ESPRITAL 30 - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Esprital 30 mg potahované tablety
Esprital 45 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje mirtazapinum 30 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje mirtazapinum 45 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta přípravku Esprital 30 mg obsahuje 88,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu).
Jedna potahovaná tableta přípravku Esprital 45 mg obsahuje 133,2 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.
Esprital 30 mg: červenohnědé oválné potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na
stejné dávky.
Esprital 45 mg: bílé oválné potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Esprital je indikován k léčbě epizod depresivní poruchy u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Účinná denní dávka je obvykle mezi 15 a 45 mg. Počáteční dávka je 15 nebo 30 mg.
Účinek mirtazapinu se začne projevovat obyčejně po 1-2 týdnech léčby. Léčba dostatečnou dávkou by měla
navodit příznivou odpověď během 2-4 týdnů. Nedostaví-li se dostatečná odpověď, je možno dávku zvýšit až na
maximální dávku. Nedostaví-li se odpověď během dalších 2-4 týdnů, má být léčba ukončena.

Pacienti s depresí by měli být léčeni dostatečnou dobu, nejméně však 6 měsíců, aby se zajistilo, že zůstanou bez
příznaků.
Je doporučováno ukončit léčbu mirtazapinem postupně, aby se předešlo příznakům z vysazení (viz bod 4.4).

Starší pacienti
Doporučená dávka je stejná jako dávka pro dospělé. U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat pod pečlivým
dohledem, aby bylo dosaženo uspokojivé a bezpečné odpovědi.

Pacienti s poruchou funkce ledvin


U pacientů s mírnou až vážnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 40 ml/min) může být clearance
mirtazapinu snížena. To je nutno brát v úvahu při předepisování přípravku s obsahem mirtazapinu této skupině
pacientů (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater může být clearance mirtazapinu snížena. To je nutno brát v úvahu při
předepisování přípravku s obsahem mirtazapinu této skupině pacientů, zejména u vážné poruchy funkce jater,
neboť pacienti s vážnou poruchou funkce jater nebyli zkoumáni v klinických studiích (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Mirtazapin by neměli užívat děti a dospívající do 18 let, neboť dvě krátkodobá klinická hodnocení neprokázala
účinnost (viz bod 5.1) a z důvodů bezpečnosti (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Biologický poločas mirtazapinu je 20-40 hodin, a proto je mirtazapin vhodný pro podávání jedenkrát denně. Měl by
se užívat pokud možno v jedné denní dávce před spaním. Mirtazapin je možno podávat také ve dvou rozdělených
dávkách (jednou ráno a jednou večer, kdy vyšší dávka by měla být užita večer).
Tablety by se měly užívat perorálně, s tekutinou a měly by se polknout bez předchozího žvýkání.

Přípravek Esprital je dostupný ve dvou silách, 30 mg s půlicí rýhou a 45 mg, což umožňuje přesné dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na mirtazapin, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Užívání mirtazapinu společně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pediatrická populace

Mirtazapin by neměl být použit k terapii dětí a dospívajících do 18 let.
Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční
chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených
antidepresivy v porovnání s těmi, kteří užívali placebo. Nicméně jestliže je na základě klinické potřeby přesto
rozhodnuto o léčbě, pak by pacient měl být pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů. Navíc údaje o
dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a
behaviorálních funkcí jsou omezené.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy
(se sebevraždou související události). Riziko přetrvává až do objevení se prokazatelné remise. Jelikož se zlepšení
nemusí objevit během několika prvních a více týdnů léčby, pacienti musí být pečlivě monitorováni, dokud k
takovému zlepšení nedojde. Je obecnou klinickou zkušeností, že riziko sebevraždy se může v časných stádiích
léčby zvýšit.
Pacienti s anamnézou sebevražedného chování v minulosti, nebo ti, kteří projeví významnou míru sebevražedných
myšlenek a pokusů, by měli být během léčby pečlivě sledováni. Z meta-analýz placebem kontrolovaných studií
s použitím antidepresiv u psychiatrických poruch vyplývá zvýšené riziko sebevražd u antidepresiv v porovnání
s placebem u pacientů mladších 25 let.
Je nutný bedlivý dohled nad pacienty a zvláště nad těmi, u kterých může být terapie antidepresivy doprovázena
vysokým rizikem, zvláště v počátcích léčby a po změnách dávkování. Pacienti (a ošetřovatelé pacientů) by měli být
upozorněni na nutnost sledovat jakékoli klinické zhoršení, sebevražedné chování nebo myšlenky a nezvyklé změny
v chování a okamžitě vyhledat lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.
Vzhledem k riziku sebevraždy by zvláště v počátcích léčby mělo být v souladu se správným léčebným postupem
dáno pacientovi pouze nejmenší množství přípravku Esprital, aby se snížilo riziko předávkování.



Útlum kostní dřeně
U pacientů léčených mirtazapinem byl hlášen útlum kostní dřeně, obvykle se projevující jako granulocytopénie
nebo agranulocytóza. V klinických studiích s mirtazapinem byla vzácně hlášena rovněž reverzibilní
agranulocytóza. V období po uvedení na trh byl u mirtazapinu hlášen výskyt agranulocytózy, většinou reverzibilní,
ale v některých případech fatální. Většina fatálních případů agranulocytózy byla zaznamenána u pacientů starších
65 let. Ošetřující lékař musí věnovat pozornost příznakům, jako je horečka, bolesti v krku, stomatitida a další
příznaky infekce. Pokud dojde k výskytu těchto příznaků, je třeba přerušit léčbu a provést úplné vyšetření krevního
obrazu.

Žloutenka
Jestliže se objeví žloutenka, měla by být léčba ukončena.

Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme, které mohou být život ohrožující či fatální.

Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba mirtazapin okamžitě vysadit.

Pokud se u pacienta v souvislosti s užíváním mirtazapinu vyskytne některý z těchto nežádoucích účinků, nesmí být
léčba mirtazapinem u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Stavy, které vyžadují sledování
Opatrné dávkování, stejně jako pravidelné a pečlivé sledování, je nezbytné u pacientů s:
- Epilepsií a organickým poškozením mozku: přestože klinická zkušenost ukazuje, že epileptické záchvaty
jsou během léčby mirtazapinem, stejně jako u jiných antidepresiv, vzácné, měl by být Esprital nasazován
s opatrností u pacientů s anamnézou záchvatů. Léčba by měla být přerušena u pacientů, u kterých se
záchvaty objevily, nebo kde došlo ke zvýšení počtu záchvatů.
- Poruchou funkce jater: po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu byla u pacientů s mírnou až
středně vážnou poruchou funkce jater clearance mirtazapinu snížena přibližně o 35 % v porovnání s osobami
s normální jaterní funkcí. Průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu byla asi o 55 % zvýšena.
- Poruchou funkce ledvin: po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu pacientům se středně vážnou
(clearance kreatininu < 40 ml/min) a vážnou (clearance kreatininu < 10 ml/min) poruchou funkce ledvin byla
clearance kreatininu snížena přibližně o 30 %, resp. 50 % v porovnání s normálními pacienty. Průměrná
plazmatická koncentrace mirtazapinu byla zvýšena přibližně o 55 % a 115 %. Nebyly nalezeny žádné
signifikantní rozdíly mezi pacienty s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min)
v porovnání s kontrolní skupinou.
- Onemocněním srdce, jako např. převodní poruchy, angina pectoris a infarkt myokardu v nedávné době,
v tom případě je třeba učinit běžná opatření a pečlivě podávat další současně užívané léky.
- Nízkým krevním tlakem.
- Diabetes mellitus: U pacientů s diabetes mellitus mohou antidepresiva změnit kontrolu glykémie. Dávka
insulinu a/nebo perorálních antidiabetik může vyžadovat úpravu a je doporučováno pečlivé monitorování.

Stejně jako v případě jiných antidepresiv, je třeba vzít v úvahu následující:
- Při podání antidepresiv pacientům se schizofrenií nebo jinou psychotickou poruchou, neboť může dojít ke
zhoršení psychotických příznaků. Možný je nárůst intenzity paranoidních myšlenek.
- Při léčbě depresivní fáze bipolární afektivní poruchy může dojít k přesmyku do manické fáze. Pacienti
s anamnézou mánie/hypománie by měli být pečlivě monitorováni. U pacientů, kteří vstoupí do manické fáze,
by měla být léčba mirtazapinem ukončena.
- Přestože mirtazapin není návykový, zkušenost po uvedení na trh ukázala, že náhlé ukončení léčby po
dlouhodobém podávání může vést někdy k příznakům z vysazení. Většina příznaků z vysazení je mírná a
spontánně mizí. Mezi příznaky z vysazení, které byly nejčastěji hlášeny, patří závrať, agitovanost, strach,
bolest hlavy a nevolnost. Přestože byly označeny za příznaky z vysazení, mělo by být na paměti, že mohou
být příznaky probíhajícího onemocnění. Jak bylo uvedeno v bodě 4.2, je doporučováno vysazovat léčbu
mirtazapinem postupně.
- Pozornost má být věnována pacientům s poruchami močení, jako je hypertrofie prostaty, a pacientům
s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem a zvýšeným intraokulárním tlakem (je zde malá šance výskytu
potíží, protože mirtazapin má jen velmi slabé anticholinergní účinky).


- Akatizie/psychomotorický neklid: Užívání antidepresiv je spojováno s vývojem akatizie, charakterizované
subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou pohybu často doprovázenou neschopností
vydržet sedět nebo stát v klidu. Toto se často vyskytuje během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, u
kterých se objeví tyto příznaky, může být zvýšení dávky škodlivé.
- Po uvedení mirtazapinu na trh byly hlášeny případy prodlouženého QT intervalu, torsades de pointes,
ventrikulární tachykardie a náhlé smrti. Většina těchto hlášení se objevila v souvislosti s předávkováním
nebo u pacientů s dalšími rizikovými faktory prodlouženého QT intervalu, včetně současného podávání
přípravků prodlužujících QT interval (viz body 4.5 a 4.9). Je třeba opatrnosti, pokud je mirtazapin předepsán
pacientům s diagnostikovaným kardiovaskulárním onemocněním nebo mají v rodinné anamnéze prodloužení
QT intervalu a při současném užívání jiných léčivých přípravků, o kterých se soudí, že prodlužují QT
interval.

Hyponatrémie
Hyponatrémie, pravděpodobně zapříčiněná nepřiměřenou sekrecí antidiuretického hormonu (SIADH), byla velmi
vzácně hlášena ve spojení s užíváním mirtazapinu. Opatrnost je nutná u rizikových pacientů, jako jsou staří pacienti
nebo pacienti současně léčení léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hyponatrémii.

Serotoninový syndrom
Interakce se serotoninergními léky: serotoninový syndrom se může objevit, pokud jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) podávány v kombinaci s ostatními serotoninergními léčivými přípravky
(viz bod 4.5). Příznaky serotoninového syndromu mohou být hypertermie, rigidita, myoklonus, autonomní
nestabilita s možnými rychlými výkyvy vitálních funkcí, změny mentálního stavu, které zahrnují zmatenost,
podrážděnost a extrémní agitovanost s vývojem k deliriu a kómatu. Pokud jsou tyto aktivní látky kombinovány při
léčbě s mirtazapinem, je doporučena opatrnost a pečlivé klinické monitorování pacienta. Pokud se takové příznaky
objeví, měla by být léčba mirtazapinem ukončena a zahájena podpůrná symptomatická léčba. Ze zkušenosti po
uvedení na trh vyplývá, že serotoninový syndrom se jen velmi vzácně objevuje u pacientů, kteří jsou léčeni pouze
mirtazapinem (viz bod 4.8).

Starší pacienti
Starší pacienti jsou často citlivější, zvláště k nežádoucím účinkům antidepresiv. Během klinických studií
s mirtazapinem nebyly u starších pacientů zaznamenány nežádoucí účinky častěji, než u jiných věkových skupin.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce
- Mirtazapin nesmí být podáván spolu s inhibitory MAO nebo v průběhu dvou týdnů po ukončení léčby
inhibitory MAO. V opačném případě musí uplynout dva týdny, než pacienti léčení mirtazapinem mohou být
léčeni inhibitory MAO (viz bod 4.3).
tryptofan, triptany, tramadol, linezolid, methylenová modř, venlafaxin, lithium a přípravky s třezalkou
tečkovanou – Hypericum perforatum) může vést k výskytu nežádoucích účinků spojených se serotoninem
(serotoninový syndrom: viz bod 4.4). Je doporučena opatrnost a je nutné pečlivé klinické sledování
v případě, že jsou tyto léčivé látky užívány společně s mirtazapinem.
- Mirtazapin může zvýšit sedativní vlastnosti benzodiazepinů a ostatních sedativ (zejména antipsychotik,
H1 antihistaminik, opioidů). V případě společné preskripce s mirtazapinem je nutná opatrnost.
- Mirtazapin může zvýšit depresivní účinek alkoholu na CNS. Proto je pacientům doporučeno vyhýbat se
alkoholickým nápojům, pokud užívají mirtazapin.
- Mirtazapin dávkovaný po 30 mg jednou denně způsobuje malé, ale statisticky významné zvýšení INR u osob
léčených warfarinem. Jelikož nemůže být vyloučeno, že s vyšší dávkou mirtazapinu dochází k výraznějšímu
účinku, je vhodné monitorovat INR v případě společné léčby warfarinem a mirtazapinem.
- Při současném užívání léčivých přípravků, které prodlužují QT interval (např. některá antipsychotika nebo
antibiotika), může být zvýšené riziko prodlouženého QT intervalu a/nebo ventrikulárních arytmií (např.
torsades de pointes).



Farmakokinetické interakce
- Karbamazepin a fenytoin, induktory CYP3A4, zvyšují clearance mirtazapinu přibližně dvojnásobně
s následným snížením průměrné plazmatické hladiny koncentrace mirtazapinu o 60 % resp. 45 %. Při přidání
karbamazepinu nebo jiného induktoru jaterního metabolismu (jako je rifampicin) k léčbě mirtazapinem může
být nutné zvýšit dávku mirtazapinu. Jestliže je léčba těmito léčivými přípravky ukončena, může být nutné
snížení dávky mirtazapinu.
- Současné podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu zvyšuje vrchol plazmatické hladiny a AUC
mirtazapinu přibližně o 40 % resp. 50 %.
- Pokud je cimetidin (slabý inhibitor CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4) podáván spolu s mirtazapinem, může
průměrná plasmatická koncentrace mirtazapinu vzrůst o více než 50 %. Je nutná opatrnost a dávka by měla
být snížena, pokud je mirtazapin podáván se silnými inhibitory CYP3A4, inhibitory HIV proteázy,
azolovými antimykotiky, erythromycinem nebo nefazodonem.
- Ve studiích interakce neovlivňovala současná léčba mirtazapinem farmakokinetiku současně podávaného
paroxetinu, amitriptylinu, risperidonu nebo lithia.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Omezené údaje o podávání mirtazapinu těhotným ženám nenaznačují zvýšené riziko kongenitálních malformací.
Studie provedené u zvířat nevykazovaly žádné klinicky významné teratogenní účinky, nicméně byl pozorován
vývoj toxicity (viz bod 5.3).

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu, může zvýšit
riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie zkoumající
souvislost mezi léčbou mirtazapinem a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému mechanizmu účinku
(zvýšení koncentrace serotoninu) riziko vzniku PPHN vyloučit.

Je nutná opatrnost, pokud je přípravek předepisován těhotným ženám. Pokud je mirtazapin užíván do porodu, nebo
krátce před porodem, je doporučeno postnatální sledování novorozence pro možné příznaky z vysazení.

Kojení
Pokusy u zvířat a limitovaná data z klinických studií prokázala, že je mirtazapin vylučován do mateřského mléka
jen ve velmi malém množství. Rozhodnutí, zda pokračovat/nepokračovat v kojení nebo pokračovat/nepokračovat v
léčbě mirtazapinem, má být učiněno na podkladě zvážení přínosu kojení pro dítě či přínosu léčby mirtazapinem pro
ženu.

Fertilita
Neklinické studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mirtazapin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Mirtazapin může narušit schopnost
koncentrace a pozornost (zvláště v počáteční fázi léčby). Léčení pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným
činnostem vyžadujícím pozornost a náležitou koncentraci, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Pacienti v depresi vykazují řadu příznaků spojených se samotným onemocněním. Je proto někdy obtížné zjistit,
které příznaky jsou způsobeny samotným onemocněním, a které léčbou mirtazapinem.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích vyskytující se u více
než 5 % pacientů léčených mirtazapinem (viz níže) jsou somnolence, sedace, sucho v ústech, zvýšení tělesné
hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, závratě a únava.



Všechny randomizované placebem kontrolované studie (včetně indikací jiných než těžkých depresivních poruch)
byly zhodnoceny na nežádoucí účinky mirtazapinu. Meta-analýza zahrnovala 20 studií, s plánovanou délkou trvání
léčby delší než 12 týdnů, 1 501 pacientů (134 pacient-roků, „person years“) dostávajících dávky mirtazapinu do mg a 850 pacientů (79 pacient-roků, „person years“) dostávajících placebo. Prodlužovací fáze těchto studií byly
vyloučeny pro zachování kompatibility s léčbou placebem.

V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme (viz bod 4.4).

Tabulka 1 ukazuje rozřazený výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytly v klinických studiích statisticky
významně častěji během léčby přípravkem Esprital, oproti placebu a doplněné o nežádoucí účinky ze spontánního
hlášení. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení, které nebyly pozorovány případy
v randomizovaných placebem kontrolovaných pacientských studií s mirtazapinem, byly klasifikovány jako „není
známo“.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky mirtazapinu

MedDRA třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 až < 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)
Není známo
(z dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Útlum kostní dřeně
(granulocytopénie,
agranulocytóza, aplastická
anémie, trombocytopenie),
eozinofilie
Endokrinní
poruchy
Nepřiměřená sekrece
antidiuretického hormonu
Poruchy
metabolismu a
výživy

Zvýšení
tělesné
hmotnosti1,
zvýšení chuti
k jídlu Hyponatrémie
Psychiatrické
poruchy

Abnormální
sny,
zmatenost,
úzkost2,5,
nespavost3,5
Noční můry
2, mánie,
agitovanost, halucinace,
psychomotor
ický neklid
(včetně
akatizie a
hyperkineze)
Agresivita Sebevražedné představy6,
sebevražedné chováníPoruchy
nervového
systému

Somnolence, 4, sedace1, 4,
bolesti
hlavy2
Letargie1,
závrať, třes,
amnézieParestézie2,
syndrom
neklidných
nohou,
synkopa
Myoklonus Křeče, serotoninový
syndrom, orální parestézie,
dysartrie
Cévní poruchy

Ortostatická
hypotenze
Hypotenze2
Gastro-
intestinální
poruchy
Sucho v
ústech
Nevolnost3,
průjem2,
zvracení2,
zácpaOrální
hypestézie
Pankreatitida Otok dutiny ústní, zvýšené
slinění
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšené hladiny
transamináz v
séru



Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Exantém2 Stevensův-Johnsonův
syndrom, bulózní
dermatitida, erythema
multiforme, toxická
epidermální nekrolýza,
léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky
(DRESS)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie,
myalgie,
bolesti zad Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin
a močových
cest
Retence moči
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace

Periferní
otok1, únava
Somnambulismus,
generalizovaný edém,
lokální edém
Vyšetření Zvýšená kreatinkináza

V klinických studiích se tyto účinky vyskytovaly se statisticky významně větší frekvencí u pacientů léčených
mirtazapinem než u těch, kteří byli léčeni placebem.
V klinických studiích se tyto účinky vyskytovaly s větší frekvencí u pacientů léčených placebem než u těch, kteří
byli léčeni mirtazapinem, ačkoli tento rozdíl nebyl statisticky významný.
V klinických studiích se tyto účinky vyskytovaly s větší frekvencí u pacientů léčených placebem než u těch, kteří
byli léčeni mirtazapinem.
POZOR: Snížení dávky většinou nevede ke snížení ospalosti/útlumu, ale může ohrozit účinnost antidepresiv.
Během užívání antidepresiv se obecně mohou rozvinout úzkost a nespavost (které mohou být symptomy deprese),
nebo se tyto symptomy stanou závažnějšími. Během léčby mirtazapinem byl zaznamenán rozvoj nebo zhoršení
úzkosti a nespavosti.
Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly zaznamenány v průběhu léčby mirtazapinem
nebo krátce po přerušení terapie (viz bod 4.4).
Ve většině případů se pacienti zotavili po vysazení léčivého přípravku.

Laboratorní výsledky v klinických studiích prokázaly přechodné zvýšení transamináz a gamma-
glutamyltransferázy (ačkoli s tím spojené nežádoucí reakce nebyly zaznamenány se statisticky významně vyšší
frekvencí při užívání mirtazapinu oproti užívání placeba).

Pediatrická populace

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v klinických studiích u dětí: přibývání na váze, kopřivka a
hypertriglyceridémie (viz také bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Současné zkušenosti s předávkováním samotným mirtazapinem ukazují, že symptomy jsou obvykle mírné. Byl
hlášen útlum centrálního nervového systému se zmateností a prodlouženým útlumem, společně s tachykardií a
mírnou hyper- nebo hypotenzí. Při dávkování podstatně vyšším než je terapeutická dávka, zvláště při
kombinovaných otravách, však existuje možnost vážnějších následků (včetně smrtelných). V těchto případech bylo
také hlášeno prodloužení QT intervalu a torsades de pointes.
Předávkování se léčí podporou životně důležitých funkcí a symptomatickou léčbou. Mělo by být provedeno EKG
vyšetření. Mělo by se zvážit také podání aktivního uhlí nebo provedení výplachu žaludku.

Pediatrická populace

V případě předávkování u pediatrické populace by měla být dodržena stejná opatření jako v případě předávkování
dospělých.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ostatní antidepresiva
Kód ATC: N06AX
Mechanismus účinku/farmakodynamické účinky
Mirtazapin je antagonista presynaptických alfa 2 receptorů, který zvyšuje noradrenergní a serotoninergní
neurotransmisi v centrálním nervovém systému.
Zvýšení serotoninergní neurotransmise je specificky zprostředkováno receptory 5-HT1, protože receptory 5-HT2 a
5-HT3 jsou mirtazapinem blokovány. Oba enantiomery mirtazapinu jsou aktivní. S(+) enantiomer blokuje receptory
alfa2 a 5-HT2, zatímco R(-) blokuje receptory 5-HT3.

Klinická účinnost a bezpečnost
Příčinou sedativních vlastností mirtazapinu je jeho antagonistické působení proti histaminovým H1 receptorům.
Nevykazuje prakticky žádné anticholinergní účinky a v terapeutických dávkách má pouze omezené účinky na
kardiovaskulární systém (např. ortostatická hypotenze).

Pediatrická populace:

Dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u dětí ve věku mezi 7 a 18 lety s velkou
depresivní poruchou (n = 259) s flexibilním dávkováním v průběhu prvních čtyř týdnů (15-45 mg mirtazapinu) a
následně fixní dávkou (15, 30 nebo 45 mg mirtazapinu) po dobu dalších 4 týdnů neprokázaly významné rozdíly
mezi mirtazapinem a placebem jak v primárním, tak v sekundárních cílech. Významné přibývání na váze
(≥ 7%) bylo pozorováno u 48,8 % subjektů léčených mirtazapinem a to ve srovnání s 5,7 % ve skupině s placebem.
Kopřivka (11,8 % vs. 6,8 %) a hypertriglyceridémie (2,9 % vs. 0 %) byly rovněž pozorovány často.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání přípravku se léčivá látka mirtazapin rychle a dobře absorbuje (biologická dostupnost cca
50 %), max. plazmatické hladiny je dosaženo přibližně za 2 hodiny. Příjem potravy farmakokinetiku mirtazapinu
neovlivňuje.

Distribuce
Vazba mirtazapinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 85 %.

Biotransformace
Hlavními biotransformačními cestami jsou demethylace a oxidace, následované konjugací. Údaje získané in vitro
z humánních jaterních mikrosomů ukazují, že enzymy cytochromu P450 CYP2D6 a CYP1A2 se účastní procesu
tvorby 8-hydroxy metabolitu mirtazapinu, zatímco CYP3A4 je zodpovědný za tvorbu N-demethyl a N-oxid
metabolitů. Demethyl metabolit je farmakologicky aktivní a zdá se, že má stejný farmakokinetický profil jako
mateřská látka.



Eliminace
Mirtazapin je ve velké míře metabolizován a eliminován prostřednictvím moči a stolice během několika dnů.
Střední poločas eliminace je 20-40 hodin, v ojedinělých případech byl zaznamenán delší poločas až 65 hodin, u
mladých mužů byl pozorován kratší poločas. Poločas eliminace postačuje k tomu, aby postačilo dávkování
jedenkrát denně. Ustáleného stavu je dosaženo za 3-4 dny, poté k další akumulaci nedochází.

Linearita/nelinearita
V rámci doporučeného dávkovacího rozmezí je farmakokinetika mirtazapinu lineární.

Speciální populace
Insuficience ledvin nebo jater může mít za následek snížení clearance mirtazapinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje, založené na běžných farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakované dávce,
karcinogenity, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity, neprokazují
žádné zvláštní riziko u lidí.
Ve studiích zkoumajících reprodukční toxicitu u laboratorních potkanů a králíků nebyl pozorován teratogenní efekt.
Při dvojnásobném systémovém vystavení v porovnání s maximálním terapeutickým vystavením u lidí došlo u
potkanů ke zvýšení postimplantačních ztrát, snížení porodní váhy mláďat a k redukci přežití mláďat během prvních
tří dnů laktace.
Mirtazapin nejevil známky genotoxicity v sérii testů na genové mutace, poškození chromozomů a DNA. Nádory
štítné žlázy u potkanů a hepatocelulární novotvary u myší ve studiích na sledování kancerogenity jsou považovány
za druhově specifické negenotoxické odpovědi spojené s dlouhodobou léčbou vysokými dávkami induktorů
jaterních enzymů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Hydroxypropylcelulóza LH 21 (částečně substituovaná hyprolóza)
Kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulóza
Předželatinovaný škrob
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Mastek

Potahová vrstva
Esprital 30 mg: Esprital 45 mg:
Hypromelóza Hypromelóza
Makrogol 6 000 Makrogol 6 Oxid titaničitý (E 171) Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172) Mastek
Červený oxid železitý (E 172)
Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr PVC/PVDC/Al blistr, krabička
Velikost balení: 30 tablet (3 blistry).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Esprital 30 mg: 30/135/04-C
Esprital 45 mg: 30/136/04-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 15. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 9.