GABAGAMMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gabagamma 100 mg tvrdé tobolky
Gabagamma 300 mg tvrdé tobolky
Gabagamma 400 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Gabagamma 100 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje gabapentinum 100 mg
Gabagamma 300 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje gabapentinum 300 mg
Gabagamma 400 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje gabapentinum 400 mg

Pomocné látky se známým účinkem:
Gabagamma 100 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 22,5 mg laktózy
Gabagamma 300 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 67,5 mg laktózy
Gabagamma 400 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 90 mg laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky
Popis přípravku:
Gabagamma 100 mg: tvrdé želatinované tobolky s bílou neprůhlednou spodní i vrchní částí
Gabagamma 300 mg: tvrdé želatinované tobolky se žlutou neprůhlednou spodní i vrchní částí
Gabagamma 400 mg: tvrdé želatinované tobolky s oranžovou neprůhlednou spodní i vrchní částí

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Epilepsie
Gabapentin je indikován jako přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací
nebo bez ní u dospělých a dětí od 6 let věku (viz bod 5.1).

Gabapentin je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací
nebo bez ní u dospělých a dospívajících od 12 let věku.

Léčba periferní neuropatické bolesti
Gabapentin je indikován k léčbě periferní neuropatické bolesti, jako je bolestivá diabetická neuropatie
a postherpetická neuralgie, u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podávání

Dávkování

V Tabulce 1 je popsáno titrační schéma pro zahájení léčby u všech indikací, doporučuje se pro dospělé
a děti od 12 let věku. Doporučené dávkování pro děti mladší 12 let je popsáno samostatně níže.


Tabulka 1
DÁVKOVACÍ SCHÉMA – ÚVODNÍ TITRACE
1.den 2.den 3.den
300 mg 1x denně 300 mg 2x denně 300 mg 3x denně

Vysazení gabapantinu
Pokud je nutné léčbu gabapentinem ukončit, pak podle současné klinické praxe je nutné toto provádět
postupně, po dobu alespoň jednoho týdne, a to u každé indikace.

Epilepsie
Epilepsie obvykle vyžaduje dlouhodobou léčbu. Dávkování je stanoveno ošetřujícím lékařem podle
individuální snášenlivosti a účinnosti.

Dospělí a dospívající
V klinických studiích bylo účinné dávkovací rozmezí 900-3600 mg/den. Léčbu je možné zahájit podle
titračního schématu popsaného v Tabulce 1 nebo podáním dávky 300 mg 3x denně 1. den. Poté je
možné dávku dále zvyšovat po dávkách 300 mg/den každé 2-3 dny až na maximální dávku
3600 mg/den, v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti každého pacienta. U některých
pacientů může být vhodná pomalejší titrace gabapentinu. Nejkratší doba k dosažení dávky
1800 mg/den je jeden týden, k dosažení 2400 mg/den dva týdny a k dosažení 3600 mg/den tři týdny.
V dlouhodobých otevřených klinických studiích byly dobře tolerovány dávky až do 4800 mg/den.
Celková denní dávka musí být rozdělena do 3 dílčích dávek. Aby se zabránilo nástupu křečí, neměl by
maximální interval mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami překročit 12 hodin.

Děti ve věku od 6 let a starší
Zahajovací dávka by měla být v rozmezí 10-15 mg/kg/den a účinné dávky je dosaženo postupnou
titrací přibližně během 3 dnů. Účinná dávka gabapentinu u dětí starších 6 let je 25-35 mg/kg/den.
V dlouhodobé klinické studii byly dávky až do 50 mg/kg/den dobře snášeny. Celková denní dávka
musí být rozdělena do 3 dílčích dávek, maximální interval mezi po sobě jdoucími dávkami nesmí
překročit 12 hodin.

Pro optimalizaci léčby gabapentinem není nutná kontrola plazmatických hladin gabapentinu.
Gabapentin může být dále používán v kombinaci s jinými antiepileptickými přípravky, bez obav
o změny plazmatických koncentrací gabapentinu nebo sérové koncentrace jiných antiepileptik.

Periferní neuropatická bolest

Dospělí

Léčbu je možné zahájit podle titračního schématu popsaného v Tabulce 1. Případně může být
zahajovací dávka 900 mg/den podána ve 3 stejně velkých dávkách. Poté je možné dávku dále zvyšovat
v přírůstcích po 300 mg/den každé 2-3 dny až na maximální dávku 3600 mg/den, v závislosti na
individuální odpovědi a snášenlivosti každého pacienta. U některých pacientů může být vhodná
pomalejší titrace dávky gabapentinu. Nejkratší doba k dosažení dávky 1800 mg/den je jeden týden, k
dosažení 2400 mg/den dva týdny a k dosažení 3600 mg/den tři týdny.

Účinnost a bezpečnost při léčbě periferní neuropatické bolesti, jako je bolestivá diabetická neuropatie
a postherpetická neuralgie, nebyla v léčebném období delším než 5 měsíců v klinických studiích
zjišťována. Vyžaduje-li pacient léčbu periferní neuropatické bolesti déle než 5 měsíců, je na
ošetřujícím lékaři, aby vyhodnotil klinický stav pacienta a rozhodl o nutnosti další léčby.

Doporučení pro všechny indikace


Zvyšování dávky u pacientů s celkově špatným zdravotním stavem, tj. s nízkou tělesnou hmotností, po
transplantacích apod., má probíhat pomaleji, buď za použití nižších dávek, nebo delších intervalů mezi
zvyšováním dávek.

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

Starší pacienti mohou vyžadovat úpravu dávky vzhledem ke snižující se funkci ledvin s věkem (viz
Tabulka 2). U starších pacientů mohou být častější somnolence, periferní otoky a astenie.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u dialyzovaných pacientů by měla být dávka upravena,
jak je popsáno v Tabulce 2. Pro pacienty s ledvinnou nedostatečností je možné použít tobolky s
obsahem gabapentinu 100 mg.

Tabulka 2
DÁVKOVÁNÍ GABAPENTINU U DOSPĚLÝCH PODLE FUNKCE LEDVIN
Clearance kreatininu (ml/min) Celková denní dávkaa (mg/den)
≥ 80 900-3600
50-79 600-1800
30-49 300-900
15-29 150b-600
< 15c 150b-300

aCelkovou denní dávku je nutno rozdělit do 3 dávek. Snížené dávkování je pro pacienty s poškozením
ledvin (clearance kreatininu < 79 ml/min).
bDenní dávka 150 mg se podává jako 300 mg obden.
cU pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min se denní dávka snižuje v poměru ke clearance
kreatininu (např. pacient s clearance kreatininu 7,5 ml/min by měl užívat polovinu denní dávky
pacienta s clearance kreatininu 15 ml/min).

Užití u pacientů na hemodialýze

U anurických hemodialyzovaných pacientů, kteří dosud nedostávali gabapentin, se doporučuje úvodní
dávka 300 až 400 mg, a dále 200 až 300 mg gabapentinu po každých 4 hodinách hemodialýzy. Ve
dnech, kdy neprobíhá hemodialýza, by neměla léčba gabapentinem probíhat.

Pro pacienty s poškozením ledvin, kteří podstupují hemodialýzu, se udržovací dávka gabapentinu
stanovuje podle doporučení uvedených v Tabulce 2. K udržovací dávce se navíc doporučuje přidat po
každých 4 hodinách dialýzy dávku 200-300 mg gabapentinu.

Způsob podání
Perorální podání.

Gabapentin se podává s jídlem nebo bez jídla, polyká se vcelku a zapíjí dostatečným množstvím
tekutiny (např. sklenice vody).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
V souvislosti s léčbou gabapentinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR),
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo
fatální. Pacienti mají být při předepisování léku upozorněni na známky a příznaky těchto
kožních nežádoucích účinků a je nutné je pečlivě sledovat. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující tyto nežádoucí účinky, je třeba gabapentin okamžitě vysadit a zvážit alternativní
léčbu (dle potřeby).

Pokud se u pacienta užívajícího gabapentin rozvinuly závažné nežádoucí účinky jako SJS, TEN
nebo DRESS, nesmí být u tohoto pacienta léčba gabapentinem nikdy znovu zahájena.


Anafylaxe
Gabapentin může způsobovat anafylaxi. Známky a příznaky u hlášených případů zahrnovaly dušnost,
otok rtů, krku a jazyka a hypotenzi vyžadující akutní léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby v případě
výskytu známek nebo příznaků anafylaxe, přestali gabapentin užívat a ihned vyhledali lékařskou péči
(viz bod 4.8).

Sebevražedné představy a chování

U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné
představy a chování. Rovněž meta-analýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptických přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.
Mechanizmus tohoto rizika není znám. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených
gabapentinem pozorovány případy sebevražedných představ a chování (viz bod 4.8).

Pacienty (a jejich ošetřovatele) je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví
známky sebevražedných představ nebo chování.
Pacienty je nutné monitorovat pro příznaky sebevražedných představ a chování a zvážit vhodnou
léčbu. V případě sebevražedných představ a chování je třeba zvážit přerušení léčby gabapentinem.

Akutní pankreatitida

Onemocní-li pacient léčený gabapentinem akutní pankreatitidou, je třeba zvážit ukončení léčby (viz
bod 4.8).

Záchvaty

Přestože nebyl u gabapentinu pozorován rebound fenomén, náhlé vysazení antikonvulziv
u epileptických pacientů může přivodit status epilepticus (viz bod 4.2).

Tak jako u jiných antiepileptických přípravků se po použití gabapentinu může u některých pacientů
objevit zvýšení frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů.

Tak jako u jiných antiepileptických přípravků bývá pokus o vysazení přídatné antiepileptické léčby
u refrakterních pacientů, kteří dosud užívali více než jeden antiepileptický přípravek, a zavedení
monoterapie gabapentinem, málo úspěšný.

Gabapentin není považován za účinný při léčbě primárně generalizovaných záchvatů, jako jsou
absence a může u některých pacientů tyto záchvaty zhoršit. Proto je třeba u pacientů se smíšenými
záchvaty včetně absencí gabapentin používat s opatrností.


Léčba gabapentinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, což by mohlo zvýšit výskyt náhodného
zranění (pádu). Po uvedení přípravku na trh byly rovněž hlášeny případy zmatenosti, ztráty vědomí a
mentální poruchy. Proto je třeba pacienty upozornit, aby postupovali opatrně, dokud se dobře
neobeznámí s potenciálními účinky tohoto léku.

Respirační deprese
Gabapentin je spojován se závažnou respirační depresí. Vyšší riziko výskytu tohoto závažného
nežádoucího účinku může hrozit pacientům se zhoršenou respirační funkcí, respiračním nebo
neurologickým onemocněním, poruchou funkce ledvin, souběžným užíváním látek tlumících CNS a
starším osobám. U těchto pacientů může být nutné upravit dávku.

Souběžné užívání s opioidy a jinými přípravky způsobujícími útlum CNS

U pacientů, kteří vyžadují souběžnou léčbu s přípravky způsobujícími útlum centrálního nervového
systému (CNS), včetně opioidů, je třeba pečlivě sledovat příznaky útlumu CNS, jako je somnolence,
sedace a respirační deprese. U pacientů, kteří užívají gabapentin a morfium současně může dojít ke
zvýšení koncentrace gabapentinu. Dávka gabapentinu nebo souběžně užívaných přípravků
způsobujících útlum CNS, včetně opioidů, má být přiměřeně snížena (viz bod 4.5).

Při předepisování gabapentinu souběžně s opioidy se doporučuje opatrnost kvůli riziku útlumu CNS.
V populační, observační, vnořené případové kontrolní studii uživatelů opioidů bylo společné
předepisování opioidů a gabapentinu spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí souvisejících s opioidy ve
srovnání se samotným užíváním opioidů na předpis (upravený poměr šancí [aOR], 1,49 [95% CI, 1,až 1,88, p <0,001]).

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
U pacientů ve věku 65 let a více nebyly prováděny systematické studie s gabapentinem. V jedné
dvojitě zaslepené studii neuropatické bolesti se u pacientů ve věku 65 let a více objevily častěji než
u mladších pacientů: neuropatická bolest, somnolence, periferní otoky a asténie. Klinické výzkumy
u této věkové skupiny ovšem nenaznačují, že by byl profil nežádoucích účinků jiný než u mladších
pacientů.

Pediatrická populace

Účinky dlouhodobé léčby (přesahující 36 týdnů) gabapentinem na učení, inteligenci a vývoj dětí a
dospívajících nebyly studovány. Přínosy dlouhodobé léčby je nutné zvážit vzhledem k případnému
riziku léčby.

Nesprávné použití, možnost zneužití a závislost

Gabapentin může způsobit lékovou závislost, která se může objevit při terapeutických dávkách.
Byly hlášeny případy zneužívání a nesprávného používání gabapentinu. U pacientů se
zneužíváním návykových látek v anamnéze může být vyšší riziko nesprávného používání,
zneužívání a závislosti na gabapentinu. U těchto pacientů má být gabapentin používán s
opatrností. Před předepsáním gabapentinu má být u pacienta pečlivě zhodnoceno riziko
nesprávného používání, zneužívání nebo závislosti.

Pacienti léčení gabapentinem mají být monitorováni z hlediska příznaků nesprávného
používání, zneužívání nebo závislosti na gabapentinu, jako jsou rozvoj tolerance, zvyšování
dávek a chování za účelem vyhledávání léku.


Příznaky z vysazení
Po přerušení krátkodobé i dlouhodobé léčby gabapentinem byly pozorovány příznaky
z vysazení. Příznaky z vysazení se mohou objevit krátce po vysazení, obvykle do 48 hodin.

Nejčastěji hlášené příznaky zahrnují úzkost, insomnii, nauzeu, bolesti, pocení, třes, bolest hlavy,
depresi, neobvyklé pocity, závrať a malátnost. Výskyt příznaků z vysazení po vysazení
gabapentinu může být známkou lékové závislosti (viz bod 4.8). Pacient o tom má být informován
na začátku léčby. Pokud má být gabapentin vysazen, doporučuje se, aby byl vysazován postupně
po dobu minimálně 1 týdne nezávisle na indikaci (viz bod 4.2).

Laboratorní testy
Falešně pozitivní výsledky mohou být získány při semikvantitativním stanovení celkové bílkoviny
v moči testovacími proužky. Z těchto důvodů se doporučuje ověřit takovýto pozitivní výsledek
proužkového testu metodami založenými na různých analytických principech jako je Biuretova
metoda, turbidimetrická nebo barvivo vážící metoda, nebo použít tyto alternativní metody hned na
počátku.

Pomocné látky se známým účinkem
Přípravek Gabagamma tvrdé tobolky obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Existují spontánní hlášení a v literatuře publikované kazuistiky respirační deprese, sedace a úmrtí
spojené s gabapentinem při souběžném podávání s přípravky způsobujícími útlum CNS, včetně
opioidů. V některých z těchto hlášení považovali autoři kombinaci gabapentinu a opioidů za zvláštní
problém, zejména u křehkých pacientů, starších pacientů, u pacientů se závažným základním
respiračním onemocněním, při polyfarmacii a u pacientů s poruchami zneužívání návykových látek.

Ve studii se zdravými dobrovolníky (N=12) byly 2 hodiny před podáním 600 mg gabapentinu
podávány tobolky morfinu s řízeným uvolňováním (60 mg). Průměrná AUC gabapentinu se zvýšila
o 44 % v porovnání s gabapentinem podávaným bez morfinu. Proto je nutné u pacientů, kteří vyžadují
souběžnou léčbu opioidy, sledovat příznaky deprese CNS, jako je somnolence, sedace a respirační
deprese, a přiměřeně snížit dávku gabapentinu nebo opioidu.

Nebyly pozorovány interakce mezi gabapentinem a fenobarbitalem, fenytoinem, kyselinou valproovou
a karbamazepinem.

Farmakokinetika gabapentinu v ustáleném stavu je obdobná u zdravých jedinců a u pacientů s epilepsií
užívajících antiepileptické přípravky.

Současné podání gabapentinu a perorálních kontraceptiv obsahujících norethisteron a/nebo
ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku v ustáleném stavu ani jedné z látek.

Současné podání gabapentinu a antacid obsahujících hliník a hořčík snižuje biologickou dostupnost
gabapentinu až o 24 %. Gabapentin by měl být podán nejdříve 2 hodiny po podání antacida.

Probenecid nemění vylučování gabapentinu ledvinami.

Při současném podávání cimetidinu je mírně sníženo vylučování gabapentinu ledvinami, což
pravděpodobně nemá klinický význam.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko epilepsie a antiepileptik obecně:


Riziko vrozených vad je 2-3x vyšší u dětí narozených matkám užívajícím antiepileptický přípravek.
Nejčastěji hlášenými vadami jsou rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice.
Současná léčba více antiepileptickými přípravky může být spojena s vyšším rizikem kongenitálních
malformací než monoterapie, proto je nutné monoterapii využívat tam, kde je to možné. Ženy, které
chtějí otěhotnět nebo jsou ve fertilním věku, by měly být poučeny odborníkem a před otěhotněním by
měla být přehodnocena potřeba jejich antiepileptické léčby. Není vhodné náhle vysadit
antiepileptickou léčbu, protože to může vést k náhlému výskytu záchvatů, což může mít závažné
důsledky pro matku i dítě. Opožděný vývoj u dětí matek s epilepsií byl pozorován pouze vzácně. Není
možné rozlišit, zda je tento opožděný vývoj způsoben genetickými nebo sociálními faktory,
onemocněním matky epilepsií nebo antiepileptickou léčbou.

Riziko užívání gabapentinu:

Gabapentin prochází lidskou placentou.
Nejsou k dispozici žádné nebo omezené údaje o použití gabapentinu u těhotných žen.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo. Gabapentin by měl být v těhotenství užíván pouze tehdy, pokud případný přínos pro pacientku
převýší možné riziko pro plod.

Není možné jednoznačně určit, zda je gabapentin užívaný v těhotenství příčinně spojen se zvýšeným
rizikem kongenitálních malformací, vzhledem k onemocnění samotnému a přítomnosti současně
užívaných antiepileptik během každého hlášeného těhotenství.

U novorozenců vystavených in utero gabapentinu byl hlášen novorozenecký syndrom z vysazení.
Riziko novorozeneckého syndromu z vysazení může zvýšit současná expozice gabapentinu
a opioidům během těhotenství. Novorozence je třeba pečlivě monitorovat.


Kojení

Gabapentin se vylučuje do mateřského mléka. Protože nelze vyloučit nežádoucí účinky u kojenců, je
nutné podávat gabapentin kojícím matkám s opatrností. Gabapentin lze podávat kojícím matkám
pouze tehdy, pokud přínos jednoznačně převýší rizika.


Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Gabapentin může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit auto nebo obsluhovat stroje. Gabapentin
působí na CNS a může vyvolat ospalost, závratě nebo jiné podobné příznaky. I kdyby byly tyto
příznaky mírného nebo středního stupně, tyto nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné
pro pacienty, kteří řídí nebo obsluhují stroje. Toto se týká především začátku léčby a období, kdy jsou
dávky zvyšovány.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s epilepsií (přídatná léčba i monoterapie) a
neuropatickou bolestí jsou uvedeny společně, seřazené podle třídy a četnosti (velmi časté (>1/10),
časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1000) a velmi
vzácné (< 1/10 000). Byl-li nežádoucí účinek pozorován v klinických studiích s odlišnými četnostmi,
je uveden s nejvyšší hlášenou četností.


Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou níže uvedeny s četností není známo
(z dostupných údajů nelze určit) kurzívou.

V rámci kategorie jsou nežádoucí účinky seřazeny podle snižující se závažnosti.

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Velmi časté virové infekce
Časté pneumonie, infekce dýchacích cest, infekce močového traktu,
infekce, otitis media
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté leukopenie
Není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté alergické reakce (např. kopřivka)
Není známo Syndrom přecitlivělosti (systémová reakce s různými projevy,
které mohou zahrnovat horečku, vyrážku, zánět jater,
lymfadenopatii, eosinofilii, případně jiné projevy a příznaky),
anafylaxe (viz bod 4.4)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté anorexie, zvýšená chuť k jídlu
Méně časté hyperglykemie (nejčastěji pozorovaná u pacientů s diabetem)
Vzácné hypoglykemie (nejčastěji pozorovaná u pacientů s diabetem)
Není známo hyponatremie
Psychiatrické poruchy
Časté hostilita, zmatenost a emoční labilita, deprese, úzkost, nervozita,
abnormální myšlení
Méně časté agitovanost
Není známo Halucinace, sebevražedné představy, léková závislost
Poruchy nervového systému
Velmi časté somnolence, závratě, ataxie
Časté


křeče, hyperkinézie, dysartrie, amnézie, třes, nespavost, bolest
hlavy, pocity jako je parestézie, hypestézie, poruchy koordinace,
nystagmus, zesílené, oslabené nebo chybějící reflexy
Méně časté Hypokineze, mentální porucha
Vzácné Ztráta vědomí
Není známo jiné poruchy hybnosti (např. choreoatetóza, dyskineze, dystonie)
Poruchy oka
Časté poruchy zraku jako je amblyopie, diplopie
Poruchy ucha a labyrintu
Časté vertigo
Není známo tinnitus
Srdeční poruchy
Méně časté palpitace
Cévní poruchy
Časté hypertenze, vazodilatace
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté dušnost, bronchitida, faryngitida, kašel, rhinitida
Vzácné respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Časté zvracení, nauzea, anomálie zubů, gingivitida, průjem, bolest
břicha, dyspepsie, zácpa, sucho v ústech nebo v hrdle, flatulence
Méně časté dysfagie

Není známo pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo hepatitida, žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté otok obličeje, purpura, nejčastěji popsaná jako podlitiny
z fyzického traumatu, vyrážka, pruritus, akné
Není známo Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza,
angioedém, erythema multiforme, alopecie, léková vyrážka s
eosinofilií a systémovými příznaky (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté artralgie, myalgie, bolest zad, záškuby
Není známo rhabdomyolýza, myoklonus
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo akutní selhání ledvin, močová inkontinence
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté impotence
Není známo hypertrofie prsů, gynekomastie, sexuální dysfunkce (včetně změn
libida, poruch ejakulace a anorgasmie)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, horečka
Časté periferní otoky, abnormální chůze, asténie, bolest, malátnost,
příznaky podobné chřipce
Méně časté generalizované otoky
Není známo syndrom z vysazení*, bolest na hrudi. Byla hlášena náhlá
nevysvětlitelná úmrtí, u kterých nebyla zjištěna příčinná
souvislost s léčbou gabapentinem
Vyšetření
Časté
Méně časté
snížení počtu bílých krvinek, přírůstek hmotnosti
zvýšení funkčních jaterních testů SGOT (AST), SGPT (ALT) a
bilirubinu
Není známo zvýšení hladiny krevní kreatinfosfokinázy
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté náhodné zranění, zlomenina, odřeniny
Méně časté pád


* Po přerušení krátkodobé i dlouhodobé léčby gabapentinem byly pozorovány příznaky
z vysazení. Příznaky z vysazení se mohou objevit krátce po vysazení, obvykle do 48 hodin.
Nejčastěji hlášené příznaky zahrnují úzkost, insomnii, nauzeu, bolesti, pocení, třes, bolest hlavy,
depresi, neobvyklé pocity, závrať a malátnost (viz bod 4.4). Výskyt příznaků z vysazení po
vysazení gabapentinu může být známkou lékové závislosti (viz bod 4.8). Pacient o tom má být
informován na začátku léčby. Pokud má být gabapentin vysazen, doporučuje se, aby byl
vysazován postupně po dobu minimálně 1 týdne nezávisle na indikaci (viz bod 4.2).

Během léčby gabapentinem byly hlášeny případy akutní pankreatitidy. Spojitost s gabapentinem není
jasná (viz bod 4.4).

U pacientů podstupujících hemodialýzu v terminálním stadiu renálního selhání byla hlášena myopatie
se zvýšenými hladinami kreatinkinázy.

Pouze ve studiích s dětskými pacienty byly hlášeny infekce dýchacích cest, otitis media, křeče a
bronchitida. U dětí bylo také častěji hlášeno agresivní chování a hyperkineze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při dávce gabapentinu do 49 g nebyla pozorována akutní, život ohrožující toxicita. Mezi symptomy
předávkování patří závratě, dvojité vidění, poruchy artikulace, ospalost, ztráta vědomí, letargie a mírný
průjem. Všichni pacienti se po podpůrné léčbě zotavili. Snížená absorpce gabapentinu při vysokých
dávkách může omezit absorpci látky při předávkování a tím minimalizovat toxicitu po předávkování.

Předávkování gabapentinem, zvláště v kombinaci s jinými léky tlumícími CNS, může způsobit kóma.
I když lze gabapentin odstranit hemodialýzou, není podle zkušeností obvykle zapotřebí. U pacientů
s těžkou poruchou renální funkce však může být hemodialýza indikována.

Po podání dávek až 8000 mg/kg myším a potkanům nebyla stanovena perorální letální dávka
gabapentinu. Příznaky akutní toxicity u zvířat zahrnovaly ataxii, obtížné dýchání, ptózu, sníženou
aktivitu nebo podrážděnost.


FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku

Gabapentin snadno prostupuje do mozku a zabraňuje záchvatům v řadě zvířecích modelů epilepsie.
Gabapentin nemá afinitu k receptoru GABAA ani k receptoru GABAB ani nemění metabolismus
GABA. Neváže se na jiné neurotransmiterové receptory v mozku a nepůsobí na sodíkové kanály.
Gabapentin se s vysokou afinitou váže na podjednotku α2δ (alfa-2-delta) napěťově řízených
kalciových kanálů a má se za to, že se vazba na podjednotku α2δ může podílet na protizáchvatových
účincích gabapentinu u zvířat. Rozsáhlý panelový screening nenaznačuje žádný jiný cíl tohoto léku
než podjednotku α2δ.

Důkazy z několika předklinických modelů ukazují, že farmakologická aktivita gabapentinu může být
zprostředkována vazbou na podjednotku α2δ prostřednictvím snížení uvolňování excitačních
neurotransmiterů v oblastech centrálního nervového systému. Taková aktivita může tvořit základ
protizáchvatového působení gabapentinu. Význam tohoto působení gabapentinu pro antikonvulzivní
účinky u člověka je ještě třeba určit.

Gabapentin rovněž vykazuje účinnost na několika předklinických zvířecích modelech bolesti. Má se za
to, že specifická vazba gabapentinu na podjednotku α2δ vede k několika různým akcím, které mohou
být zodpovědné za analgetické působení na zvířecích modelech. K analgetickému působení
gabapentinu může dojít v páteřní míše a rovněž ve vyšších mozkových centrech prostřednictvím
interakcí se sestupnými inhibičními drahami bolesti. Význam těchto předklinických vlastností pro
klinické působení u člověka není znám.

Klinická účinnost a bezpečnost


Klinická studie přídatné léčby parciálních záchvatů u pediatrických pacientů ve věku 3-12 ukázala
numerický, ovšem nikoliv statisticky významný rozdíl ve prospěch gabapentinu v porovnání
s placebem ve skupině pacientů s 50% účinkem. Doplňující post-hoc analýza odpovědí na léčbu podle
věku neprokázala statisticky významný vliv věku, ani jako kontinuální ani jako binární veličina
(věkové skupiny 3-5 a 6-12 let).
Data z této post-hoc analýzy jsou shrnuta v následující tabulce

Odpověď (≥ 50% zlepšení) na léčbu a věk MITT* populace
Věková kategorie Placebo Gabapentin Hodnota P
< 6 let 4/21 (19,0 %) 4/17 (23,5 %) 0,7362
až 12 let 17/99 (17,2 %) 20/96 (20,8 %) 0,5144

*Upravená „intent to treat“ populace (MITT) je definována jako všichni pacienti randomizovaní do
studie, kteří zároveň měli vyhodnotitelné deníky se záznamy záchvatů během 28 dnů v období před
léčbou ve studii i během dvojitě zaslepené fáze léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání gabapentinu je maximálních koncentrací gabapentinu v plazmě dosaženo
přibližně za 2-3 hodiny. Biologická dostupnost gabapentinu (frakce absorbované dávky) má tendenci
klesat s rostoucí dávkou. Absolutní biologická dostupnost 300 mg tobolky je přibližně 60 %. Jídlo,
včetně tučné stravy, nemá klinický význam na farmakokinetiku gabapentinu.

Farmakokinetika gabapentinu není ovlivněna opakovaným podáním. Přestože obecně byly
v klinických studiích plazmatické koncentrace gabapentinu v rozmezí 2-20 mikrogramů/ml, tyto
koncentrace neurčovaly předem bezpečnost a účinnost. Farmakokinetické parametry gabapentinu jsou
uvedeny v Tabulce 3.

Tabulka 3 Přehled průměrných (%CV) farmakokinetických parametrů gabapentinu v ustáleném stavu
při perorálním podávání každých 8 hodin

Farmakokinetický parametr 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N = 14)
Průměr %CV Průměr %CV Průměr %CV
Cmax (mikrogramů/mL) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)

tmax (hod.) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
t1/2 (hod.) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
AUC (0-8) (μg x hod/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
Ae (%) ND ND 47,2 (25) 34,4 (37)
Cmax = maximální ustálená plazmatická koncentrace
tmax = doba nutná k dosažení Cmax
t1/2 = eliminační poločas
AUC (0-8) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v období 0-8 hod po užití
dávky
Ae (%) = procento dávky vyloučené do moči v období 0-8 hod po užití dávky
ND = Údaj není dostupný

Distribuce

Gabapentin se neváže na plazmatické bílkoviny a jeho distribuční objem je 57,7 litrů. U pacientů
s epilepsií dosahují koncentrace gabapentinu v mozkomíšním moku přibližně 20 % ustálených
plazmatických koncentrací. Gabapentin je přítomen v mléce kojících matek.

Biotransformace
Gabapentin není v lidském těle metabolizován. Gabapentin neindukuje tvorbu jaterních enzymů
zodpovědných za metabolizmus jiných léků (oxidázy se smíšenou funkcí).

Eliminace
Gabapentin se vylučuje výhradně ledvinami v nezměněné podobě. Eliminační poločas gabapentinu je
nezávislý na dávce a pohybuje se v rozmezí 5-7 hodin.

U starších pacientů a u pacientů se snížením renálních funkcí je snížena plazmatická clearance
gabapentinu. Konstanta vylučování gabapentinu, plazmatická clearance a renální clearance jsou přímo
úměrné clearance kreatininu.

Gabapentin lze z plazmy odstranit hemodialýzou. U pacientů se snížením renálních funkcí a
u hemodialyzovaných pacientů je nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

Farmakokinetika gabapentinu u dětí byla sledována u 50 zdravých jedinců ve věku od 1 měsíce do let. Obecně byly dosažené plazmatické koncentrace gabapentinu u dětí nad 5 let při dávkách
vypočítaných podle mg/kg podobné jako plazmatické koncentrace gabapentinu u dospělých.

Ve farmakokinetické studii u 24 zdravých pediatrických pacientů ve věku 1 až 48 měsíců byla ve
srovnání s dostupnými vykazovanými údaji u dětí starších než 5 let pozorována přibližně o 30 % nižší
expozice (AUC), nižší hodnoty Cmax a vyšší clearance v poměru k tělesné hmotnosti.

Linearita/nelinearita
Biologická dostupnost gabapentinu (frakce absorbované dávky) se snižuje se zvyšující se dávkou, což
přenáší nelinearitu na farmakokinetické parametry, zahrnující parametry biologické dostupnosti (F),
např. Ae%, CL/F, Vd/F. Eliminační farmakokinetiku (farmakokinetika parametrů, které nezahrnují F
jako je CLr a t1/2) lze nejlépe popsat lineární farmakokinetikou. Plazmatické koncentrace gabapentinu
v ustáleném stavu jsou předvídatelné z údajů při použití jednorázové dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogeneze
Gabapentin byl po dobu dvou let podáván v potravě myším v dávkách 200, 600 a 2000 mg/kg/den a
potkanům v dávkách 250, 1000 a 2000 mg/kg/den. Statisticky významné zvýšení incidence nádorů
pankreatu (nádorů acinárních buněk) bylo zjištěno pouze u samců potkanů při nejvyšší dávce.
Maximální plazmatické koncentrace byly u potkanů při dávce 2000 mg/kg/den 10x vyšší, než
plazmatické koncentrace u lidí, kteří dostávali dávku 3600 mg/den. Nádory acinárních buněk
pankreatu u samců potkanů jsou malignity nízkého stupně, neovlivnily přežívání, nemetastázovaly, ani
se nešířily do okolních tkání a podobaly se nádorům, pozorovaným u současně hodnocených
kontrolních zvířat. Význam těchto nádorů pankreatu u samců potkanů z hlediska kancerogenního
rizika pro člověka není jistý.

Mutageneze
Gabapentin nevykazoval genotoxický potenciál. In vitro nevykazoval gabapentin mutagenitu
(testováno na bakteriálních a savčích buňkách). Gabapentin neindukoval v savčích buňkách in vitro
ani in vivo strukturální chromozomální aberace a neindukoval tvorbu mikrojader v kostní dřeni křečků.

Poruchy fertility
Nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu či reprodukci potkanů při dávkách až 2000 mg/kg
(přibližně pětinásobek maximální denní dávky pro člověka vypočítané podle mg/m2).


Teratogeneze
Gabapentin nezvyšoval incidenci malformací (v porovnání s kontrolními zvířaty) u potomků myší,
potkanů nebo králíků při dávkách 50, 30 resp. 25x vyšších než je denní dávka pro člověka 3600 mg (4,
nebo 8násobek denní dávky vypočítaný podle mg/m2).

Gabapentin u hlodavců indukoval zpožděné osifikace lebky, páteře a předních i zadních končetin, což
svědčí o opoždění fetálního vývoje. Tyto účinky se projevily po podání perorálních dávek 1000-mg/kg/den březím myším v období tvorby orgánů a podání 2000 mg/kg před a během páření a v
průběhu březosti. Tyto dávky jsou 1-5x vyšší než dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle
mg/m2.

Při podání dávky 500 mg/kg/den myším nebyly pozorovány žádné účinky (dávka přibližně poloviční
než denní dávka pro člověka vypočítaná podle mg/m2).

U potkanů, kterým byla podána dávka 2000 mg/kg/den ve studii fertility a obecné reprodukce, dávka
1500 mg/kg/den v teratologické studii, a dávka 500, 1000 a 2000 mg/kg/den v perinatální a postnatální
studii, bylo pozorováno zvýšení incidence hydroureteru a/nebo hydronefrózy. Význam těchto zjištění
není znám, ale byla spojena se zpožděným vývojem. Tyto dávky byly opět přibližně 1-5x vyšší než
dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m2.

V teratologické studii u králíků se objevila zvýšená incidence postimplantačních ztrát plodu u březích
králíků při dávkách 60, 300 a 1500 mg/kg/den podaných v období tvorby orgánů. Tyto dávky byly
přibližně 0,3-8x vyšší než dávka pro člověka 3600 mg vypočítaná podle mg/m2. Hranice bezpečnosti
nejsou dostatečné k vyloučení rizika těchto účinků u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: laktóza, kukuřičný škrob, mastek

Složení tobolky:
Gabagamma 100 mg: želatina, oxid titaničitý (E 171)
Gabagamma 300 mg: želatina, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172)
Gabagamma 400 mg: želatina, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid
železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

PVC/Al blistry: 3 roky
HDPE lékovky: 3 roky

Po otevření HDPE lékovky: 12 týdnů

6.4 Zvláštní podmínky uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.
HDPE lékovky: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
PVC/Al blistry: Uchovávejte v původním obalu.


6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry nebo HDPE lékovky s PP uzávěrem

Velikost balení:
Blistry: 20, 30, 50, 100, 200 (2x100) tvrdých tobolek
Lékovky: 100 tvrdých tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
Flugfeld-Allee 71034 Böblingen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Gabagamma 100 mg: 21/761/07-C
Gabagamma 300 mg: 21/762/07-C
Gabagamma 400 mg: 21/763/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 07.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 1.