené u pacientů se

zvýšenými hladinami aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy nebo bilirubinu v důsledku
jaterních metastáz (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu > 20 ml/min není třeba upravovat dávkování.
U pacientů s clearance kreatininu  20 ml/min jsou k dispozici pouze omezené údaje a je třeba
postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Starší pacienti
Není třeba upravovat dávkování s ohledem na věk pacienta (viz bod 5.2).

Pacienti s pomalým metabolismem CYP2DU pacientů se známým genotypem pomalého metabolismu CYP2D6 není́ třeba upravovat dávkování,
avšak je třeba je pečlivě sledovat s ohledem na nežádoucí účinky (viz bod 5.2).

Úprava dávkování v důsledku toxicity
Pacienti, kteří́ špatně tolerují průjem nebo kožní nežádoucí účinky, mohou být úspěšně léčeni tak, že se
krátkodobě přeruší léčba (až na 14 dnů), a léčba se znovu zahájí dávkou 250 mg (viz bod 4.8). U
pacientů, kteří netolerují léčbu ani po jejím přerušení, je třeba gefitinib vysadit a uvažovat o alternativní
léčbě.

Způsob podání

Tableta se užívá perorálně a lze ji užívat s jídlem nebo mimo jídlo, přibližně ve stejnou dobu každý den.
Tabletu lze spolknout celou a zapít vodou. Pokud není možné spolknout tablety celé, lze je podat jako
disperzi ve vodě (prosté oxidu uhličitého). Jiné tekutiny se nemají používat. Nerozdrcená tableta se
vhodí do sklenice z poloviny naplněné pitnou vodou. Obsah sklenice se občas zamíchá, až se tableta
úplně rozpadne (to může trvat až 20 minut). Vzniklá disperze se okamžitě vypije, nejpozději do minut. Sklenice se vypláchne stejným množstvím vody, která se rovněž vypije. Disperze může být
podána také pomocí nazogastrické nebo gastrostomické sondy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V rámci zvažování, zda předepsat přípravek Gefitinib Accord k léčbě lokálně pokročilého nebo
metastazujícího NSCLC, je důležité, aby u všech pacientů byla vyšetřena EGFR mutace nádorové tkáně.
Pokud není vzorek nádorové tkáně hodnotitelný, lze využít cirkulující nádorovou DNA (ctDNA)
získanou ze vzorku krve (plazmy).

Je nutno použít pouze robustní spolehlivé a citlivé testy s prokázanou použitelností pro stanovení mutace
EGFR nebo ctDNA, aby se vyloučily falešně negativní a falešně pozitivní výsledky stanovení (viz bod
5.1).

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)
ILD, které může probíhat zpočátku akutně, bylo pozorováno u 1,3 % pacientů léčených gefitinibem a
některé případy byly fatální (viz bod 4.8). Pokud dojde u pacientů ke zhoršení respiračních symptomů,
jako je dyspnoe, kašel a horečka, podávání přípravku Gefitinib Accord je třeba přerušit a pacient má být
rychle vyšetřen. Potvrdí-li se ILD, je třeba léčbu přípravkem Gefitinib Accord ukončit a zahájit vhodnou
léčbu.

V japonské farmakoepidemiologické studii případů a kontrol u 3159 pacientů s NSCLC, kterým byl
podáván gefitinib nebo chemoterapie a kteří byli sledování po dobu 12 týdnů, byly identifikovány
následující rizikové faktory pro rozvoj ILD (bez ohledu na to, zda byl podáván přípravek gefitinib
mg potahované tablety nebo chemoterapie): kouření, špatný výkonnostní stav (PS  2), redukce
normální plicní tkáně prokázaná počítačovou tomografií ( 50 %), čerstvá diagnóza NSCLC ( měsíců), již existující ILD, vyšší věk ( 55 let) a současné onemocnění srdce. Zvýšené riziko u pacientů,
u kterých se vyvinulo ILD při léčbě gefitinibem nebo chemoterapii, bylo pozorováno především
v průběhu prvních 4 týdnů léčby (upravené relativní riziko (OR) 3,8; 95% interval spolehlivosti (CI) 1,až 7,7); poté bylo relativní riziko nižší (upravený OR 2,5; 95% CI1,1 až 5,8). Riziko úmrtí u pacientů,
u kterých se rozvinulo ILD při léčbě gefitinibem 250 mg potahované tablety nebo chemoterapií, bylo
vyšší u pacientů s následujícími rizikovými faktory: kouření, redukce normální plicní tkáně prokázaná
počítačovou tomografií (≤ 50 %), již existující ILD, vyšší věk (≥ 65 let) a rozsáhlé oblasti plic adherující
k pleuře (≥ 50 %).

Hepatotoxicita a porucha funkce jater
Ačkoliv byly pozorovány abnormaility jaterních funkčních testů (včetně vzestupu
alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a biliribinu), hepatitida byla pozorována méně často
(viz bod 4.8). Existují jednotlivé případy hlášení selhání jater, které byly v některých případech fatální.
Proto se doporučuje pravidelně kontrolovat jaterní funkce. V případě lehkých až středně těžkých změn
jaterních funkčních testů se má gefitinib používat s opatrností. Pokud jsou změny těžké, má se uvažovat
o ukončení léčby.

Porucha funkce jater v důsledku jaterní cirhózy měla za následek zvýšení plazmatických koncentrací
gefitinibu (viz bod 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Induktory CYP3A4 mohou urychlit metabolismus gefitinibu a snížit koncentrace gefitinibu v plazmě.
Současné podávání induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty nebo
rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou/Hypericum perforatum) může snížit účinnost léčby
a má být vyloučeno (viz bod 4.5).

U pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů pro substráty CYP2D6 může vést léčba silnými
inhibitory CYP3A4 ke zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu. Při zahájení léčby inhibitory
CYP3A4 mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na nežádoucí účinky gefitinibu (viz bod 4.5).

U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení hodnot
INR (international normalized ratio) a/nebo případy krvácení (viz bod 4.5). U pacientů užívajících
warfarin současně s gefitinibem má být prováděna pravidelná kontrola změn protrombinového času (PT)
nebo INR.

Léčivé přípravky vyvolávající výrazné a trvalé zvýšení hodnoty žaludečního pH, jako jsou inhibitory
protonové pumpy a H2-antagonisté, mohou snížit biologickou dostupnost a koncentraci gefitinibu v
plazmě, a tak snížit účinnost. Pravidelně užívaná antacida podávaná v přibližně stejnou dobu s
gefitinibem mohou mít podobný účinek (viz body 4.5 a 5.2).

Výsledky z klinických studií fáze II, kde byl gefitinib podáván současně s vinorelbinem, ukazují, že
gefitinib může zvyšovat neutropenický účinek vinorelbinu.

Laktosa
Gefitinib Accord obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Přípravek Gefitinib Accord obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že
je v podstatě “bez sodíku”.

Další varování
Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou: těžký
nebo přetrvávající průjem, nauzea, zvracení nebo anorexie, neboť tyto příznaky mohou nepřímo vést k
dehydrataci. Tyto příznaky je třeba léčit v závislosti na klinickém stavu (viz bod 4.8).


Pacienti s příznaky a projevy naznačujícími keratitidu, např. akutní nebo zhoršující se zánět očí, slzení,
citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest v očích a/nebo červené oči, mají být neodkladně odesláni k
oftalmologovi.

Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, je nutné léčbu gefitinibem přerušit, a pokud nedojde
k odeznění příznaků nebo pokud se příznaky objevují znovu po opětovném nasazení gefitinibu, je nutné
uvažovat o trvalém vysazení léčby.

Ve studii fáze I/II zkoumající použití gefitinibu a ozařování u dětí s čerstvě diagnostikovaným gliomem
mozkového kmene nebo neúplně resekovaným supratentoriálním maligním gliomem byly zaznamenány
případy (1 fatální) krvácení do centrálního nervového systému (CNS) z celkového počtu 45 dětí
zařazených do studie. Další případ krvácení do CNS byl zaznamenán u dítěte s ependymomem ve studii
se samotným gefitinibem. Zvýšené riziko krvácení do mozku u dospělých pacientů s NSCLC nebylo
potvrzeno.

U pacientů užívajících gefitinib byla hlášena gastrointestinální perforace. Ve většině případů to bylo ve
spojitosti s jinými známými rizikovými faktory, včetně souběžného podávání léků, jako jsou steroidy,
nebo nesteroidní protizánětlivé přípravky, s anamnézou gastrointestinální ulcerace, věkem, kouřením
nebo metastázami do střeva v místě perforace.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Gefitinib je metabolizován izoenzymy CYP3A4 (převážně) a CYP2D6 cytochromu P450.

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace gefitinibu
Studie in vitro prokázaly, že gefitinib je substrátem pro p-glykoprotein (Pgp). Dostupné údaje však
neukazují na žádné klinické důsledky tohoto pozorování in vitro.

Látky inhibující CYP3A4 mohou snižovat clearance gefitinibu. Současné podávání se silnými inhibitory
CYP3A4 (tj. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitory proteázy, klarithromycin,
telithromycin) může zvýšit plazmatické koncentrace gefitinibu. Zvýšení může být klinicky relevantní,
neboť nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a expozici. Zvýšení může být vyšší u jednotlivých
pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů vázaných na CYP2D6. Předléčení itrakonazolem (silný
inhibitor CYP3A4) u zdravých dobrovolníků způsobilo 80% zvýšení průměrné hodnoty AUC gefitinibu.
V případě současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 a gefitinibu mají být u pacientů pečlivě
sledovány projevy nežádoucích účinků gefitinibu.

Nejsou k dispozici údaje o současném užívání gefitinibu a inhibitorů CYP2D6, avšak silné inhibitory
tohoto enzymu mohou vyvolat až 2násobné zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu u pacientů s
rychlým metabolismem vázaným na CYP2D6 (viz bod 5.2). Pokud se zahajuje současná léčba
gefitinibem a silným inhibitorem CYP2D6, je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků.

Léčivé látky, které mohou snížit plazmatické koncentrace gefitinibu
Látky indukující aktivitu CYP3A4 mohou zvyšovat metabolismus a snižovat plazmatické koncentrace
gefitinibu, a tím snižovat účinnost gefitinibu. Současné podávání léčivých přípravků, které indukují
aktivitu CYP3A4 (tj. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty a třezalka tečkovaná/Hypericum
perforatum), má být vyloučeno. Předléčení rifampicinem (silný induktor CYP3A4) u zdravých
dobrovolníků způsobilo snížení průměrné hodnoty AUC pro gefitinib o 83 % (viz bod 4.4).

Látky, které významně a trvale zvyšují žaludeční pH, mohou snižovat plazmatické koncentrace
gefitinibu, a tím snížit účinnost gefitinibu. Vysoké dávky antacid s krátkodobým účinkem mohou mít
podobný účinek, jestliže jsou pravidelně užívána ve stejnou dobu jako gefitinib. Současné podávání
gefitinibu s ranititidinem zdravým dobrovolníkům v dávce, která trvale zvyšovala žaludeční aciditu na
pH ≥ 5, snížilo průměrnou hodnotu AUC pro gefitinib o 47 % (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny gefitinibem

Výsledky studií in vitro ukázaly, že gefitinib má omezenou schopnost inhibovat CYP2D6. V klinické
studii u pacientů byl gefitinib současně podáván s metoprololem (substrát pro CYP2D6). Výsledkem
bylo zvýšení expozice metoprololu o 35 %. Takové zvýšení může být potenciálně relevantní u substrátů
pro CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem. Při současném podávání substrátů pro CYP2D6 a
gefitinibu je třeba uvažovat o modifikaci dávky substrátů pro CYP2D6, zvláště u léčiv s úzkým
terapeutickým indexem.

Gefitinib inhibuje transportní protein BCRP in vitro, ale klinická relevance tohoto nálezu není známá.

Jiné potenciální interakce
U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení INR
a/nebo výskyt krvácení (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, že nesmí otěhotnět v průběhu léčby.

Těhotenství
Neexistují žádné údaje o používání gefitinibu u těhotných žen. Studie prováděné na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Gefitinib Accord se nemá
podávat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytné.

Kojení
Není známo, zda gefitinib proniká do lidského mateřského mléka. Gefitinib a jeho metabolity se
kumulují v mléce laktujících potkanů (viz bod 5.3). Gefitinib je kontraindikován v průběhu kojení a
kojení je nutné přerušit v průběhu léčby gefitinibem (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V průběhu léčby gefitinibem byla hlášena astenie. Pacienti, u kterých se tento symptom objeví, mají
proto dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje ze spojené databáze klinických studií ISEL, INTEREST a IPASS fáze III (2462 pacientů léčených
gefitinibem 250 mg potahované tablety) ukázaly, že nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, které se
objevily u více než 20 % pacientů, jsou průjem a kožní nežádoucí účinky (zahrnující vyrážku, akné,
suchou kůži a svědění). Nežádoucí účinky se obvykle projeví během prvního měsíce léčby a jsou
obvykle reverzibilní. Přibližně 8 % pacientů mělo závažné nežádoucí účinky (obecná kritéria toxicity
(CTC) stupeň 3 nebo 4). Přibližně 3 % pacientů léčbu ukončilo kvůli nežádoucím účinkům.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD) se objevilo u 1,3 % pacientů, často v závažné formě (CTC stupeň
až 4). Byly hlášeny případy s fatálními následky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Bezpečnostní profil uvedený v tabulce 1 je podložen daty z klinického vývoje a poregistračních
zkušeností s gefitinibem. Nežádoucí účinky byly v tabulce 1 rozděleny, kde to bylo možné, do kategorií
na základě počtu hlášených nežádoucích účinků ze spojené databáze klinických studií fáze III ISEL,
INTEREST a IPASS (2462 pacientů léčených gefitinibem 250 mg potahované tablety).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <
1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).


V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Lehká nebo středně těžká
anorexie (CTC stupeň 1 nebo
2).
Poruchy oka Časté Konjunktivitida, blefaritida a
suché oko*, nejčastěji lehké
(CTC stupeň 1).
Méně časté Eroze rohovky, reverzibilní a
někdy ve spojení s růstem
aberantních řas.
Keratitida (0,12 %)
Cévní poruchy Časté Krvácení, např. epistaxe a
hematurie.
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Intersticiální plicní onemocnění
(1,3 %), často těžké (CTC
stupeň 3-4). Byly hlášeny
případy s fatálním zakončením.
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, převážně lehký a
středně těžký (CTC stupeň nebo 2).
Zvracení, převážně lehké a
středně těžké (CTC stupeň nebo 2).
Nauzea, převážně lehká (CTC
stupeň 1).
Stomatitida, převážně lehká
(CTC stupeň 1).
Časté Dehydratace jako průvodní
projev průjmu, nauzey, zvracení
nebo anorexie.
Sucho v ústech*, převážně
lehké (CTC stupeň 1).
Méně časté Pankreatitida.
Gastrointestinální perforace.
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení
alaninaminotransferázy,
převážně lehké až středně těžké.
Časté Zvýšení
aspartátaminotransferázy,
převážně lehké až středně těžké.
Zvýšení celkového bilirubinu,
převážně lehké až středně těžké.
Méně časté Hepatitida**.
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Kožní nežádoucí účinky,
převážně lehké až středně těžké
(CTC stupeň 1 nebo 2) –
pustulózní vyrážka, někdy
svědivá se suchou kůží, včetně
fisur, na erytematózním
základu.
Časté Poruchy nehtů
Alopecie

Alergické reakce (1,1 %) včetně
angioedému a kopřivky
Méně časté


Vzácné
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie

Bulózní projevy zahrnující
toxickou epidermální
nekrolýzu, Stevensův-
Johnsonův syndrom a
multiformní erytém.
Kožní vaskulitida
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté Asymptomatické laboratorní
zvýšení kreatininu v krvi.
Proteinurie.
Cystitida.
Vzácné Hemoragická cystitida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Astenie, převážně lehká (CTC
stupeň 1).
Časté Horečka

Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s abnormálními laboratorními hodnotami je založen na
hlášeních, kde došlo ke změně příslušných laboratorních parametrů o 2 nebo více stupňů CTC.
* Tento nežádoucí účinek se může vyskytnout ve spojení s dalšími příznaky suché tkáně
(zejména u kožních nežádoucích účinků) u pacientů užívajících gefitinib.
** Zahrnuje jednotlivá hlášení selhání jater, která v některých případech byla fatální.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)
Ve studii INTEREST byl výskyt nežádoucích příhod ILD 1,4 % (10) pacientů ve skupině léčené
gefitinibem vs 1,1 % (8) pacientů ve skupině léčené docetaxelem. Jeden případ ILD byl fatální a vyskytl
se u pacienta léčeného gefitinibem.

Ve studii ISEL byl výskyt nežádoucích příhod ILD v celkové populaci asi 1 % u obou léčených skupin.
Většina hlášených nežádoucích příhod ILD byla u pacientů asijského etnika, přičemž výskyt ILD u
pacientů asijského etnika užívajících gefitinib a placebo byl asi 3 %, resp. 4 %. Jeden případ ILD byl
fatální a vyskytl se u pacienta užívajícího placebo.

V poregistrační observační studii v Japonsku (3350 pacientů) byl hlášen výskyt ILD u 5,8 % pacientů
užívajících gefitinib. Podíl fatálních nežádoucích příhod ILD byl 38,6 %.

V otevřené části klinické studie fáze III (IPASS) u 1217 pacientů srovnávající gefitinib 250 mg
potahované tablety a kombinační chemoterapii karboplatina/paklitaxel jako léčbu první volby u
vybraných pacientů s pokročilým NSCLC v Asii, byl výskyt nežádoucích příhod ILD 2,6 % v rameni s
gefinitibem 250 mg potahované tablety vs. 1,4 % v rameni karboplatina/paklitaxel.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pro případ předávkování gefitinibem neexistuje žádný specifický léčebný postup. V klinických studiích
fáze I však byl omezený počet pacientů léčen denními dávkami až 1000 mg. Bylo pozorováno zvýšení
četnosti výskytu a závažnosti některých nežádoucích účinků, zejména průjmu a kožní vyrážky.
Nežádoucí účinky související s předávkováním mají být léčeny symptomaticky; zejména závažný
průjem má být léčen podle klinické situace. V jedné studii byl omezený počet pacientů týdně léčen
dávkami od 1500 mg do 3500 mg. V této studii se expozice přípravku obsahujícího gefitinib 250 mg
potahované tablety nezvyšovala s rostoucí dávkou, nežádoucí účinky byly většinou lehké až středně
těžké a byly v souladu s očekávaným bezpečnostním profilem gefitinibu 250 mg potahované tablety.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EB01

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Epidermální růstový faktor (EGF) a jeho receptor (EGFR [HER1; ErbB-1]) byly identifikovány jako
klíčové faktory v procesu buněčného růstu a proliferace normálních a nádorových buněk. Aktivační
mutace EGFR v rakovinné buňce jsou důležitým faktorem pro podporu růstu nádorových buněk,
blokádu apoptózy, zvýšenou produkci angiogenních faktorů a podporu procesu metastazování.

Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový
faktor a je účinnou léčbou pro pacienty s aktivační mutací EGFR-TK bez ohledu na linii léčby. Nebyla
prokázána klinicky relevantní aktivita u pacientů s nádory bez známé mutace EGFR.

Pro běžné aktivační mutace EGFR (delece exonu 19; L858R) existují robustní údaje o odpovědi
podporující citlivost na gefitinib; např. přežití bez progrese HR (95% CI) 0,489 (0,336; 0,710) pro
gefitinib vs duální chemoterapie [WJTOG3405]. Existuje daleko méně údajů o odpovědi na gefitinib u
pacientů s nádory, které nesou méně časté mutace; dostupné údaje ukazují, že G719X, L861Q a Sjsou mutacemi zvyšující citlivost; samotná mutace T790M nebo vložení samotného exonu 20 jsou
mechanismy pro vznik rezistence.

Rezistence
Většina nádorů NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR kinázy se nakonec stane rezistentní k léčbě
gefitinibem s mediánem doby do progrese onemocnění 1 rok. V přibližně 60 % případů je rezistence
vázána na sekundární mutaci T790M, pro kterou lze považovat inhibitory EGFR-TK cílené na T790M
za další léčebnou možnost. Mezi další potenciální mechanismy rezistence, které byly hlášeny při léčbě
látkami blokující signální cesty pro EGFR patří: signální bypass, jako je amplifikace genu pro HER2 a
MET a mutace PIK3CA. V 5-10 % případů byla též hlášena fenotypová transformace na malobuněčný
plicní karcinom.

Cirkulující nádorová DNA (ctDNA)
Ve studii IFUM byl hodnocen stav mutace ve vzorcích nádorové tkáně a ctDNA získané z plazmy za
použití Therscreen EGFR RGQ PCR soupravy (Qiagen). Vzorky ctDNA a nádorové tkáně byly
hodnotitelné u 652 pacientů z 1060 vybraných pacientů. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) u pacientů,
kde byla stanovena pozitivní mutace v nádorové tkáni i ctDNA byl 77 % (95% CI: 66 % až 86 %) a u
pacientů, u kterých byla mutace pozitivní pouze v nádorové tkáni, 60 % (95% CI: 44 % až 74 %).

Tabulka 2 Souhrn základního stavu mutace nádoru a ctDNA vzorků všech vybraných pacientů
s oběma hodnotitelnými vzorky

Kritérium Definice IFUM frekvence %
(CI)
IFUM
n
Senzitivita Podíl M+ nádorů, které
jsou M+ v ctDNA
65,7 (55,8; 74,7) Specifita Podíl M – nádorů, které
jsou M–v ctDNA
99,8 (99,0; 100,0)

Tyto údaje jsou v souladu s předem plánovanou explorativní analýzou v podskupině japonských
pacientů ve studii IPASS (Goto 2012). V této studii byla ctDNA použitá k analýze mutace EGFR za
použití soupravy „EGFR Mutation Test“ (DxS) (n = 86) získávána ze séra, nikoliv plazmy. V této studii
byla senzitivita stanovení 43,1 %, specifita 100 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

První linie léčby
Randomizovaná klinická studie IPASS fáze III, první linie, provedená u pacientů z Asie1 s pokročilým
(stadium IIIB nebo IV) NSCLC, histologicky potvrzeným adenokarcinomem, dříve mírní kuřáci
(zanechali kouření před ≥ 15 roky a kouřili ≤ 10 roků) nebo nekuřáci (viz tabulka 3).

Čína, Hong-Kong, Indonésie, Japonsko, Malajsie, Filipíny, Singapur, Thaiwan a Thajsko.

Tabulka 3 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ze studie IPASS

Populace n Výskyt objektivní
odpovědi a 95 %
interval spolehlivosti
(CI) pro rozdíl mezi
léčbamia
Primární cílový
parametr účinnosti
Přežití bez
progresea,b
Celkové přežitía,b
Celá 1217 43,0 % vs. 32,2 %
[5,3 %, 16,1 %]
HR 0,[0,65; 0,85]
5,7 m vs. 5,8 m
p < 0,HR 0,[0,79; 1,02]
18,8 m vs. 17,4 m
p = 0,Pozitivní
aktivační
mutace EGFR
261 71,2 % vs 47,3 %
[12,0 %; 34,9 %]
HR 0,[0,36; 0,64]
9,5 m vs. 6,3 m
p < 0,HR 1,[0,76; 1,33]
21,6 m vs. 21,9 m
Bez aktivační
mutace EGFR
176 1,1 % vs 23,5 %
[-32,5 %;-13,3 %]
HR 2,[2,05; 3,98]
1,5 m vs. 5,5 m
p < 0,HR 1,[0,86; 1,63]
11,2 m vs. 12,7 m
Mutace EGFR
neznámá
780 43,3 % vs 29,2 %
[7,3 %; 20,6 %]
HR 0,[0,58; 0,81]
6,6 m vs. 5,8 m
p < 0,HR 0,[0,70; 0,96]
18,9 m vs. 17,2 m

a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib 250 mg potahované tablety vs. karboplatina/paklitaxel.
b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro
HR.
n počet randomizovaných pacientů
HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu 250 mg potahované tablety)

Hodnocení kvality života se lišilo podle stavu mutace EGFR. U pacientů s aktivační mutací EGFR došlo
u významně většího počtu pacientů léčených přípravkem gefitinibem 250 mg potahované tablety ke
zlepšení kvality života a příznaků karcinomu plic ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem (viz tabulka
4).

Tabulka 4 Výsledky hodnocení kvality života pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ve studii
IPASS
Populace n FACT-L výskyt zlepšení QoLa
%
LCS výskyt zlepšení
symptomůa

Celá 1151 (48,0 % vs. 40,8 %)
p = 0,(51,5 % vs. 48,5 %)
p = 0,Pozitivní aktivační
mutace EGFR
259 (70,2 % vs. 44,5 %)
p < 0,(75,6 % vs. 53,9 %)
p = 0,Bez aktivační
mutace EGFR
169 (14,6 % vs. 36,3 %)
p = 0,(20,2 % vs. 47,5 %)
p = 0,Výsledky „Trial outcome index“ podporovaly výsledky FACT-L a LCS
a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib 250 mg potahované tablety vs. karboplatina/paklitaxel
n Počet pacientů hodnotitelných v analýze kvality života.
QoL Kvalita života
FACT-L Funkční hodnocení protinádorové léčby – plíce.
LSC Podškála pro plicní nádory

Ve studii IPASS prokázal gefitinib 250 mg potahované tablety u pacientů bez předchozí léčby a s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivační mutací pro EGFR tyrosinkinázu lepší PFS, ORR,
QoL a zlepšení symptomů a nevýznamný rozdíl v celkovém přežití ve srovnání s kombinací
karboplatina/paklitaxel.

Předléčení pacienti
Randomizovaná klinická studie INTEREST fáze III byla provedená u pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím NSCLC, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny. V celé populaci nebyl
zjištěn statisticky významný rozdíl pro celkové přežití, přežití bez progrese a výskyt objektivní odpovědi
pro gefitinib a docetaxel (75 mg/m2) (viz tabulka 5).

Tabulka 5 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. docetaxel ve studii INTEREST

Populace n Výskyt objektivní
odpovědi a 95%
interval spolehlivosti
pro rozdíl mezi
léčbamia
Přežití bez progresea,b Primární cílový
parametr
účinnosti celkové
přežitía,b
Celá 1466 9,1 % vs. 7,6 %
[-1,5 %; 4,5 %]
HR 1,[0,93; 1,18]
2,2 m vs. 2,7 m
p = 0,HR 1,[0,905; 1,150]b
7,6 m vs. 8,0 m
p = 0,Pozitivní
aktivační
mutace EGFR
44 42,1 % vs. 21,1 %
[-8,2 %, 46,0 %]
HR 0,[0,05; 0,49]
7,0 m vs. 4,1 m
p = 0,HR 0,[0,41; 1,67]
14,2 m vs.
16,6 m
p = 0,Bez aktivační
mutace EGFR
253 6,6 % vs. 9,8 %
[-10,5 %, 4,4 %]
HR 1,[0,94; 1,64]
1,7 m vs. 2,6 m
p = 0,HR 1,[0,78; 1,33]
6,4 m vs. 6,0 m
p = 0,Asijské
etnikumc
323 19,7 % vs. 8,7 %
[3,1 %, 19,2 %]
HR 0,[0,64; 1,08]
2,9 m vs. 2,8 m
p = 0,HR 1,[0,80; 1,35]
10,4 m vs.
12,2 m
p = 0,
Neasijské
etnikum
1143 6,2 % vs. 7,3 %
[-4,3 %, 2,0 %]
HR 1,[0,98; 1,28]
2,0 m vs. 2,7 m
p = 0,HR 1,[0,89; 1,14]
6,9 m vs. 6,9 m
p = 0,a Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib 250 mg potahované tablety vs. docetaxel.
b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 96% interval spolehlivosti pro
celkové přežití pro HR v celé populaci a pro 95% interval spolehlivosti pro HR pro ostatní
případy.
c Interval spolehlivosti zcela pod hranicí “noninferiority” 1,154.
n Počet randomizovaných pacientů.
HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu 250 mg potahované tablety)

Obrázky 1 a 2 Výsledky účinnosti v podskupinách neasijského etnika ve studii INTEREST
(n = počet randomizovaných pacientů)




Randomizovaná klinická studie ISEL fáze III byla provedena u pacientů s pokročilým NSCLC, kteří
byli již dříve léčeni jedním až dvěma režimy chemoterapie a neodpovídali na poslední režim nebo režim
netolerovali. Gefitinib a nejlepší podpůrná léčba byly srovnávány s placebem plus nejlepší podpůrná
léčba. Přípravek s obsahem gefitinibu 250 mg potahované tablety neprodloužil přežití v celé populaci.
Výsledky přežití se lišily podle vztahu ke kouření a podle rasové příslušnosti (viz tabulka 6).


Tabulka 6 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. placebo ve studii ISEL

Populace n Výskyt objektivní
odpovědi a 95% interval
spolehlivosti pro rozdíl
mezi léčbamia
Doba do selhání
léčbya,b
Primární
cílový
parametr
účinnosti
celkové
přežitía,b,c
Celá 1692 8,0 % vs. 1,3 %
[4,7 %, 8,8 %]
HR 0,[0,73; 0,92]
3,0 m vs. 2,6 m
p = 0,HR 0,[0,77; 1,02]
5,6 m vs. 5,1 m
p = 0,Pozitivní
aktivační
mutace EGFR
26 37,5 % vs. 0 %
[-15,1 %, 61,4 %]
HR 0,[0,20; 3,12]
10,8 m vs. 3,8 m
p = 0,HR NC
NR vs. 4,3 m
Bez aktivační
mutace EGFR
189 2,6 % vs. 0 %
[-5,6 %, 7,3 %]
HR 1,[0,78; 1,56]
2,0 m vs. 2,6 m
p = 0,HR 1,[0,79; 1,72]
3,7 m vs. 5,9 m
p = 0,Nekuřák 375 18,1 % vs. 0 %
[12,3 %, 24,0 %]
HR 0,[0,42; 0,72]
5,6 m vs. 2,8 m
p < 0,HR 0,[0,49; 0,92]
8,9 m vs 6,1 m
p = 0,Kuřák 1317 5,3 % vs 1,6 %
[1,4 %, 5,7 %]
HR 0,[0,78; 1,01]
2,7 m vs. 2,6 m
p = 0,HR 0,[0,79; 1,06]
5,0 m vs. 4,9 m
p = 0,Asijské etnikumd 342 12,4 % vs. 2,1 %
[4,0 %, 15,8 %]
HR 0,[0,52; 0,91]
HR 0,[0,48; 0,91]

4,4 m vs. 2,2 m
p = 0,9,5 m vs. 5,5 m
p = 0,Neasijské
etnikum
1350 6,8 % vs. 1,0 %
[3,5 %, 7,9 %]
HR 0,[0,76; 0,98]
2,9 m vs. 2,7 m
p = 0,HR 0,[0,80; 1,07]
5,2 m vs. 5,1 m
p = 0,
a Zobrazené hodnoty jsou pro gefitinib 250 mg potahované tablety vs. placebo.
b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro
HR.
c Stratifikovaný log-rank test pro celou populaci, jinak cox model proporcionálních rizik.
d Asijská populace s vyloučením pacientů indického původu je charakterizována podle rasového
původu, a nikoliv podle místa narození.
n Počet randomizovaných pacientů.
NC Nebylo počítáno pro celkové přežití HR, neboť počet příhod byl příliš malý.
NR nedosaženo/nedosáhl
HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu 250 mg potahované tablety)

Studie IFUM byla jednoramenná multicentrická studie provedená u pacientů kavkazské (bělošské) rasy
(n = 106) s NSCLC s aktivační senzibilizující mutací EGFR k potvrzení teze, že aktivita gefitinibu je
podobná u kavkazské i asijské populace. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) byl podle zkoušejících % a medián přežití bez progrese (PFS) byl 9,7 měsíce. Tyto údaje jsou podobné údajům hlášeným ve
studii IPASS.

Stav mutace EGFR a klinické charakteristiky
Multivariační analýzou u 786 pacientů kavkazské populace ze studií s gefitinibem* (viz tabulka 7) bylo
prokázáno, že klinické charakteristiky nekuřák/nekuřačka, histologicky adenokarcinom a ženské
pohlaví jsou nezávislými předpovědními charakteristikami pro přítomnost aktivované mutace EGFR.
Asijské etnikum má též vyšší výskyt nádorů s aktivovanou mutací EGFR.

Tabulka 7 Souhrn multivariační logistické regresní analýzy zaměřené na identifikaci
charakteristik, které nezávisle predikují přítomnost mutací EGFR u 786 pacientů kavkazské
(bělošské) populace*
Faktory predikující
přítomnost aktivační
mutace EGFR
p-hodnota Pravděpodobnost
aktivační mutace
EGFR
Pozitivní predikční hodnota (9,5 %
celé populace má pozitivní
aktivační mutaci EGFR (M+))
Kouření < 0,0001 6,5krát vyšší u
nekuřáků
než u kuřáků
28/70 (40 %) nekuřáků je M+
47/716 (7 %) kuřáků je M+
Histologie < 0,0001 4,4krát vyšší
u adenokarcinomu
než
u jiných typů
63/396 (16 %) pacientů s
histologicky
adenokarcinomem je M+
12/390 (3 %) pacientů s histologicky
jiným
typem je M+
Pohlaví 0,0397 1,7krát vyšší u žen
než
u mužů
40/235 (17 %) žen je M+
35/551 (6 %) mužů je M+
* Z následujících klinických studí: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání gefitinibu je absorpce poměrně pomalá a maximálních koncentrací gefitinibu v
plazmě je dosaženo obvykle 3 až 7 hodin po podání. Průměrná absolutní biologická dostupnost u
pacientů s karcinomem je 59 %. Expozice gefitinibu není významně ovlivněna jídlem. Ve studii se
zdravými dobrovolníky, kdy bylo žaludeční pH udržováno nad hodnotou pH 5, byla expozice gefitinibu
snížena o 47 %, pravděpodobně kvůli snížené rozpustnosti gefitinibu v žaludku (viz body 4.4 a 4.5).

Distribuce
Průměrný distribuční objem gefitinibu v ustáleném stavu je 1400 l, což naznačuje rozsáhlou distribuci
do tkání. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 90 %. Gefitinib se váže na sérový albumin a na kyselý
alfa-1-glykoprotein.

Údaje in vitro ukazují, že gefitinib je substrátem pro membránový transportní protein Pg-p.

Biotransformace
Data in vitro ukazují, že hlavními izoenzymy P450, které se podílejí na oxidačním metabolismu
gefinitibu, jsou CYP3A4 a CYP2D6.

Studie in vitro prokázaly, že gefitinib má pouze omezený potenciál inhibovat CYP2D6. Ve studiích na
zvířatech gefitinib neprokázal vliv na indukci enzymů a žádnou významnou inhibici (in vitro)
jakéhokoliv jiného izoenzymu cytochromu P450.

Gefitinib je u člověka intenzivně metabolizován. Pět metabolitů bylo plně identifikováno v exkretech a
osm v plazmě. Hlavním identifikovaným metabolitem je O-desmethylgefitinib, který je čtrnáctkrát méně
účinný v inhibici buněčného růstu stimulovaného EGFR a nemá žádnou inhibiční aktivitu na růst
nádorových buněk u myší. Je tedy nepravděpodobné, že by přispíval ke klinické účinnosti gefitinibu.

In vitro bylo prokázáno, že tvorba O-desmethylgefitinibu probíhá prostřednictvím CYP2D6. Úloha
CYP2D6 v metabolické clearance gefitinibu byla hodnocena v klinické studii u zdravých dobrovolníků
se stanoveným genotypem CYP2D6. U pomalých metabolizátorů nebyla vytvořena měřitelná hladina
O-desmethylgefitinibu. Rozsah expozice gefitinibu dosažený ve skupině rychlých a pomalých
metabolizátorů byl široký a vzájemně se překrýval, ale průměrná expozice gefitinibu byla dvakrát vyšší
ve skupině pomalých metabolizátorů. Vyšší průměrná expozice, které může být dosaženo u jedinců bez
aktivního izoenzymu CYP2D6, může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky jsou spojené s
dávkou a expozicí.

Eliminace
Gefitinib je vylučován převážně ve formě metabolitů stolicí, renální eliminace gefinitibu a jeho
metabolitů je menší než 4 % z podané dávky.

Celková plazmatická clearance gefitinibu je přibližně 500 ml/min a průměrný terminální poločas
eliminace je u pacientů s karcinomem 41 hodin. Podávání gefitinibu jednou denně vedlo k 2- až
8násobné kumulaci a ustálené expozice bylo dosaženo po 7 až 10 dávkách. V ustáleném stavu jsou
plazmatické koncentrace udržovány v rozsahu 2 až 3násobku v průběhu 24hodinového dávkového
intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů
Analýzy farmakokinetických údajů u pacientů s karcinomem neprokázaly vztah mezi předpokládanou
koncentrací léčiva v ustáleném stavu a věkem pacienta, tělesnou hmotností, pohlavím, rasou nebo
clearance kreatininu (vyšší než 20 ml/min).

Porucha funkce jater
V otevřené klinické studii fáze I zkoumající účinky jedné dávky 250 mg gefitinibu u pacientů s lehkou,
středně těžkou nebo těžkou poruchou jater způsobeným cirhózou (dle klasifikace Child-Pugh) byl
zaznamenán nárůst expozice ve všech skupinách ve srovnání se zdravou kontrolní populací. U pacientů
se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater bylo pozorováno průměrně 3,1násobné zvýšení
expozice gefitinibu. Žádný z pacientů neměl karcinom, všichni měli cirhózu a někteří měli hepatitidu.

Zvýšení expozice může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky souvisejí s dávkou a expozicí
gefitinibu.

Gefitinib byl hodnocen v klinické studii prováděné u 41 pacienta se solidními nádory a normální funkcí
jater nebo se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater (klasifikace na podkladě obecných kritérií
toxicity pro AST, alkalickou fosfatázu a bilirubin) v důsledku jaterních metastáz. Bylo prokázáno, že
po podání 250 mg gefitinibu denně byl čas do dosažení ustáleného stavu, celková plazmatická clearance
(CmaxSS) a expozice v ustáleném stavu (AUC24ss) podobná ve skupině s normální a středně těžkou
poruchou funkce jater. Údaje získané u 4 pacientů s těžkou poruchou funkce jater způsobenou jaterními
metastázami naznačily, že expozice v ustáleném stavu u těchto pacientů je podobná expozici u pacientů
s normální funkcí jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak byly
pozorovány u zvířat po expozicích podobných klinickým expozicím, a s možnou relevancí ke
klinickému použití:

- Atrofie epitelu rohovky a průsvitnost rohovky
- Nekróza ledvinných papil
- Hepatocelulární nekróza a eosinofilní sinusoidální infiltrace makrofágy

Údaje z neklinických studií (in vitro) naznačují, že gefitinib má potenciál inhibovat srdeční akční
potenciál repolarizace (např. QT interval). Klinické zkušenosti neprokázaly příčinnou souvislost mezi
prodloužením QT intervalu a gefitinibem.

U samic potkanů bylo pozorováno snížení fertility při dávce 20 mg/kg/den.

Publikované studie ukázaly, že geneticky modifikované myši, které neexprimovaly EFGR, mají
vývojové vady týkající se epiteliální nezralosti různých orgánů, včetně kůže, gastrointestinálního traktu
a plic. Jestliže byl gefitinib podáván potkanům během organogeneze, nebyl nalezen vliv na
embryofetální vývoj při nejvyšší dávce (30 mg/kg/den), avšak u králíků byla snížena hmotnost plodů
při dávkách 20 mg/kg/den a vyšších. U žádného z obou druhů nebyla nalezena malformace plodů
způsobená léčivem. Jestliže byl gefitinib podáván samicím potkanů v průběhu březosti a vrhu, došlo ke
snížení počtu přežívajících mláďat při dávce 20 mg/kg/den.

Po perorálním podávání značeného C14gefitinibu kojícím samicím potkanů po dobu 14 dní od vrhu byly
koncentrace radioaktivity v mateřském mléce 11-19krát vyšší než v krvi.

Nebyl prokázán genotoxický potenciál gefitinibu.

Dvouletá studie kancerogenity u potkanů prokázala malé, ale statisticky významné zvýšení výskytu
hepatocelulárního adenomu u samců i samic a hemangiosarkom mezenterické mízní uzliny u samic
pouze při nejvyšší dávce (10 mg/kg/den). Hepatocelulární adenomy byly také pozorovány ve 2leté studii
kancerogenity u myší, která prokázala malé zvýšení výskytu tohoto nálezu u samců se střední dávkou a
u samců i samic s nejvyšší dávkou. Účinek dosáhl statistické významnosti u samic, ale nikoliv u samců.
Hladiny, které u myší a potkanů nevedou k žádným nežádoucím účinkům, neumožňují stanovit
bezpečnostní rozmezí při klinických expozicích.
Klinická významnost těchto nálezů není známa.

Výsledky studie in vitro na fototoxicitu ukázaly, že gefitinib může mít fototoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktosy
mikrokrystalická celulosa
sodná sůl kroskarmelosy
povidon
natrium-lauryl-sulfát
magnesium stearát

Potahová vrstva tablety
polyvinylalkohol
makrogol
mastek
oxid titaničitý (E 171)
žlutý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky
Po rozpuštění ve vodě má být přípravek užit do 90 minut.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC-Al perforované blistry balené v PET/Al pouzdru a papírové krabičce.

Velikost balení: 30x1 potahovaná tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677, Varšava
Polsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/392/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 2.