ESCITIL - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 (celkem 15)

Sp. zn. suklsA sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Escitil 10 mg potahované tablety
Escitil 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Escitil 10 mg: jedna tableta obsahuje escitalopramum 10 mg (ve formě escitaloprami oxalas).
Escitil 20 mg: jedna tableta obsahuje escitalopramum 20 mg (ve formě escitaloprami oxalas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Escitil 10 mg: oválná (8,1x5,6 mm), bílá, potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Escitil 20 mg: oválná (11,6x7,1 mm), bílá, potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba depresivních epizod.
Léčba panické poruchy s agorafobií nebo bez ní.
Léčba sociální úzkostné poruchy (sociální fobie).
Léčba generalizované úzkostné poruchy.
Léčba obsedantně kompulzivní poruchy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Bezpečnost dávek vyšších než 20 mg denně nebyla prokázána.

Depresivní epizody
Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno
dávku zvýšit na maximálně 20 mg denně.

Antidepresivní účinek obvykle nastupuje po 2 až 4 týdnech léčby. Po ústupu příznaků je pro upevnění
terapeutické odpovědi nutné pokračovat v léčbě po dobu nejméně 6 měsíců.

Panická porucha s agorafobií nebo bez ní
Doporučená úvodní dávka je 5 mg denně během prvního týdne a poté se zvyšuje na 10 mg denně.
V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku dále zvýšit maximálně na 20 mg denně.
Strana 2 (celkem 15)

Nejvyššího účinku je dosaženo přibližně po 3 měsících léčby. Léčba trvá několik měsíců.

Sociální úzkostná porucha
Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. K ústupu příznaků dochází obvykle během 2 až 4 týdnů.
Poté může být dávka v závislosti na individuální odpovědi pacienta snížena na 5 mg denně nebo zvýšena
na 20 mg denně.

Sociální úzkostná porucha je onemocnění s chronickým průběhem, přičemž doporučená délka léčby
k upevnění terapeutické odpovědi je 12 týdnů. Dlouhodobá léčba pacientů reagujících na léčbu byla
studována po dobu 6 měsíců a lze ji z hlediska prevence recidivy individuálně zvážit; prospěšnost léčby
musí být v pravidelných intervalech přehodnocována.

Sociální úzkostná porucha je dobře definované diagnostické označení pro specifické onemocnění, které
by se nemělo zaměňovat s nadměrnou ostýchavostí. Farmakoterapie se doporučuje pouze tehdy, pokud
onemocnění podstatně omezuje pacienta v zaměstnání nebo společenském životě.

Význam farmakoterapie v porovnání s kognitivně behaviorální terapií nebyl hodnocen. Farmakoterapie
je však součástí celkového léčebného přístupu k pacientovi.

Generalizovaná úzkostná porucha
Úvodní dávka je 10 mg jednou denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku
zvýšit na maximálně 20 mg denně.

Dlouhodobá léčba pacientů reagujících na léčbu užívajících 20 mg denně byla hodnocena po dobu
nejméně 6 měsíců. Přínos léčby a dávka musí být pravidelně přehodnocovány (viz bod 5.1).

Obsedantně kompulzivní porucha
Úvodní dávka je 10 mg jednou denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku
zvýšit na maximálně 20 mg denně.

Jelikož obsedantně kompulzivní porucha patří mezi chronická onemocnění, musí být pacienti léčeni
dostatečně dlouhou dobu, aby se zajistil ústup příznaků.

Přínos léčby a dávka musí být přehodnocovány v pravidelných intervalech (viz bod 5.1).

Starší pacienti (nad 65 let)
Úvodní dávka je 5 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až
na 10 mg denně (viz bod 5.2).
Účinnost přípravku Escitil v léčbě sociální úzkostné poruchy nebyla u starších pacientů zjišťována.

Pediatrická populace

Escitil se nemá užívat k léčbě dětí a dospívajících do 18 let (viz bod 4.4).

Snížená funkce ledvin
Dávkování u nemocných s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat. U
pacientů s vážnou poruchou funkce ledvin (Clkr do 30 ml/min) je zapotřebí zvýšené opatrnosti (viz bod
5.2).

Snížená funkce jater
U nemocných s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater se doporučuje úvodní dávka 5 mg
denně po dobu 2 týdnů. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit na 10 mg
denně. Opatrnost a pečlivá titrace dávky jsou nezbytné u pacientů se závažnou poruchou funkce jater
(viz bod 5.2).

Pomalí metabolizátoři CYP2CU pacientů, o kterých je známo, že jsou pomalí metabolizátoři enzymového systému CYP2C19, se
Strana 3 (celkem 15)
během prvních dvou týdnů léčby doporučuje počáteční dávka 5 mg denně.
V závislosti na individuální odpovědi pacienta na léčbu lze dávku zvýšit na 10 mg denně (viz bod 5.2).

Příznaky z vysazení pozorované při ukončení léčby
Náhlému ukončení léčby je třeba se vyhnout. Pokud se léčba escitalopramem ukončuje, je třeba dávku
snižovat postupně po dobu nejméně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko příznaků z vysazení
(viz body 4.4 a 4.8). Pokud se po snížení dávky nebo při ukončování léčby vyskytnou obtížně snesitelné
symptomy, lze zvážit obnovení předchozí předepsané dávky. Následně může lékař pokračovat ve
snižování dávky, avšak mnohem pomalejším tempem.

Způsob podání
Perorální podání.
Escitil se podává v jedné denní dávce a lze jej užívat společně s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současná léčba neselektivními, ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (inhibitory MAO) je
kontraindikována kvůli riziku serotoninového syndromu s agitovaností, třesem, hypertermií atd. (viz
bod 4.5).

Kombinace escitalopramu s reverzibilními inhibitory MAO-A (např. moklobemidem) nebo
reverzibilním neselektivním inhibitorem MAO linezolidem je kontraindikována kvůli riziku nástupu
serotoninového syndromu (viz bod 4.5).
Escitalopram je kontraindikován u pacientů se získaným prodloužením QT intervalu nebo se
syndromem vrozeného dlouhého QT intervalu.

Je kontraindikováno současné užívání escitalopramu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že
prodlužují QT interval (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Následující zvláštní upozornění a opatření platí pro terapeutickou třídu SSRI (selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu).

Pediatrická populace

Escitil by neměl být při léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let užíván. Sebevražedné chování (pokus
o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly
v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy
v porovnání s osobami, kterým bylo podáváno placebo. Nicméně jestliže je na základě klinické potřeby
rozhodnuto přípravek podat, pak by měl být pacient pečlivě sledován s ohledem na výskyt
sebevražedných symptomů. Kromě toho nejsou k dispozici dostačující údaje o dlouhodobé bezpečnosti
použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí.

Paradoxní úzkost
U některých pacientů s panickou poruchou se při zahájení léčby antidepresivy mohou zvýraznit
symptomy úzkosti. Tato paradoxní reakce obvykle odezní během dvou týdnů léčby. Ke snížení
pravděpodobnosti výskytu anxiogenního účinku se doporučuje léčbu zahájit nižší úvodní dávkou (viz
bod 4.2).

Záchvaty
Podávání escitalopramu je třeba ukončit, jestliže u pacienta dojde poprvé ke vzniku záchvatů, nebo
pokud dojde k nárůstu četnosti záchvatů (u pacientů s dříve diagnostikovanou epilepsií).
U pacientů s nestabilní epilepsií je třeba se podávání přípravků SSRI vyhnout a pacienti s kontrolovanou
epilepsií musí být pečlivě sledováni.

Strana 4 (celkem 15)
Mánie
U pacientů s mánií/hypománií v anamnéze je nutno přípravky SSRI používat s opatrností.
Podávání přípravků SSRI je nutno ukončit u každého pacienta vstupujícího do manické fáze.

Diabetes
U pacientů s diabetem může léčba přípravky SSRI narušit kontrolu glykémie (hypoglykémie nebo
hyperglykémie). Může být potřebná úprava dávkování inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy
(příhod souvisejících se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi.
Jelikož se zlepšení během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby nemusí projevit, musí být pacienti
pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je,
že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.

Další psychiatrické poruchy, u nichž je escitalopram předepisován, mohou být rovněž spojeny se
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou tato onemocnění probíhat
společně s depresivní poruchou. Proto by měla při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami
platit stejná bezpečnostní opatření, jako při léčbě depresivní poruchy.

Je známo, že pacienti, kteří mají v anamnéze příhody související se sebevraždou, nebo pacienti, kteří
před zahájením léčby vykazují významný stupeň sebevražedných představ, mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících
psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u
mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy. Pacienti, a zvláště ti, u nichž je zvýšené riziko,
musí být během léčby tímto léčivým přípravkem pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a
po změně dávkování.

Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoli zhoršení jejich
stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a že pokud se tyto
příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Akatizie/psychomotorický neklid
Užívání přípravků ze skupiny SSRI/SNRI je spojeno s rozvojem akatizie, která je charakterizována
subjektivně nepříjemným nebo stresujícím neklidem a potřebou častého pohybu, což je často
doprovázeno neschopností klidně sedět nebo stát. Výskyt těchto příznaků je nejpravděpodobnější
v prvních týdnech léčby. U pacientů s uvedenými příznaky může být zvyšování dávky škodlivé.

Hyponatrémie
Hyponatrémie, která je pravděpodobně důsledkem nepřiměřeného vylučování antidiuretického
hormonu (SIADH), byla při užívání SSRI hlášena vzácně a obecně ustupuje při přerušení léčby.
Pozornost je třeba věnovat rizikovým pacientům, jako jsou starší osoby nebo pacienti s cirhózou, nebo
při užití v kombinaci s jinými léky, které mohou způsobovat hyponatrémii.

Krvácení
Při podávání přípravků SSRI byly zaznamenány zprávy o abnormálním kožním krvácení, jako je
ekchymóza a purpura. U pacientů užívajících SSRI se doporučuje opatrnost, zejména při současném
používání perorálních antikoagulancií, léčivých přípravků, o kterých je známo, že ovlivňují funkci
krevních destiček (například atypická antipsychotika a fenothiaziny, většina tricyklických antidepresiv,
kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika, tiklopidin a dipyridamol) a u pacientů, u kterých
jsou známé sklony ke krvácení.

SSRI/SNRI mohou zvýšit riziko poporodního krvácení (viz body 4.6 a 4.8).

ECT (elektrokonvulzivní terapie)
Se současným používáním SSRI a ECT jsou pouze omezené klinické zkušenosti, a proto se doporučuje
Strana 5 (celkem 15)
opatrnost.

Serotoninový syndrom
Pokud se escitalopram používá současně s léčivými přípravky se serotonergními účinky, jako je
sumatriptan nebo další triptany, tramadol a tryptofan, doporučuje se opatrnost.

Ve vzácných případech byl u pacientů užívajících SSRI současně se serotonergními léčivými přípravky
hlášen serotoninový syndrom. Kombinace symptomů, jako je agitovanost, třes, myoklonus a
hypertermie, může ukazovat na vznik tohoto stavu. Pokud nastane, je třeba léčbu SSRI a serotonergním
léčivým přípravkem ihned ukončit a zahájit symptomatickou léčbu.

Třezalka tečkovaná
Současné užívání SSRI a rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum) může vést ke zvýšenému výskytu nežádoucích reakcí (viz bod 4.5).

Příznaky z vysazení pozorované při ukončení léčby
Příznaky z vysazení jsou při ukončování léčby běžné, zejména pokud je ukončení náhlé (viz bod 4.8).
V klinických zkouškách se vyskytly nežádoucí příhody pozorované při přerušení léčby zhruba u 25 %
pacientů léčených escitalopramem a u 15 % pacientů užívajících placebo.

Riziko příznaků z vysazení může záviset na několika faktorech včetně délky léčby, dávky a rychlosti
snižování dávky. Nejčastěji hlášenými reakcemi jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestézií a
pocitů působení elektrického proudu), poruchy spánku (včetně nespavosti a živých snů), agitovanost
nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, třes, zmatenost, pocení, bolesti hlavy, průjem, palpitace, emoční
labilita, podrážděnost a poruchy zraku. Obecně jsou tyto příznaky mírné až střední, avšak u některých
pacientů může být jejich intenzita závažná.

Obvykle se vyskytují během několika prvních dnů po přerušení léčby, avšak vyskytly se i velmi vzácné
zprávy o těchto příznacích u pacientů, kteří z nepozornosti vynechali některou dávku.

Tyto příznaky zpravidla spontánně odezní, obvykle vymizí během 2 týdnů, ačkoliv u některých
jednotlivců se mohou vyskytovat delší dobu (2-3 měsíce nebo více). Proto se při ukončování léčby
escitalopramem doporučuje postupné snižování dávky v průběhu několika týdnů či měsíců, podle potřeb
pacienta (viz „Příznaky z vysazení pozorované při přerušení léčby“, bod 4.2).

Sexuální dysfunkce
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu (norepinefrinu) (SNRI) mohou způsobit příznaky sexuální dysfunkce (viz
bod 4.8). Byly hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy příznaky přetrvávaly i po přerušení
léčby SSRI/SNRI.

Ischemická choroba srdeční
Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem se u pacientů s ischemickou chorobou srdeční
doporučuje opatrnost (viz bod 5.3).

Prodloužení QT intervalu
Bylo zjištěno, že escitalopram způsobuje na dávce závislé prodloužení QT intervalu. Po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade
de pointes, a to převážně u žen s hypokalémií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu nebo
jiným srdečním onemocněním (viz body 4.3, 4.5, 4.8 a 4.9 a 5.1).

Opatrnost se doporučuje u pacientů se signifikantní bradykardií, nebo u pacientů s nedávno prodělaným
akutním infarktem myokardu nebo nekompenzovaným srdečním selháním.

Poruchy elektrolytové rovnováhy jako je hypokalemie a hypomagnesemie zvyšují riziko maligních
arytmií a měly by být upraveny před zahájením léčby escitalopramem.

Strana 6 (celkem 15)
U pacientů se stabilizovaným srdečním onemocněním by se mělo před zahájením léčby zvážit EKG
vyšetření.

Pokud se v průběhu léčby escitalopramem objeví známky srdeční arytmie, léčba by měla být přerušena
a mělo by být provedeno EKG vyšetření.

Glaukom uzavřeného úhlu
SSRI včetně escitalopramu mohou mít vliv na velikost pupily, což může mít za následek rozvoj
mydriázy. Tento mydriatický účinek může zúžit úhel oka, což může mít za následek zvýšení nitroočního
tlaku a glaukom uzavřeného úhlu, zvláště u predisponovaných pacientů. Escitalopram je proto nutné
používat s opatrností u pacientů s glaukomem uzavřeného úhlu anebo s glaukomem v anamnéze.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Kontraindikované kombinace:
Ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO
U pacientů dostávajících SSRI v kombinaci s neselektivním, ireverzibilním inhibitorem
monoaminooxidázy (IMAO) a u pacientů po předchozím nedávném ukončení léčby SSRI, u kterých
byla zahájena léčba IMAO, byly hlášeny případy závažných reakcí (viz bod 4.3). V některých případech
se u pacientů vyvinul serotoninový syndrom (viz bod 4.8).

Escitalopram je v kombinaci s neselektivními, ireverzibilními IMAO kontraindikován. Podávání
escitalopramu lze zahájit 14 dní po přerušení léčby ireverzibilním IMAO. Před zahájením podávání
neselektivního IMAO musí po přerušení léčby escitalopramem uplynout alespoň 7 dní.

Reverzibilní, selektivní inhibitor MAO-A (moklobemid)
Vzhledem k riziku serotoninového syndromu je kombinace escitalopramu s inhibitorem MAO-A, jako
je moklobemid, kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud se ukáže, že je taková kombinace nezbytná, musí
se zahájit s minimálním doporučeným dávkováním, přičemž musí být zesíleno klinické sledování.

Reverzibilní, neselektivní inhibitor MAO (linezolid)
Antibiotikum linezolid je reverzibilním, neselektivním inhibitorem MAO, který se nesmí pacientům
léčeným escitalopramem podávat. Pokud se zjistí, že je tato kombinace nezbytná, musí se za pečlivého
klinického dohledu podávat minimální dávky (viz bod 4.3).

Ireverzibilní, selektivní inhibitor MAO-B (selegilin)
Při kombinaci se selegilinem (ireverzibilní inhibitor MAO-B) se vyžaduje opatrnost vzhledem k riziku
rozvoje serotoninového syndromu. Dávky selegilinu až do 10 mg/den byly spolu s racemickým
citalopramem podávány bezpečně.

Prodloužení QT intervalu
Farmakokinetické a farmakodynamické studie mezi escitalopramem a jinými léčivými přípravky, které
prodlužují QT interval, nebyly provedeny. Aditivní účinek escitalopramu a těchto léčivých přípravků
nelze vyloučit. Proto je současné podávání escitalopramu a léčivých přípravků, které prodlužují QT
interval, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, antipsychotika (fenothiazinové deriváty, pimozid,
haloperidol), tricyklická antidepresiva, některé antimikrobiální látky (např. sparfloxacin, moxifloxacin,
erythromycin i. v., pentamidin, antimalarika, zejména halofantrin), některá antihistaminika (astemizol,
hydroxyzin, mizolastin) kontraindikováno.

Kombinace vyžadující opatrnost při užívání:

Strana 7 (celkem 15)
Serotonergní léčivé přípravky
Současné podávání se serotonergními léčivými přípravky (například tramadolem, sumatriptanem a
dalšími triptany) může vést k serotoninovému syndromu.

Léčivé přípravky snižující práh pro vznik záchvatů
SSRI mohou snižovat práh pro vznik záchvatů. Doporučuje se opatrnost při současném užívání s jinými
léčivými přípravky schopnými snižovat práh pro vznik záchvatů, jako jsou například antidepresiva
(tricyklická, SSRI), neuroleptika (fenothiaziny, thioxantheny a butyrofenony), meflochin, bupropion a
tramadol.

Lithium, tryptofan
Vyskytly se zprávy o zvýšených účincích SSRI podávaných současně s lithiem nebo tryptofanem, a
proto je třeba současné podávání SSRI s těmito léčivými přípravky provádět s opatrností.

Třezalka tečkovaná
Současné užívání SSRI a rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum) může vést ke zvýšenému výskytu nežádoucích reakcí (viz bod 4.4).

Krvácení
Při kombinaci escitalopramu s perorálními antikoagulancii může dojít k narušení antikoagulačních
účinků. Pacienti podstupující terapii perorálními antikoagulancii musí být při zahájení nebo ukončení
podávání escitalopramu pečlivě sledováni (viz bod 4.4).
Současné podávání spolu s nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) může zvýšit sklon ke
krvácení (viz bod 4.4).

Alkohol
Žádné farmakodynamické či farmakokinetické interakce mezi escitalopramem a alkoholem se
neočekávají. Nicméně stejně jako u jiných psychotropních léčivých přípravků se kombinace
s alkoholem nedoporučuje.

Léčivé přípravky navozující hypokalemii/hypomagnesemii
Při současném užívání léčivých přípravků navozujících hypokalemii/hypomagnesemii je nutná
opatrnost z důvodu zvýšeného rizika maligních arytmií (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku escitalopramu
Metabolismus escitalopramu je zprostředkováván hlavně CYP2C19. K jeho metabolismu mohou rovněž
přispívat CYP3A4 a CYP2D6, i když v menším rozsahu. Metabolismus hlavního metabolitu S-DCT
(demethylovaný escitalopram) je patrně částečně katalyzován CYP2D6.

Současné podávání escitalopramu s omeprazolem 30 mg jednou denně (inhibitor CYP2C19) vedlo ke
střednímu (zhruba 50%) nárůstu plazmatické koncentrace escitalopramu.

Současné podávání escitalopramu s cimetidinem v dávce 400 mg dvakrát denně (středně silný
enzymatický inhibitor) vedlo k mírnému (přibližně 70%) zvýšení plazmatických koncentrací
escitalopramu. Při podávání escitalopramu v kombinaci s cimetidinem se doporučuje opatrnost. Může
být nutné upravení dávky.

Proto je při současném podávání s inhibitory CYP2C19 (například omeprazolem, esomeprazolem,
flukonazolem, fluvoxaminem, lansoprazolem, tiklopidinem) nebo cimetidinem nutná opatrnost. Na
základě sledování vedlejších účinků během současné léčby může být nezbytné snížení dávky
escitalopramu.

Účinky escitalopramu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Escitalopram je inhibitorem enzymu CYP2D6. Při současném podávání escitalopramu s léčivými
přípravky, které se metabolizují převážně tímto enzymem, a které mají úzký terapeutický index,
Strana 8 (celkem 15)
například flekainid, propafenon a metoprolol (pokud se užívá při srdečním selhání) nebo s některými
přípravky působícími na centrální nervovou soustavu, které se metabolizují převážně prostřednictvím
CYP2D6, například antidepresiva, jako je desipramin, klomipramin a nortriptylin nebo antipsychotika,
jako je risperidon, thioridazin a haloperidol, se doporučuje opatrnost. Může být potřebná úprava
dávkování.

Současné podávání s desipraminem nebo metoprololem vedlo v obou případech ke dvojnásobnému
vzrůstu plazmatických hladin těchto dvou substrátů CYP2D6.
Studie in vitro prokázaly, že escitalopram může též způsobovat slabou inhibici CYP2C19. Při
současném užívání léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2C19, se doporučuje
opatrnost.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Pro escitalopram jsou o expozici v těhotenství k dispozici pouze omezené klinické údaje.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Escitil se nesmí v průběhu těhotenství užívat, pokud to není nezbytně nutné a pokud nebyl pečlivě
zvážen poměr rizika a prospěchu.

Pokud matka užívá Escitil do pozdějších stádií těhotenství, zejména ve třetím trimestru, je nutno
novorozence sledovat. Během těhotenství nesmí dojít k náhlému přerušení užívání.

U novorozence se, pokud matka užívá SSRI/SNRI v pozdějších stádiích těhotenství, mohou objevit
následující symptomy: respirační tíseň, cyanóza, apnoe, záchvaty, nestabilní tělesná teplota, obtíže
s krmením, zvracení, hypoglykémie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, třes, nervozita, podrážděnost,
letargie, neutišitelný pláč, somnolence a obtíže se spaním. Tyto symptomy by mohly být následkem buď
serotoninergních účinků nebo abstinenčních příznaků. Ve většině případů tyto komplikace začínají
ihned nebo brzy (<24 h) po porodu.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu,
může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Zjištěné riziko je
přibližně 5 případů na 1000 těhotenství. V běžné populaci se objevují 1 až 2 případy PPHN na
1000 těhotenství.

Observační údaje naznačují zvýšené riziko (méně než dvojnásobné) poporodního krvácení po expozici
SSRI/SNRI během posledního měsíce před porodem (viz body 4.4 a 4.8).

Kojení
Očekává se, že se escitalopram bude vylučovat do mateřského mléka.
Proto se během léčby nedoporučuje kojit.

Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram může ovlivnit kvalitu spermií (viz bod 5.3). Spontánní
hlášení u některých SSRI prokázala, že vliv na kvalitu spermií je reverzibilní. Vliv na lidskou fertilitu
zatím nebyl pozorován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

I když bylo zjištěno, že escitalopram neovlivňuje duševní funkce ani psychomotorickou výkonnost,
může kterýkoliv psychoaktivní léčivý přípravek zhoršovat schopnost úsudku nebo obvyklých
dovedností.
Pacienti musí být upozorněni na možné riziko ovlivnění jejich schopností řídit vozidlo a obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Strana 9 (celkem 15)
Nežádoucí účinky se objevují nejčastěji během prvního nebo druhého týdne léčby a jejich intenzita a
frekvence obvykle při pokračování léčby klesají.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky známé pro SSRI a rovněž uváděné pro escitalopram buď v klinických studiích
kontrolovaných placebem, nebo jako nežádoucí účinky spontánně hlášené po uvedení na trh jsou
uváděny níže podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.

Četnosti jsou převzaty z klinických studií; nejsou korigovány na placebo. Četnosti jsou definovány jako:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Velmi
časté
(≥1/10) 
Časté 
(≥1/100 až
<1/10)
0pQ
 þDVWp
• Då
<1/100)
9]iFQp
• Då
<1/1000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze určit) 
倀潲畣栀礠歲癥 愀 
氀祭昀愀琀椀挀毩桯 
獹獴洀甀 
    吀爀潭戀潣祴漀灥湩攀 
倀潲畣栀礠
業甀渀楴渀漀 
獹獴洀甀 
   䄀渀愀昀礀氀愀欀琀椀挀欀 
爀攀愀欀挀攀 
 
䔀湤潫爀椀渀滭 
灯爀畣栀礀 
    Nepřiměřená
獥欀爀攀挀攀⁁䐀䠀 
倀潲畣栀礠
洀攀琀愀戀漀氀椀獭甀⁡ 
výživy
Snížená
chuť k jídlu,
zvýšená
chuť k jídlu,
zvýšení
tělesné
hmotnosti
6QtåHQt
W
OHVQp
hmotnosti
Hyponatrémie,
anorexiePsychiatrické
poruchy
Úzkost,
neklid,
abnormální
sny. Muži a
ženy: pokles
libida, ženy:
anorgasmie
Bruxismus,
agitovanost,
nervozita,
panická ataka,
stavy
zmatenosti
Agresivita,
depersona-
lizace,
halucinace
Mánie,
sebevražedné
myšlenky a
VHEHYUDåHGQp
chováníPoruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Insomnie,
獯洀渀漀氀攀渀挀攀Ⰰ 
závratě,
parestézie,
třes 
倀潲畣栀礠挀桵琀椀Ⰰ 
灯爀畣栀礠
猀烡湫甬 
猀祮欀潰愀 
خي匀攀爀潴潮椀渀潶
猀祮摲潭  
䐀祳歩渀攀稀攀Ⰰ 
灯爀畣栀礠灯桹扵Ⰰ 
křeče, akatizie /
psychomotorický
neklidPoruchy oka Mydriáza,
灯爀畣栀礠
vidění 
  
倀潲畣栀礠畣桡 愀 
污戀礀爀楮瑵 
  吀楮渀楴甀猀   
Srdeční poruchy   吀愀挀桹歡爀摩攀 䈀爀愀摹歡爀摩攀 倀rodloužení QT na
EKG, ventrikulární
arytmie včetně
torsade de pointes
Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze
5HVSLUDþQt
hrudní a
mediastinální
poruchy
Sinusitida,
zívání
Epistaxe
Strana 10 (celkem 15)
Gastrointestináln
í poruchy
Nauzea Průjem,
稀挀瀀愀Ⰰ 
稀瘀爀愀挀攀渀Ⰰ 
猀畣桯 
瘀 ústech
Gastro-
intestinální
krvácení
(včetně
rektálního
krvácení)

Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida,
odchylky jaterních
testů 
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Zvýšené
pocení
Kopřivka,
愀氀漀瀀攀挀椀攀Ⰰ 
vyrážka,
svědění
Ekchymóza,
angioedém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně 
 䄀爀琀爀愀氀最椀攀Ⰰ 
洀礀愀汧楥 
   
倀潲畣栀礠氀攀摶椀渀⁡ 
močových cest 
    Retence moči 
倀潲畣栀礠
reprodukčního
systému a prsu
Muži:
灯爀畣栀礠
攀樀愀欀甀氀愀挀攀Ⰰ 
椀洀灯琀攀湣攀 
Ženy:
洀攀琀爀漀爀愀最椀攀Ⰰ 
洀攀湯爀愀杩攀 
 倀潰潲漀摮 
欀爀瘀挀攀渀Galaktorea,
Muži: priapismus 
䌀攀氀歯盩⁰潲畣桹 
愀⁲攀愀欀挀攀⁶ místě
aplikace
Únava,
pyrexie
Edém
1) Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny během léčby
escitalopramem nebo brzy po ukončení léčby (viz bod 4.4).
2) Nežádoucí účinky hlášené pro terapeutickou třídu SSRI.
3) Tento nežádoucí účinek byl hlášen u terapeutické skupiny SSRI/SNRI (viz body 4.4 a 4.6).

Prodloužení QT intervalu
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií
včetně torsade de pointes, především u žen s hypokalémií nebo s již existujícím prodloužením QT
intervalu či jiným srdečním onemocněním (viz body 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 a 5.1).

Skupinový účinek
Epidemiologické studie – především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a výše – ukázaly
zvýšené riziko fraktur kostí u těch pacientů, kteří užívají selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI) nebo tricyklická (TCA) antidepresiva. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Příznaky z vysazení pozorované při přerušení léčby
Přerušení užívání SSRI/SNRI (zejména je-li náhlé) obvykle vede ke vzniku příznaků z vysazení.
Nejběžněji hlášenými reakcemi jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestézií a pocitů působení
elektrického proudu), poruchy spánku (včetně insomnie a živých snů), agitovanost nebo úzkost,
nevolnost a/nebo zvracení, třes, zmatenost, pocení, bolesti hlavy, průjem, palpitace, emoční labilita,
podrážděnost a zrakové poruchy. Obecně jsou tyto příhody mírné až střední intenzity a spontánně
odezní, i když u některých pacientů mohou být závažné nebo mohou trvat po delší dobu. Proto se
v případě, že již další léčba escitalopramem není nutná, doporučuje postupné ukončení snižováním
dávky (viz bod 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Strana 11 (celkem 15)
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Toxicita
Klinické údaje o předávkování escitalopramem jsou omezené a v mnoha případech zahrnují současné
předávkování jinými léky. Ve většině případů byly hlášeny mírné nebo žádné symptomy. Fatální
případy předávkování escitalopramem byly pro samotný escitalopram hlášeny vzácně; většina případů
zahrnovala předávkování souběžnými medikacemi. Dávky mezi 400 a 800 mg samotného escitalopramu
byly užity bez závažných symptomů.

Symptomy
Symptomy pozorované při předávkování escitalopramem zahrnují takové příznaky, které se hlavně
vztahují k centrální nervové soustavě (od závratí, třesu a agitovanosti ke vzácným případům
serotoninového syndromu, křečí a kómatu), ke gastrointestinálnímu systému (nevolnost/zvracení), ke
kardiovaskulárnímu systému (hypotenze, tachykardie, prodloužení intervalu QT a arytmie) a ke stavům
porušené rovnováhy elektrolytů/tekutin (hypokalémie, hyponatrémie).

Léčba
Specifické antidotum neexistuje. Zajistěte a udržujte volné dýchací cesty, zajistěte příslušné funkce
okysličování a dýchání. Je třeba zvážit výplach žaludku a použití aktivního uhlí. Výplach žaludku je
nutno provádět co nejdříve po perorálním požití. Doporučuje se sledování srdečních a životních funkcí
spolu s celkovými symptomatickými podpůrnými opatřeními.
U pacientů s městnavým srdečním selháním/bradykardií, u pacientů, kteří současně užívají léky, které
prodlužují QT interval nebo u pacientů s narušeným metabolismem, např. s poruchou funkce jater se
v případě předávkování doporučuje monitorovat EKG.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.
ATC kód: N06AB
Mechanismus účinku
Escitalopram je selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) s vysokou afinitou
k primárnímu vazebnému místu. S 1000krát nižší afinitou se také váže na alosterické místo
serotoninového transportéru.

Escitalopram nemá žádnou nebo má jen nízkou afinitu k řadě receptorů včetně 5-HT1A, 5-HT2,
dopaminových D1 a D2 receptorů, α1-, α2-, β-adrenoceptorů, histaminových H1, muskarinových,
cholinergních, benzodiazepinových a opioidních receptorů.

Inhibice zpětného vychytávání 5-HT je jediným pravděpodobným mechanismem účinku vysvětlujícím
farmakologické a klinické účinky escitalopramu.

Farmakodynamické účinky
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované EKG studii u zdravých dobrovolníků byla změna proti
počáteční hodnotě QTc (měřená s korekcí dle Fridericia) 4,3 ms (90% CI: 2,2; 6,4) při dávce 10 mg/den
a 10,7 ms (90% CI: 8,6; 12,8) při supraterapeutické dávce 30 mg/den (viz body 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 a 4.9).

Klinická účinnost
Depresivní epizody
Ve třech ze čtyř dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, krátkodobých (8 týdnů) studií bylo
Strana 12 (celkem 15)
zjištěno, že escitalopram je účinný při akutní léčbě depresivních epizod. V dlouhodobé studii prevence
recidivy bylo 274 pacientů, kteří reagovali během počáteční 8týdenní otevřené fáze léčby
escitalopramem v dávce 10 nebo 20 mg/den, randomizováno do skupin dále léčených escitalopramem
ve stejné dávce nebo placebem, a to po dobu 36 týdnů. V této studii u pacientů léčených dále
escitalopramem uplynula během následujících 36 týdnů do recidivy v porovnání s pacienty léčenými
placebem významně delší doba.

Sociální úzkostná porucha
Účinnost escitalopramu byla potvrzena jak ve třech krátkodobých (12 týdnů) studiích, tak u respondérů
v dlouhodobé 6měsíční studii prevence recidivy sociální úzkostné poruchy. Účinnost dávek 5, 10 a
20 mg byla rovněž prokázána ve studii (24 týdnů) prováděné za účelem nalezení optimální dávky
escitalopramu.

Generalizovaná úzkostná porucha
Účinnost escitalopramu v dávkách 10 a 20 mg denně byla prokázána ve čtyřech ze čtyř placebem
kontrolovaných studií.

Data shromážděná ze tří studií s podobným uspořádáním, zahrnující 421 pacientů užívajících
escitalopram a 419 pacientů užívajících placebo prokázala 47,5 % a 28,9 % respondérů a 37,1 % a
20,8 % remitentů. Setrvalý účinek byl pozorován od prvního týdne.

Zachování účinnosti escitalopramu v dávce 20 mg denně bylo prokázáno v randomizované 24 až
76týdenní studii u 373 pacientů, kteří reagovali na léčbu během úvodní 12týdenní otevřené fáze studie.

Obsedantně kompulzivní porucha
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s 20 mg escitalopramu denně se celkové skóre na škále Y-
BOCS po 12 týdnech odlišovalo od placeba. Po 24 týdnech byl účinek 10 mg i 20 mg escitalopramu
denně významně lepší než účinek placeba.

Prevence recidivy byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované
24týdenní studii u pacientů, kteří reagovali na léčbu v 16týdenní otevřené studii s 10 mg a 20 mg
escitalopramu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce je téměř úplná a nezávisí na příjmu potravy. (Střední hodnota doby k dosažení maximální
koncentrace (střední hodnota Tmax) je 4 h po opakovaném podávání). Absolutní biologickou dostupnost
escitalopramu lze očekávat okolo 80 %, podobně jako je tomu u racemického citalopramu.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem (Vd,β/F) po perorálním podání je zhruba 12 až 26 litrů/kg. Escitalopram a
jeho hlavní metabolity se na plazmatické bílkoviny váží z méně než 80 %.

Biotransformace
Escitalopram se metabolizuje v játrech na demethylované a didemethylované metabolity. Oba jsou
farmakologicky účinné. Alternativně se může oxidovat dusík za vzniku N-oxidového metabolitu. Jak
mateřská látka, tak metabolity se částečně vylučují jako glukuronidy. Po opakovaném podávání jsou
střední hodnoty koncentrace demethylovaného a didemethylovaného metabolitu obvykle 28 až 31 %,
respektive < 5% koncentrace escitalopramu. Biotransformace escitalopramu na demethylovaný
metabolit je primárně zprostředkována systémem CYP2C19. Určitá účast enzymů CYP3A4 a CYP2Dje možná.

Eliminace
Poločas eliminace (t½β) po opakovaném podávání je zhruba 30 hodin a perorální plazmatická clearance
(Cloral) je zhruba 0,6 litrů/min. Hlavní metabolity mají významně delší poločas vylučování. Předpokládá
se, že escitalopram a hlavní metabolity se vylučují hepatickými (metabolickými) i renálními cestami,
Strana 13 (celkem 15)
přičemž většina dávky se vylučuje ve formě metabolitů močí.

Linearita
Farmakokinetika je lineární. Rovnovážných plazmatických hladin se dosáhne asi za 1 týden. Průměrné
koncentrace v rovnovážném stavu 50 nmol/l (rozmezí 20 až 125 nmol/l) se dosáhne při denní dávce
10 mg.

Starší pacienti (>65 let)
Zdá se, že escitalopram se u starších pacientů ve srovnání s mladšími vylučuje pomaleji. Systémová
expozice (AUC) je ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky u starších osob zhruba o 50 % vyšší
(viz bod 4.2).

Snížená funkce jater
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy
klasifikace) byl poločas eliminace escitalopramu zhruba dvakrát delší a expozice zhruba o 60 % vyšší
oproti osobám s normální jaterní funkcí (viz bod 4.2).

Snížená funkce ledvin
U racemického citalopramu byl u pacientů se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu 10 až
53 ml/min) pozorován delší poločas a malý nárůst expozice. Plazmatické koncentrace metabolitů nebyly
studovány, ale mohou být zvýšené (viz bod 4.2).

Polymorfismus
Bylo pozorováno, že pomalí metabolizátoři pokud jde o CYP2C19 mají dvakrát vyšší plazmatické
koncentrace escitalopramu ve srovnání s rychlými metabolizátory. U pomalých metabolizátorů pokud
jde o CYP2D6 nebyla pozorována žádná významná změna expozice (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Úplná obvyklá série preklinických studií s escitalopramem nebyla provedena, jelikož překlenovací
toxikokinetické a toxikologické studie prováděné u potkanů s escitalopramem a citalopramem
vykazovaly podobný profil. Proto lze veškeré informace ohledně citalopramu extrapolovat na
escitalopram.

V komparativních toxikologických studiích u potkanů vykazoval escitalopram a citalopram srdeční
toxicitu, včetně městnavého srdečního selhání, po několikatýdenní léčbě při užívání dávek, které
způsobovaly celkovou toxicitu. Zdá se, že kardiotoxicita souvisí spíše s maximálními plazmatickými
koncentracemi, než se systémovými expozicemi (AUC).
Maximální plazmatické koncentrace při dávkových hladinách nezpůsobujících žádný účinek
převyšovaly (8krát) hodnoty dosahované při klinickém použití, zatímco AUC pro escitalopram byla
pouze 3krát až 4krát vyšší než expozice dosahovaná při klinickém použití. Pro citalopram byly hodnoty
AUC pro S-enantiomer 6 až 7krát vyšší než expozice dosahovaná při klinickém použití. Tyto nálezy se
pravděpodobně vztahují k zesílenému vlivu biogenních aminů, tj. sekundárně k primárním
farmakologickým účinkům způsobujícím hemodynamické účinky (snížení koronárního průtoku) a
ischémii. Přesný mechanismus kardiotoxicity u potkanů však není jasný. Klinické zkušenosti
s citalopramem a zkušenosti z klinických studií s escitalopramem neukazují, že by tyto nálezy měly
klinický korelát.

V některých tkáních, například v plicích, nadvarlatech a játrech, byly po dlouhodobé léčbě
escitalopramem a citalopramem u potkanů pozorovány zvýšené obsahy fosfolipidů. Nálezy
v nadvarlatech a játrech byly pozorovány při expozicích podobných expozicím u člověka. Tento účinek
je reverzibilní po skončení léčby. Akumulace fosfolipidů (fosfolipidóza) u zvířat byla pozorována
v souvislosti s mnoha kationtovými amfifilními léky. Není známo, zda má tento jev jakoukoliv
významnou relevanci pro člověka.

Ve studii vývojové toxicity u potkanů byly pozorovány embryotoxické účinky (snížená hmotnost plodu
a reverzibilní zpoždění osifikace) při expozicích vyjádřených jako AUC převyšujících expozici
Strana 14 (celkem 15)
dosahovanou v klinickém použití. Nebyl zaznamenán žádný zvýšený výskyt malformací. Prenatální a
postnatální studie ukázaly snížené přežívání během období laktace při expozicích vyjádřených jako
AUC převyšujících expozici dosahovanou při klinickém použití.

Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram způsobuje snížení indexu fertility a těhotenského indexu,
snížení počtu implantací a abnormality spermií při vyšších hladinách, než je při expozici u lidí. Pro
escitalopram nejsou k dispozici žádná data ze studií na zvířatech týkající se této problematiky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulosa (E460)
sodná sůl kroskarmelosy (E468)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát (E470b)

Potah tablety
hypromelosa (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 200, 500 tablet (blistrová balení)
30x1, 49x1 a 100x1 tableta (jednodávkový blistr)

Na trhu nemusí být všechny velkosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko
Strana 15 (celkem 15)


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Escitil 10 mg: 30/524/09-C
Escitil 20 mg: 30/526/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU
4. 12.