DORETA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Doreta 75 mg/650 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadol hydrochloridum 75 mg, což odpovídá tramadolum
65,88 mg, a paracetamolum 650 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Potahované tablety jsou světle oranžové, oválné, bikonvexní, s půlicí rýhou z obou stran, o rozměrech
20 mm × 8 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Doreta je indikován k symptomatické léčbě středně silné až silné bolesti.

Užívání přípravku Doreta má být omezeno na pacienty, u kterých středně silná až silná bolest
vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu (viz též bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající (12 let a starší)
Podávání přípravku Doreta je třeba omezit na pacienty, u nichž středně silná až silná bolest byla
posouzena jako bolest vyžadující kombinaci tramadolu a paracetamolu.

Dávkování má být individuálně upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti
pacienta. Obecně má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka.

Doporučuje se počáteční dávka 1 tableta přípravku Doreta. Další dávky lze užívat podle potřeby,
nesmí však být překročeno množství 4 tablet (ekvivalentních 300 mg tramadol hydrochloridu
a 2 600 mg paracetamolu) denně.
Interval mezi dávkami nemá být kratší než 6 hodin.

Přípravek Doreta se za žádných okolností nemá podávat déle než je nezbytně nutné (viz též bod 4.4).


Jestliže povaha a závažnost onemocnění vyžaduje opakované užívání nebo dlouhodobou léčbu
přípravkem Doreta, je třeba zavést pravidelné sledování (pokud možno s přestávkami v léčbě), aby
bylo možné posoudit, zda je nezbytné v léčbě pokračovat.

Pediatrická populace

U dětí mladších než 12 let nebyla účinnost a bezpečnost užívání přípravku Doreta stanovena. Proto se
u této populace léčba nedoporučuje.

Starší pacienti
Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů poruchy funkce
jater nebo ledvin. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných
případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Porucha funkce ledvin/dialýza
U pacientů s poruchou funkce ledvin je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba
dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je eliminace tramadolu zpožděna. U těchto pacientů je třeba dle
jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4). Vzhledem k obsahu
paracetamolu je přípravek Doreta kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod
4.3).

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se musí polykat s dostatečným množstvím tekutiny. Lze je rozdělit na dvě stejné dávky.
Nesmí se však drtit ani žvýkat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo
psychotropními látkami.
Přípravek Doreta se nemá podávat pacientům, kteří dostávají inhibitory monoaminooxidázy nebo
během dvou týdnů od jejich vysazení (viz bod 4.5).
Těžká porucha funkce jater.
Epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění
- U dospělých a dospívajících od 12 let se nemá překračovat maximální dávka 4 tablet přípravku
Doreta. Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, je třeba pacienty upozornit, aby
nepřekračovali doporučenou dávku a souběžně neužívali žádné další přípravky obsahující
paracetamol (včetně volně prodejných léků) nebo tramadol hydrochlorid bez porady s lékařem.
- Při těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) se podávání přípravku Doreta
nedoporučuje.
- Při těžké poruše funkce jater je přípravek Doreta kontraindikován (viz bod 4.3). Rizika
předávkování paracetamolem jsou větší u pacientů s necirhotickým poškozením jater
vyvolaným alkoholem. V případě středně těžké poruchy funkce jater je třeba pečlivě zvážit
prodloužení intervalu mezi dávkami.
- Při těžké respirační poruše se přípravek Doreta nedoporučuje.
- Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opioidech. I když je agonistou
opioidů, nepotlačuje abstinenční příznaky z vysazení morfinu.
- U pacientů se sklonem k epileptickým záchvatům nebo u pacientů užívajících jiné léky, které
snižují práh záchvatů, byly hlášeny křeče, a to zejména při užívání selektivních inhibitorů


zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně
působících analgetik nebo lokálních anestetik. Pacienti s epilepsií kontrolovaní léčbou nebo
pacienti se sklonem k záchvatům mají přípravek Doreta užívat pouze tehdy, jsou-li k tomu
naléhavé důvody. U pacientů dostávajících tramadol v doporučených dávkách byly hlášeny
křeče. Toto riziko se může zvyšovat, jestliže dávky tramadolu překračují doporučenou horní
hranici dávky.
- Souběžné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl
hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,
neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit
snížení dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede
k rychlému zlepšení.

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů,
u kterých se vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která
vyžaduje ledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické
nedostatečnosti nadledvin mohou zahrnovat například závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení,
nízký krevní tlak, mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.

Opatření pro použití
Riziko plynoucí ze souběžného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
Souběžné užívání přípravku Doreta a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může
vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné
předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby.
V případě rozhodnutí předepsat přípravek Doreta souběžně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší
účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).

Může dojít k rozvoji tolerance, fyzické a psychické závislosti, a to i při podávání terapeutických
dávek, zejména po dlouhodobém užívání. Je třeba pravidelně přehodnocovat klinickou potřebu
analgetické léčby (viz bod 4.2). Pacientům závislým na opioidech a pacientům s abusem nebo
závislostí na lécích nebo návykových látkách v anamnéze je nutné přípravek podávat pouze
krátkodobě a pod lékařským dohledem.

Přípravek Doreta se má užívat s opatrností u pacientů s kraniálním traumatem, u pacientů se sklonem
ke křečím, s poruchou žlučových cest, v šokovém stavu nebo s poruchou vědomí neznámého původu,
u pacientů s poruchou dechového centra nebo respiračních funkcí nebo se zvýšeným intrakraniálním
tlakem.

Předávkování paracetamolem může způsobit u některých pacientů jaterní toxicitu.



I při podávání terapeutických dávek a při krátkodobé léčbě se mohou objevit abstinenční příznaky
podobné těm, které byly zaznamenány při vysazení opioidů (viz bod 4.8). Pokud u pacienta již léčba
tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo abstinenčním příznakům.

V jedné studii bylo zjištěno, že užívání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem
dusným zvyšovalo probouzení během operace. Pokud nebudou k dispozici další informace, je třeba se
užívání tramadolu během lehké anestezie vyhnout.

Při souběžném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem ke
zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku glutathionu (např.
chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní dávky paracetamolu.
Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.

Metabolismus CYP2D6
Tramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu
nebo mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady
naznačují, že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi
ultrarychlé metabolizátory, existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně
předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice,
nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky
oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady
prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:
Populace Prelevalence (%)
africká/etiopská 29 %
afroamerická 3,4–6,5 %
asijská 1,2–2 %
kavkazská 3,6–6,5 %
řecká 6,0 %
maďarská 1,9 %
severoevropská 1–2 %

Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii
a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život
ohrožujícím nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je
nutné dbát mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně
respirační deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí
s neuromuskulárními chorobami, těžkými kardiologickými nebo respiračními onemocněními,
infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé
chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání je kontraindikováno s:
- Neselektivními inhibitory MAO
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, zmatenost,
dokonce až kóma.


- Selektivními inhibitory MAO-A
Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO, riziko vzniku serotoninového syndromu:
průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, zmatenost, dokonce až kóma.
- Selektivními inhibitory MAO-B
Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie,
hyperhidróza, třes, zmatenost, dokonce až kóma.

V případě nedávné léčby inhibitory MAO je nutné posunout začátek léčby tramadolem o dva týdny.

Nedoporučuje se souběžné užívání s:
- Alkoholem
Alkohol zvyšuje sedativní účinek opioidních analgetik. Poruchy pozornosti mohou být
nebezpečné při řízení motorových vozidel či obsluze strojů. Je nutné se vyhnout alkoholickým
nápojům a lékům obsahujícím alkohol.
- Karbamazepinem a jinými induktory enzymů
Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení způsobené poklesem plazmatických
koncentrací tramadolu.
- Agonisty-antagonisty opioidů (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)
Redukce analgetického účinku kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních
příznaků.

Souběžné užívání, které je nutné zvážit:
- Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky
snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).
- Souběžné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin,
může způsobit serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a
4.8).
- Ostatní deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k substituční terapii), benzodiazepiny a
barbituráty: zvýšené riziko respirační deprese, která může být při předávkování fatální.
- Ostatní látky potlačující činnost nervového systému, jako jsou další deriváty opioidů (včetně
antitusik a léků k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika,
hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící
antihypertenziva, thalidomid a baklofen.
Tyto léčivé látky mohou prohloubit centrální útlum. Poruchy pozornosti mohou být nebezpečné
při řízení vozidel a ovládání strojů.
- Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky: Souběžné užívání opioidů spolu se
sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje riziko sedace, respirační
deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Dávka a doba
souběžného užívání mají být omezeny (viz bod 4.4).
- Pokud je přípravek Doreta podáván spolu s deriváty warfarinu, má být, pokud je to z lékařského
hlediska možné, prováděno pravidelné vyhodnocování protrombinového času, z důvodu
zvýšeného prodloužení INR.
- V omezeném množství studií zvyšovalo předoperační a pooperační podání antiemetika 5-HTantagonisty ondansetronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.
- Při souběžném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti,
protože souběžné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou
mezerou, zejména u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Jelikož je přípravek Doreta fixní kombinací léčivých látek zahrnující tramadol, nemá se užívat


v těhotenství.

Údaje vztahující se k paracetamolu:
Velké množství dat u těhotných žen neukazuje na malformační, ani na feto/neonatální toxicitu.
Výsledky epidemiologických studií neurologického vývoje u dětí, které byly in utero vystaveny
paracetamolu, nejsou průkazné.

Údaje vztahující se k tramadolu:
Tramadol se nemá v těhotenství užívat, protože nejsou nedostatečné důkazy pro posouzení
bezpečnosti tramadolu u těhotných žen.
Tramadol podávaný před porodem nebo v jeho průběhu neovlivňuje kontraktilitu dělohy.
U novorozenců může vyvolávat změny dechové frekvence, které obvykle nejsou klinicky relevantní.
Dlouhodobá léčba během těhotenství může vést v důsledku návyku k příznakům z vysazení
u novorozence po porodu.

Kojení
Jelikož je přípravek Doreta fixní kombinací léčivých látek zahrnující tramadol, nemá se užít během
kojení více než jednou nebo alternativně je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit.

Údaje vztahující se k paracetamolu:
Paracetamol se vylučuje do mateřského mléka, ale v klinicky nevýznamném množství. Dostupné
publikované údaje o paracetamolu nejsou důvodem ke kontraindikaci při kojení u žen používajících
jednosložkové léčivé přípravky, které obsahují pouze paracetamol.

Údaje vztahující se k tramadolu:
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka
perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku
tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z toho důvodu není
vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné
dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

Fertilita
Postmarketingové sledování nenaznačuje, že by tramadol ovlivňoval fertilitu.
Studie na zvířatech neprokázaly vliv tramadolu na fertilitu (viz bod 5.3). Studie fertility nebyly
s kombinací tramadolu a paracetamolu provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol hydrochlorid může způsobovat ospalost nebo závrať, což může být zesíleno alkoholem a
dalšími látkami tlumícími činnost CNS. Vyskytují-li se u pacienta tyto příznaky, nemá řídit ani
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Doreta lze rozdělit podle
frekvence jejich výskytu do následujících skupin:
- velmi časté (≥1/10),
- časté (≥1/100 až <1/10),
- méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
- vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
- velmi vzácné (<1/10 000),
- není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině řazené dle frekvence výskytu se nežádoucí účinky uvádějí v pořadí klesající
závažnosti.

Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky během klinických studií provedených s kombinací


paracetamol/tramadol byly nauzea, závrať a somnolence, které byly pozorovány u více než 10 %
pacientů.

Četnost nežádoucích účinků podle jednotlivých orgánových systémů:

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypoglykemie
Psychiatrické
poruchy
zmatenost,
změna
nálady,
(úzkost,
nervozita,
euforie),
poruchy
spánku
deprese,
halucinace,
noční můry
delirium,
léková
závislost
nadměrné
užívání*

Poruchy
nervového
systému
závrať,
somnolence
bolest
hlavy, třes
mimovolní
svalové
kontrakce,
parestezie,
amnézie
ataxie, křeče,
synkopa,
poruchy řeči
serotoninový
syndrom
Poruchy oka

mióza,
mydriáza,
rozmazané
vidění


Poruchy ucha a
labyrintu
tinitus
Srdeční poruchy

palpitace,
tachykardie,
arytmie


Cévní poruchy hypertenze,
návaly horka

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy


dyspnoe

škytavka
Gastrointestinál
ní poruchy
nauzea zvracení,
zácpa,
sucho v
ústech,
průjem,
bolest
břicha,
dyspepsie,
flatulence
dysfagie,
melena


Poruchy kůže a
podkožní tkáně
hyperhidró
za,
pruritus
kožní reakce
(např. vyrážka,
kopřivka)


Poruchy ledvin
a močových cest


albuminurie,
poruchy močení
(dysurie a
retence moči)


Celkové
poruchy a
třesavka, bolest
na hrudi



reakce v místě
aplikace
Vyšetření zvýšení hladin
aminotransferáz

* Postmarketingová sledování.

Výskyt následujících nežádoucích účinků spojených s podáváním tramadolu nebo paracetamolu nelze
vyloučit, ačkoli během klinických studií nebyly pozorovány.

Tramadol
- Posturální hypotenze, bradykardie, kolaps (tramadol).
- Postmarketingové sledování ukázalo, že tramadol ve vzácných případech pozměňuje účinek
warfarinu včetně prodloužení protrombinových časů.
- Vzácné případy: alergické reakce s respiračními symptomy (například dyspnoe,
bronchospasmus, sípání, angioneurotický edém) a anafylaktická reakce.
- Vzácné případy: změny chuti k jídlu, motorická slabost a respirační deprese.
- Po podání tramadolu se mohou objevit nežádoucí účinky na psychiku, které mají individuálně
různou intenzitu a povahu (v závislosti na osobnosti pacienta a trvání léčby). Zahrnují změny
nálady (obvykle euforii, někdy dysforii), změny aktivity (obvykle snížení aktivity a občas
zvýšení) a změny kognitivní a senzorické kapacity (například poruchy rozhodování a percepce).
- Byla hlášena exacerbace astmatu, avšak nebyl potvrzen kauzální vztah.
- Byly hlášeny abstinenční příznaky podobné těm, které se vyskytují při vysazení opiátů:
vzrušení, úzkost, nervozita, insomnie, hyperkineze, třes a gastrointestinální symptomy. Další
symptomy, které byly velmi vzácně pozorovány při náhlém přerušení podávání tramadol
hydrochloridu, zahrnují: panické ataky, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestezii, tinitus a
neobvyklé symptomy CNS.

Paracetamol
- Nežádoucí účinky paracetamolu jsou vzácné, avšak může se objevit hypersenzitivita včetně
kožní vyrážky. Vyskytly se zprávy o krevní dyskrazii včetně trombocytopenie a agranulocytózy,
které však nemusely být nutně v kauzálním vztahu k paracetamolu.
- Vyskytlo se několik zpráv ukazujících, že paracetamol může vést k hypoprotrombinemii při
podání se sloučeninami typu warfarinu. V jiných studiích se protrombinový čas neměnil.
- Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přípravek Doreta je fixní kombinací léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit známky
a příznaky toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.

Symptomy předávkování tramadolem
V zásadě lze očekávat, že symptomy intoxikace tramadolem budou podobné jako u jiných centrálně
působících analgetik (opioidů). Zahrnují zejména miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy
vědomí až kóma, křeče a respirační depresi, která může vyústit až v zástavu dechu. Byl hlášen také
serotoninový syndrom.

Symptomy předávkování paracetamolem


Riziko předávkování hrozí zejména u malých dětí. Symptomy předávkování paracetamolem během
prvních 24 hodin jsou bledost, nauzea, zvracení, anorexie a bolest břicha. Poškození jater se může
projevit 12 až 48 hodin po požití. Mohou se objevit abnormality metabolismu glukosy a metabolická
acidóza Při těžké otravě může jaterní selhání progredovat v encefalopatii, kóma a smrt. Může dojít
k akutnímu renálnímu selhání s akutní tubulární nekrózou, dokonce i bez těžkého jaterního poškození.
Byly hlášeny případy srdečních arytmií a pankreatitidy.

U dospělých užívajících 7,5 až 10 g paracetamolu nebo více může nastat poškození jater. Předpokládá
se, že dojde k ireverzibilní vazbě toxického metabolitu (který se po požití normálních dávek
paracetamolu obvykle detoxikuje glutathionem) na jaterní tkáň.

Záchranná léčba
- Okamžitý převoz na specializovanou jednotku.
- Udržování respiračních a oběhových funkcí.
- Před zahájením léčby je třeba co nejdříve po předávkování odebrat vzorek krve pro stanovení
koncentrací paracetamolu a tramadolu v krevní plazmě a k provedení jaterních testů.
- Provedení jaterních testů na začátku předávkování a jejich opakování každých 24 hodin.
Obvykle dochází ke zvýšení hladin hepatických enzymů (AST, ALT), které se po jednom až
dvou týdnech normalizují.
- Vyprázdnění žaludku vyvoláním zvracení buď podrážděním (je-li pacient při vědomí) nebo
výplachem žaludku.
- Zavedení podpůrných opatření - jako je udržování průchodnosti dýchacích cest a
kardiovaskulárních funkcí; k reverzi respirační deprese má být použit naloxon; záchvaty lze
potlačit diazepamem.
- Tramadol se z krevního séra odstraňuje hemodialýzou nebo hemofiltrací pouze minimálně.
Proto není léčba akutní intoxikace přípravkem Doreta samotnou hemodialýzou nebo
hemofiltrací vhodným způsobem detoxikace.

Pro zvládnutí předávkování paracetamolem je podstatná okamžitá léčba. I když nejsou přítomny
signifikantní časné symptomy, musí být na pohotovostní oddělení nemocnice urychleně převezen
každý dospělý nebo dospívající, který požil v posledních 4 hodinách okolo 7,5 g nebo větší množství
paracetamolu, kteréhokoliv dítěte, které požilo ≥ 150 mg/kg paracetamolu v předchozích 4 hodinách a
musí být proveden výplach žaludku. Koncentrace paracetamolu v krvi mají být měřeny po době
alespoň 4 hodiny od předávkování, aby mohlo být vyhodnoceno riziko rozvoje poškození jater
(prostřednictvím nomogramu pro předávkování paracetamolem). Může být nutné perorální podání
methioninu nebo intravenózní podání N-acetylcysteinu (NAC), které může mít příznivý vliv nejméně
do 48 hodin po předávkování. Podání intravenózního N-acetylcysteinu (NAC) je nejvýhodnější, pokud
se zahájí během 8 hodin po požití nadměrné dávky. Avšak NAC má být podán, i když je doba od
předávkování delší než 8 hodin a jeho podávání má pokračovat po celou dobu léčby. Léčba NAC se
má zahájit okamžitě v případě podezření na masivní předávkování. Musí být k dispozici celková
podpůrná opatření.

Antidotum proti paracetamolu, NAC, se má podat co nejrychleji, bez ohledu na udávané množství
požitého paracetamolu, perorálně nebo intravenózně, pokud možno do 8 hodin po předávkování.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky,
tramadol a paracetamol, ATC kód: N02AJ13.

Analgetika
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista μ, δ a κ
opioidních receptorů s vyšší afinitou k μ receptorům. Jiné mechanismy, které přispívají k jeho


analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zvýšení
uvolňování serotoninu. Tramadol má antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu nevyvolává široké
rozmezí analgetických dávek tramadolu respirační depresi. Podobně není ovlivněna ani
gastrointestinální motilita. Kardiovaskulární účinky jsou obecně mírné. Předpokládá se, že účinek
tramadolu odpovídá jedné desetině až jedné šestině účinku morfinu.

Mechanismus účinku
Přesný mechanismus analgetických vlastností paracetamolu není znám a pravděpodobně zahrnuje
centrální a periferní účinky.

Přípravek Doreta je zařazen podle hodnocení WHO mezi analgetika II. stupně a má se užívat dle
doporučení lékaře.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol se podává v racemické formě a formy [-] a [+] tramadolu a jeho metabolit M1 jsou
detekovány v krvi. Ačkoli se tramadol po podání rychle absorbuje, ve srovnání s paracetamolem je
jeho absorpce pomalejší (a jeho poločas delší).

Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) se dosahuje
maximálních plazmatických koncentrací 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadolu/(-)-tramadolu] a 4,2 μg/ml
(paracetamolu) po 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] respektive po 0,9 h (paracetamol). Střední
poločasy eliminace t1/2 jsou 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] a 2,5 h (paracetamol).

Ve farmakokinetických studiích u zdravých dobrovolníků nebyly po jednorázovém ani opakovaném
perorálním podání přípravku Doreta zaznamenány žádné klinicky významné změny kinetických
parametrů obou léčivých látek ve srovnání s parametry pozorovanými při podání jednotlivých
léčivých látek samostatně.

Absorpce
Racemický tramadol se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje. Střední absolutní
biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je zhruba 75 %. Po opakovaném podávání se
biologická dostupnost zvyšuje a dosahuje zhruba 90 %.

Po podání přípravku Doreta je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a nastává hlavně
v tenkém střevě. Maximálních plazmatických koncentrací paracetamolu se dosahuje během 1 h a
nejsou ovlivněny souběžným podáním tramadolu.

Perorální podání přípravku Doreta s jídlem nemá významný účinek na maximální plazmatickou
koncentraci nebo míru absorpce obou složek tramadolu nebo paracetamolu, takže se přípravek Doreta
může užívat nezávisle na době jídla.

Distribuce
Tramadol má vysokou afinitu ke tkáním (Vd,β=203 ± 40 l). Zhruba 20 % se váže na proteiny krevní
plazmy.

Paracetamol se v široké míře distribuuje do většiny tělesných tkání kromě tukové tkáně. Jeho zdánlivý
distribuční objem je zhruba 0,9 l/kg. Relativně malý podíl (~20 %) paracetamolu se váže na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Po perorálním podání je tramadol rozsáhle metabolizován. Zhruba 30 % dávky se vylučuje močí
v nezměněném stavu, zatímco 60 % dávky se vylučuje ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O-demethylací (katalyzovanou enzymem CYP2D6) na metabolit M1 a N-
demethylací (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 se dále metabolizuje N-demethylací a


konjugací s kyselinou glukuronovou. Poločas eliminace M1 z krevní plazmy je 7 hodin. Metabolit Mmá analgetické vlastnosti a je účinnější než mateřská sloučenina. Koncentrace M1 v krevní plazmě
jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jeho příspěvek ke změně klinického účinku při
opakovaném podávání není pravděpodobný.

Paracetamol se metabolizuje zejména v játrech dvěma hlavními hepatickými cestami: glukuronidací a
sulfatací. Sulfatace může být rychle saturována při dávkách překračujících terapeutické dávky. Malý
podíl (méně než 4 %) se metabolizuje cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-
acetylbenzochinonimin), který se za normálních podmínek rychle detoxikován glutathionem a
vylučuje se močí po konjugaci s cysteinem a merkapturovou kyselinou. Avšak při masivním
předávkování je množství tohoto metabolitu zvýšeno.

Eliminace
Tramadol a jeho metabolity se eliminují hlavně ledvinami.

Poločas paracetamolu je u dospělých zhruba 2 až 3 hodiny. U dětí je kratší a u novorozenců a pacientů
s cirhózou je mírně prodloužený. Paracetamol se hlavně metabolizuje tvorbou glukuro- a sulfo-
konjugátových derivátů, která závisí na dávce. Méně než 9 % paracetamolu se vylučuje beze změny
močí.

Při poruše funkce ledvin je poločas obou sloučenin prodloužený.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S fixní kombinací (tramadol a paracetamol) nebyly provedeny žádné předklinické studie
k vyhodnocení karcinogenních nebo mutagenních účinků ani účinků na fertilitu.

U mláďat potkanů, kterým byla podávána perorálně dávka fixní kombinace tramadol/paracetamol
nebyl pozorován žádný teratogenní účinek vztahující se k přípravku.

Bylo prokázáno, že kombinace tramadol/paracetamol je embryotoxická a fetotoxická u potkanů při
dávkách toxických pro matku (50/434 mg/kg tramadolu/paracetamolu), což je 8,3 násobek maximální
terapeutické dávky pro člověka. Při této dávce nebyl pozorován žádný teratogenní účinek.
Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší hmotností plodu a zvýšenému výskytu nadpočetných
žeber. Nižší dávky méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadolu/paracetamolu) nebyly
provázeny embryonální a fetální toxicitou.

Výsledky standardních testů mutagenity neprokázaly žádné potenciální riziko genotoxicity tramadolu
pro člověka.

Výsledky testů karcinogenity neukazují na možnost potenciálního rizika tramadolu pro člověka.

Studie s tramadolem podávaným zvířatům prokázaly při velmi vysokých dávkách účinky na
organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu v souvislosti s toxicitou pro matku. Fertilita,
reprodukční schopnost a vývoj potomstva zůstaly beze změny. Tramadol prochází placentou. Nebyl
pozorován žádný vliv na fertilitu po perorálním podání tramadolu do dávek 50 mg/kg u potkaních
samců a 75 mg/kg u samic potkanů.

Rozsáhlé výzkumy neukázaly žádný důkaz relevantního genotoxického rizika paracetamolu při
terapeutických (tj. netoxických) dávkách.

Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádný důkaz relevantních tumorigenních
účinků při dávkách paracetamolu, které nebyly toxické pro játra.

Konvenční studie, které k vyhodnocení toxicity paracetamolu pro reprodukci a vývoj používají
v současnosti uznávané normy, nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva
Hypromelosa (E 464)
Makrogol Polysorbát Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (bílá PVC/PVDC fólie, hliníková fólie): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 a 100 potahovaných
tablet (blistry s 10 tabletami), v krabičce.
Blistr odolný vůči dětem (bílá PVC/PVDC fólie, papírová/hliníková fólie): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70,
80, 90 a 100 potahovaných tablet (blistry s 10 tabletami), v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

65/185/12-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 6.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).