EGIRAMLON - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 (celkem 19)
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Egiramlon 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Egiramlon 5 mg/10 mg tvrdé tobolky
Egiramlon 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Egiramlon 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Egiramlon 5 mg/5 mg tvrdé tobolky:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 5 mg ramiprilu a 5 mg amlodipinu (ve formě 6,95 mg
amlodipin-besilátu).
Egiramlon 5 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 5 mg ramiprilu a 10 mg amlodipinu (ve formě 13,9 mg
amlodipin-besilátu).
Egiramlon 10 mg/5 mg tvrdé tobolky:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg ramiprilu a 5 mg amlodipinu (ve formě 6,95 mg
amlodipin-besilátu).
Egiramlon 10 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg ramiprilu a 10 mg amlodipinu (ve formě 13,9 mg
amlodipin-besilátu).

Pomocné látky se známým účinkem:
Egiramlon 5 mg/5 mg tvrdé tobolky:
Tvrdá tobolka 5 mg/5 mg tvrdé tobolky obsahuje červeň allura AC (E129) v množství:
0,0288 mg/tělo tobolky; 0,0192 mg/víčko tobolky
Egiramlon 5 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Tvrdá tobolka 5 mg/10 mg tvrdé tobolky obsahuje azorubin (E122) v množství:
0,2542 mg/víčko tobolky
Egiramlon 10 mg/5 mg tvrdé tobolky:
Tvrdá tobolka 10 mg/5 mg tvrdé tobolky obsahuje červeň allura AC (E129) v množství:
0,0384 mg/víčko tobolky
Egiramlon 10 mg/10 mg tvrdé tobolky:
Tvrdá tobolka 10 mg/10 mg tvrdé tobolky obsahuje azorubin (E122) v množství:
0,3813 mg/tělo tobolky; 0,2542 mg/víčko tobolky

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Egiramlon 5 mg/5 mg tvrdé tobolky: neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni
Snap, velikost 2, neprůhledné, obě části tobolky (tělo i víčko) jsou ametystové (tmavě růžové), naplněné
bílým nebo téměř bílým granulovaným práškem.
Egiramlon 5 mg/10 mg tvrdé tobolky: neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni
Snap, velikost 0, neprůhledné, tělo tobolky je světle růžové, víčko tobolky je kaštanové (tmavě vínové),
naplněné bílým nebo téměř bílým granulovaným práškem.
Egiramlon 10 mg/5 mg tvrdé tobolky: neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni
Snap, velikost 0, neprůhledné, tělo tobolky je světle růžové, víčko tobolky je ametystové (tmavě
Stránka 2 (celkem 19)
růžové), naplněné bílým nebo téměř bílým granulovaným práškem.
Egiramlon 10 mg/10 mg tvrdé tobolky: neoznačené, samouzavírací, tvrdé želatinové tobolky typu Coni
Snap, velikost 0, neprůhledné, obě části tobolky (tělo i víčko) jsou kaštanové (tmavě vínové), naplněné
bílým nebo téměř bílým granulovaným práškem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Egiramlon je indikován k léčbě hypertenze jako substituční léčba u dospělých pacientů dostatečně
léčených jednotlivými přípravky podávanými souběžně ve stejných dávkách jako v kombinovaném
přípravku, ale ve formě samostatných tablet.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Egiramlon je indikován u pacientů, jejichž krevní tlak je dostatečně upraven samostatně podávanými
jednosložkovými přípravky ve stejných dávkách jako v doporučeném kombinovaném přípravku.
Doporučená denní dávka je jedna tobolka dané síly.
Fixní kombinace není vhodná pro počáteční léčbu.
Je-li nutná úprava dávkování, má se provádět pouze u jednosložkových přípravků a po nastavení
vhodných dávek lze přejít na novou fixní kombinaci.

Egiramlon se doporučuje pouze u pacientů, kteří byli převedeni během titrace dávky jednotlivých složek
na minimálně 5 mg ramiprilu a 5 mg amlodipinu jako optimální udržovací dávku.

Dospělí
U pacientů léčených diuretiky se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito pacienti mohou mít
depleci objemu a/nebo solí v organismu. Musí být sledovány renální funkce a hladiny draslíku v séru.

Zvláštní skupiny pacientů:
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené
dávkovací schéma; nastavení dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší
doporučené dávky (viz body 4.4 a 5.2). Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů se
závažnou poruchou funkce jater. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je léčbu amlodipinem
nutné zahájit nejnižší doporučenou dávkou a pomalu titrovat.

U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu ramiprilem zahájit pouze pod důsledným lékařským
dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu.
Egiramlon nemá být u těchto pacientů používán, protože obsahuje dávku ramiprilu vyšší než 2,5 mg.

Porucha funkce ledvin
Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku
pacientům individuálně upravit samostatnou titrací dávky ramiprilu a amlodipinu (podrobné údaje viz
SPC jednosložkových přípravků).
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávku amlodipinu.
Amlodipin není dialyzovatelný. Amlodipin má být podáván se zvláštní opatrností pacientům
podstupujícím dialýzu (viz bod 4.4).
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka ramiprilu založena na clearance kreatininu.
− Pokud je clearance kreatininu ≥60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku; maximální denní
dávka je 10 mg;
− Pokud je clearance kreatininu <60 ml/min a u hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí se
Egiramlon doporučuje pouze pacientům, kteří byli při titraci dávky ramiprilu převedeni na
optimální udržovací dávku 5 mg ramiprilu. U hemodialyzovaných pacientů je třeba přípravek
podávat několik hodin po dialýze.
Stránka 3 (celkem 19)
Během léčby přípravkem Egiramlon je nutné sledovat renální funkce a hladiny draslíku v séru.
V případě zhoršení funkce ledvin má být podávání přípravku Egiramlon ukončeno a jeho složky mají
být podávány v adekvátně upravených dávkách.

Starší pacienti
Starším pacientům lze podávat doporučené dávky amlodipinu, ale doporučuje se opatrnost při zvyšování
dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Počáteční dávka ramiprilu má být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli většímu riziku
nežádoucích účinků. Podávání přípravku Egiramlon se nedoporučuje u velmi starých a slabých pacientů.

Pacienti léčení sakubitrilem/valsartanem
Přípravek Egiramlon se nesmí podávat současně se sakubitril/valsartanem. Kvůli potenciálnímu riziku
angioedému při podávání ACE inhibitoru současně se sakubitril/valsartanem se přípravek Egiramlon
nesmí nasadit nejméně 36 hodin po vysazení léčby sakubitril/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5)

Pediatrická populace

Užívání přípravku Egiramlon u dětí a dospívajících do 18 let věku se nedoporučuje vzhledem
k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání
Tvrdé tobolky k perorálnímu podání.
Egiramlon se má užívat jednou denně ve stejnou denní dobu, s jídlem nebo bez něj. Nesmí se kousat ani
drtit. Nesmí se užívat s grapefruitovou šťávou.

4.3 Kontraindikace

V souvislosti s ramiprilem:
− angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA);
− extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5);
− signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza nebo renální arteriální stenóza v jediné funkční
ledvině;
− druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
− ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí nebo u pacientů hemodynamicky nestabilních;
− současné užívání přípravku Egiramlon s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2), (viz
body 4.5 a 5.1);
− současné podávání se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku
angioedému (viz body 4.4 a 4.5).

V souvislosti s amlodipinem:
− závažná hypotenze;
− šok (včetně kardiogenního šoku);
− obstrukce výtokové části levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně);
− hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

V souvislosti s přípravkem Egiramlon:
− hypersenzitivita na léčivé látky, deriváty dihydropyridinu nebo ACE (Angiotensin Converting
Enzyme) inhibitory nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V souvislosti s ramiprilem:

Zvláštní skupiny pacientů

Stránka 4 (celkem 19)
Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů nemá být zahajováno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je
dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného
těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod.
Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další
léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
− Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud jsou ACE inhibitor nebo diuretikum jako doprovodná léčba podávány poprvé,
nebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat
s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
• pacienti se závažnou hypertenzí;
• pacienti s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním;
• pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé
komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně);
• pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční;
• pacienti, kteří mají, nebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika);
• pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem;
• pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestezie látkami, které navozují
hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci
solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko
nadměrné objemové zátěže).

− Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu

− Pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischemie v případě akutní hypotenze. Úvodní fáze léčby
vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, jako
je např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledována funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko poruchy funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
srdečním selháním nebo po transplantaci ledviny.
Stránka 5 (celkem 19)

Angioedém
Kombinace ACE inhibitoru (jako je ramipril) se sakubitril/valsartanem je kvůli zvýšenému riziku
angioedému kontraindikována (viz bod 4.3). Léčba přípravkem Egiramlon se nesmí zahájit, dokud od
poslední dávky sakubitril/valsartanu neuplyne 36 hodin. V případě vysazování léčby přípravkem
Egiramlon se sakubitril/valsartan nesmí nasadit, dokud od poslední dávky přípravku Egiramlon
neuplyne 36 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Souběžné podání dalších NEP inhibitorů (např. racekadotril) a ACE inhibitorů (jako je ramipril) může
také zvýšit riziko angioedému (viz bod 4.5). Proto je nutné před zahájením léčby NEP inhibitory (např.
racekadotril) u pacientů léčených ramiprilem pečlivé zvážení přínosu a rizika.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). Toto
riziko může být zvýšeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni léčivými přípravky, jako jsou např.
inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo
vildagliptin.
V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.
Musí být ihned zahájena neodkladná lékařská pomoc. Pacient musí zůstat na pozorování nejméně 12 až
24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt intestinálního angioedému (viz
bod 4.8), který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením nebo bez těchto příznaků).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
ramiprilem.

Hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie.
K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti
(>70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem nebo pacienti užívající draselné soli, draslík
šetřící diuretika a další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, nebo pacienti s dehydratací,
akutní srdeční dekompenzací a metabolickou acidózou. Je-li současné užívání výše uvedených
přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování hodnoty draslíku v séru (viz bod
4.5).

Hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž
existuje riziko rozvoje hyponatremie je doporučeno pravidelné sledování hladin sodíku v séru.

Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anemie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
případnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů
s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus
erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat
změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
černošské populace, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel, který
vymizí po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
Stránka 6 (celkem 19)

V souvislosti s amlodipinem:
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Pacienti se srdečním selháním
Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii
u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému
ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových
kanálů, včetně amlodipinu, mají být u pacientů s městnavým srdečním selháním podávány s opatrností,
z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Porucha funkce jater
Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce
jater; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu proto má být zahájeno na
spodní hranici dávkového rozpětí a je třeba opatrnosti jak na začátku léčby, tak při zvyšování dávky. U
pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné pomalé titrování dávky a pečlivé sledování.

Starší pacienti
U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Amlodipin může být u těchto pacientů používán v běžných dávkách. Změny v plazmatických
koncentracích amlodipinu nesouvisí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Jiné
Obal tobolek 5 mg/5 mg a 10 mg/5 mg obsahuje červeň allura AC (E129), obal tobolek 5 mg/10 mg a
10 mg/10 mg obsahuje azorubin (E122). Tato barviva mohou způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souvislosti s ramiprilem:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinace
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu zvýšeného rizika
závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného
typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Souběžné podání ACE inhibitorů (jako je ramipril) se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno,
protože souběžná inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvýšit riziko angioedému. Léčba
přípravkem Egiramlon se nesmí zahájit, dokud od poslední dávky sakubitril/valsartanu neuplyne
36 hodin. Sakubitril/valsartan se nesmí nasadit, dokud od poslední dávky přípravku Egiramlon
neuplyne 36 hodin (viz body 4.2 a 4.3).

Opatření pro použití

Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě
(včetně antagonistů angiotenzinu II, takrolimu, cyklosporinu): může se vyskytnout hyperkalemie, proto
se vyžaduje pečlivé sledování hladiny draslíku v séru.

Stránka 7 (celkem 19)
Trimethoprim, včetně podávání fixní kombinace se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol):
U pacientů užívajících ACE inhibitory a trimethoprim nebo fixní kombinaci trimethoprimu se
sulfamethoxazolem (kotrimoxazol) byla pozorována zvýšená incidence hyperkalemie.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin,
norepinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledovat krevní
tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit
počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia zvýšena.
Proto je třeba sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat oslabení
antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke
zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Inhibitory mTOR nebo vildagliptin:
U pacientů současně užívajících inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo
vildagliptin, existuje zvýšené riziko angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Inhibitory neprilysinu (NEP): při souběžném podávání ACE inhibitorů (jako je ramipril) a inhibitoru
NEP (jako je racekadotril) bylo hlášeno zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

V souvislosti s amlodipinem:

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
− Inhibitory CYP3A4: Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo
klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede
ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou
být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku
upravit. Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně
s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně
s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.
− Induktory CYP3A4: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit
plazmatické koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými
induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a
případně zvážit úpravu dávky.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u
některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního
tlaku.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární
fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika
hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní
hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.
Stránka 8 (celkem 19)

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků
s antihypertenzními vlastnostmi.
V klinických studiích interakcí nebyl zjištěn vliv amlodipinu na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu
nebo warfarinu.

Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby
se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu
třeba monitorování hladin takrolimu v krvi a úprava dávkování takrolimu v případě potřeby.

Inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorů mTOR.

Cyklosporin
S cyklosporinem a amlodipinem nebyly žádné interakční studie na zdravých dobrovolnících ani jiných
populacích provedeny, s výjimkou pacientů po transplantaci ledvin, kde byla pozorována proměnlivá
zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (rozmezí 0 až 40 %). U pacientů po transplantaci ledvin
léčených amlodipinem je nutno zvážit sledování hladin cyklosporinu, přičemž podle potřeby je nutno
dávku cyklosporinu snížit.

Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem. U pacientů užívajících amlodipin je
nutné omezit dávku simvastatinu na 20 mg denně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V souvislosti s ramiprilem
Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.a 4.4.).
Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE
inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou
antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno
ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalemii), (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly
v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzí (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Proto se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa
a pokud onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení

V souvislosti s ramiprilem
Stránka 9 (celkem 19)
Podávání ramiprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostačující údaje (viz bod
5.2). Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení,
obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

V souvislosti s amlodipinem
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.
Při rozhodování o tom, zda pokračovat v kojení nebo ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě
amlodipinem nebo ji přerušit, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro
matku.

Fertilita

V souvislosti s amlodipinem
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Egiramlon může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U pacientů
užívajících amlodipin, trpících závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou může být schopnost reakce
snížena. Doporučuje se opatrnost, zvláště na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Ramipril:
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících
s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, porucha funkce ledvin
nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.

Amlodipin:
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v průběhu léčby jsou ospalost, závratě, bolesti hlavy, bušení
srdce, návaly horka, bolesti břicha, nauzea, otékání kotníků, edém a únava.

Nežádoucí účinky pozorované v průběhu samostatného užívání účinných látek jsou uvedeny
v následujících skupinách podle frekvence výskytu:
Velmi časté Časté 1/100 až
Třídy orgánových
systémů podle
MedDRA
Frekvence Ramipril Amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického systému
Méně časté Eozinofilie
Vzácné Snížený počet bílých
krvinek (včetně
neutropenie nebo
agranulocytózy), snížený
počet červených krvinek,
pokles hemoglobinu,
snížený počet krevních
destiček

Stránka 10 (celkem 19)
Velmi vzácné Leukopenie,
trombocytopenie
Není známo Selhání kostní dřeně,
pancytopenie, hemolytická
anemie

Poruchy imunitního
systému
Velmi vzácné Alergické reakce
Není známo Anafylaktické nebo
anafylaktoidní reakce,
zvýšené antinukleární
protilátky

Endokrinní poruchy Není známo Syndrom nepřiměřené
sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Zvýšená hladina draslíku
v krvi

Méně časté Anorexie, snížená chuť
k jídlu

Velmi vzácné Hyperglykemie
Není známo Snížená hladina sodíku
v krvi

Psychiatrické poruchy Méně časté Depresivní nálada, úzkost,
nervozita, neklid, poruchy
spánku včetně spavosti
Změny nálady (včetně
úzkosti), nespavost,
deprese
Vzácné Stav zmatenosti Zmatenost
Není známo Poruchy pozornosti
Poruchy nervového
systému
Časté Bolesti hlavy, závratě Bolesti hlavy, závratě,
spavost (zejména na
počátku léčby)
Méně časté Vertigo, parestezie, ztráta
chuti, porucha chuti
Třes, porucha chuti,
mdloby, hypestezie,
parestezie
Vzácné Třes, poruchy rovnováhy
Velmi vzácné Hypertonie, periferní
neuropatie
Není známo Mozková ischemie včetně
cévní mozkové příhody a
tranzitorních ischemických
atak, zhoršené
psychomotorické
dovednosti, pocit pálení,
parosmie
Extrapyramidová
porucha
Poruchy oka Časté Poruchy vidění (včetně
diplopie)
Méně časté Poruchy vidění včetně
rozmazaného vidění

Vzácné Zánět spojivek
Poruchy ucha a
labyrintu
Méně časté Tinnitus
Vzácné Zhoršený sluch, tinnitus
Srdeční poruchy Časté Palpitace
Méně časté Ischemie myokardu včetně
anginy pectoris nebo
infarktu myokardu,
tachykardie, arytmie,
palpitace, periferní edém
Arytmie (včetně
bradykardie,
ventrikulární tachykardie
a atriální fibrilace)
Velmi vzácné Infarkt myokardu
Cévní poruchy Časté Hypotenze, snížený Zrudnutí
Stránka 11 (celkem 19)
ortostatický krevní tlak,
synkopa
Méně časté Zrudnutí Hypotenze
Vzácné Vaskulární stenóza,
hypoperfuze, vaskulitida

Velmi vzácné Vaskulitida
Není známo Raynaudův syndrom
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Neproduktivní dráždivý
kašel, bronchitida,
sinusitida, dyspnoe
Dyspnoe
Méně časté Bronchospasmus včetně
zhoršení astmatu, ucpaný
nos
Kašel, rýma
Gastrointestinální
poruchy
Časté Gastrointestinální zánět,
zažívací obtíže, břišní
diskomfort, dyspepsie,
průjem, nauzea, zvracení
Nauzea, bolesti břicha,
dyspepsie, změna
způsobu vyprazdňování
stolice (včetně průjmu a
zácpy)
Méně časté Pankreatitida (při užívání
ACE inhibitorů byly velmi
výjimečně hlášeny případy
s fatálním průběhem),
zvýšené hladiny
pankreatických enzymů,
angioedém tenkého střeva,
bolest v horní části břicha
včetně gastritidy, zácpa,
sucho v ústech
Zvracení, sucho v ústech
Vzácné Glositida
Velmi vzácné Pankreatitida, gastritida,
hyperplazie dásní
Není známo Aftózní stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Méně časté Zvýšené hladiny jaterních
enzymů a/nebo
konjugovaného bilirubinu

Vzácné Cholestatická žloutenka,
hepatocelulární poškození

Velmi vzácné Žloutenka*, hepatitida*,
zvýšené hodnoty
jaterních enzymů*
Není známo Akutní selhání jater,
cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně
s fatálním průběhem)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Vyrážka, zejména
makulopapulární

Méně časté Angioedém; velmi
výjimečně může být
obstrukce dýchacích cest
v důsledku angioedému
fatální; svědění, zvýšené
pocení
Alopecie, purpura,
změny zabarvení kůže,
zvýšené pocení, svědění,
vyrážka, exantém,
kopřivka
Vzácné Exfoliativní dermatitida,
kopřivka, onycholýza

Velmi vzácné Fotosenzitivní reakce Angioedém, erythema
Stránka 12 (celkem 19)
multiforme, exfoliativní
dermatitida, Stevens-
Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém,
fotosenzitivita
Není známo Toxická epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův syndrom,
erythema multiforme,
pemfigus, zhoršená
psoriáza, psoriatiformní
dermatitida, pemfigoidní
nebo lichenoidní exantém
nebo enantém, alopecie
Toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové křeče, bolest svalů Otoky kotníků, svalové
křeče
Méně časté Bolest kloubů Bolest kloubů, svalů,
bolest zad
Poruchy ledvin a
močových cest
Méně časté Porucha funkce ledvin
včetně akutního selhání
ledvin, zvýšené vylučování
moči, zhoršení
preexistující proteinurie,
zvýšená hladina močoviny
v krvi, zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Poruchy močení, noční
močení, zvýšená
frekvence močení
Poruchy
reprodukčního systému
a prsu
Méně časté Přechodná erektilní
impotence, snížené libido
Impotence,
gynekomastie
Není známo Gynekomastie
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Velmi časté Otoky
Časté Bolest na hrudi, únava Únava, slabost
Méně časté Pyrexie Bolest na hrudi, bolest,
malátnost
Vzácné Slabost
Vyšetření Méně časté Zvýšení nebo snížení
tělesné hmotnosti
*Ve většině případů s cholestázou

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V souvislosti s ramiprilem:

K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin. Pacienta je třeba
důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární
detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability,
včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát,
Stránka 13 (celkem 19)
aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu obtížně.

V souvislosti s amlodipinem:

U lidí existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním.

Příznaky
Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a
pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně dlouhodobá systémová
hypotenze se šokem a fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, elevaci dolních
končetin a zvýšenou pozornost při sledování objemu cirkulujících tekutin a objemu vyloučené moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem
jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je užitečné podat
intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno,
že užití aktivního uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při
předávkování větší význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Mechanismus účinku ramiprilu:
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje
přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor
bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské)
populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.

Farmakodynamické účinky ramiprilu
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), údaje z klinických studií:
Stránka 14 (celkem 19)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace:

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující
244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti
buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu
odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci
4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního
tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu
vykázaly významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku. Studie zahrnovala 218 pediatrických
pacientů od 6 do 16 let věku (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický i diastolický,
vykázaly mírný rebound, ale nevykázaly statisticky významný návrat k základní hodnotě, při všech třech
velikostech zkoušené dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg až 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg až
10 mg); nebo vysoká dávka (5 mg až 20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární
odpověď na dávku u studované pediatrické populace.

Mechanismus účinku amlodipinu:
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem
pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový
transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:

1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, snížení
dotížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem
této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy (Prinzmetalovou
čili variantní anginou pectoris).
Stránka 15 (celkem 19)

Amlodipin při dávkování jednou denně u pacientů s hypertenzí klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu
nevede k akutní hypotenzi.

Jedna denní dávka amlodipinu zvyšuje u pacientů s anginou pectoris celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na EKG a snižuje
jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II-
IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického stavu
hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů s chronickým srdečním selháním
stupně III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE, nedošlo po podání
amlodipinu ke zvýšení rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a morbidity u pacientů se
srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího
pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitálisu nebo
diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině
pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky: amlodipin
2,5 až 10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10 až 40 mg/den (ACE inhibitor), jako léčba
první volby proti léčbě thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5 až 25 mg/den při léčbě mírné až
středně závažné hypertenze.
Celkem 33357 pacientů s hypertenzí od 55 let věku bylo randomizováno a následně sledováno průměrně
4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: infarktu myokardu nebo
cévní mozkové příhody v anamnéze (>6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného dokumentovaného
aterosklerotického onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL cholesterolu <35 mg/dl
(11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikované na EKG či echokardiografií (20,9 %), současné
kouření cigaret (21,9 %).

Hlavní sledovaný parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 %
vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný statisticky významný
rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Pediatrická populace (od 6 let věku)

Ve studii s 268 dětmi ve věku 6 až 17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že obě
dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl
mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
nebyla rovněž vyhodnocena.

Stránka 16 (celkem 19)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril:
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Kojení
Po jedné perorální dávce 10 mg ramiprilu nebyla v mateřském mléce zjištěna detekovatelná hladina.
Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pediatrických pacientů od 2 do
16 let věku s hmotností ≥ 10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře
metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo během 2 až
hodin. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako
s dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé
dávkovací skupině. Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u
dospělých při dávce 5 mg ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než
maximální doporučená dávka u dospělých - 10 mg na den.

Amlodipin:
Absorpce, distribuce a vazba na bílkoviny
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6 až 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje
Stránka 17 (celkem 19)
v rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.

Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35 až 50 hodin a je konzistentní s podáváním jednou
denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje
z 10 % v podobě nezměněné substance a z 60 % ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti
s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst
AUC o přibližně 40 až 60 %.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
pacientů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení
eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované
skupiny u pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Pediatrická populace

Farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi od 1 do 17 let věku (z toho
34 pacientů bylo od 6 do 12 let věku, a 28 pacientů od 13 do 17 let věku), které užívaly dávku 1,25 mg
až 20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí od 6 do 12 let věku a u dospívajících
od 13 do 17 let věku byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/h u chlapců, a
16,4 resp. 21,3 l/h u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují
pouze omezené údaje hlášené u dětí do 6 let věku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V souvislosti s ramiprilem:
Po perorálním podání ramiprilu nebyla prokázána akutní toxicita u hlodavců a psů.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří
druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní
dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. U velmi mladých
potkanů bylo pozorováno při jedné dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla zhoršená u samic ani u samců potkanů.
Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození
ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo
vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.

V souvislosti s amlodipinem:
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené
v mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dnů a samice
po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší, než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipin-
Stránka 18 (celkem 19)
besylátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka, stanovených dle mg/kg, byly
pozorovány snížené plazmatické hladiny hormonů stimulujících folikuly a testosteronu a rovněž snížení
hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let, v koncentracích vypočtených tak,
aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz o
kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální
doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší,
avšak nikoliv u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Náplň tobolky
Krospovidon
Hypromelosa
Mikrokrystalická celulosa
Glycerol-dibehenát

Egiramlon 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Tobolka (5 mg/5 mg)
Tělo a víčko tobolky
Brilantní modř FCF (E133)
Červeň allura AC (E129) - 0,0366 mg/tělo tobolky, 0,0244 mg/víčko tobolky
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Egiramlon 5 mg/10 mg tvrdé tobolky
Tobolka (5 mg/10 mg)
Tělo tobolky
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Víčko tobolky
Azorubin (E122) - 0,2542 mg/víčko tobolky
Indigokarmín (E132)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Egiramlon 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Tobolka (10 mg/5 mg)
Tělo tobolky
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Víčko tobolky
Brilantní modř FCF (E133)
Červeň allura AC (E129) - 0,0384 mg/víčko tobolky
Oxid titaničitý (E171)
Želatina
Stránka 19 (celkem 19)

Egiramlon 10 mg/10 mg tvrdé tobolky
Tobolka (10 mg/10 mg)
Tělo a víčko tobolky
Azorubin (E122) - 0,3813 mg/tělo tobolky, 0,2542 mg/víčko tobolky
Indigokarmín (E132)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

28, 30, 56, 60, 90 nebo 100 tvrdých tobolek
V OPA/Al/PVC//Al blistrech, v papírové krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Egiramlon 5 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/838/11-C
Egiramlon 5 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/839/11-C
Egiramlon 10 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/840/11-C
Egiramlon 10 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/841/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 6. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU
23. 6.