DORETA PROLONG - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Doreta Prolong 75 mg/650 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tramadoli hydrochloridum 75 mg, což odpovídá
tramadolum 65,88 mg, a paracetamolum 650 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Oválné, bikonvexní, dvouvrstvé potahované tablety, na jedné straně bílé až téměř bílé a na druhé
straně světle žluté s tmavými skvrnami (délka: přibližně 20 mm, šířka: přibližně 11 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Doreta Prolong je indikován k symptomatické léčbě středně silné až silné bolesti
u dospělých a dospívajících starších 12 let.

Použití přípravku Doreta Prolong má být omezeno na pacienty, u kterých středně silná až silná bolest
vyžaduje kombinaci tramadolu s paracetamolem (viz také bod 5.1), a pro které je dle ošetřujícího
lékaře přínosné použití tablet s prodlouženým uvolňováním.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající (12 let a starší)
Podávání přípravku Doreta Prolong je třeba omezit na pacienty, u nichž středně silná až silná bolest
byla posouzena jako bolest vyžadující kombinaci tramadolu s paracetamolem. Přípravek Doreta
Prolong má být používán pouze u pacientů, pro které je dle ošetřujícího lékaře přínosné použití tablet
s prodlouženým uvolňováním.

Dávkování má být individuálně upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti
pacienta. Obecně má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka.

Doporučuje se počáteční dávka jedna až dvě tablety přípravku Doreta Prolong (odpovídá 75 mg nebo
150 mg tramadol hydrochloridu a 650 mg nebo 1 300 mg paracetamolu). Další dávky lze užívat podle
potřeby, nesmí však být překročeno množství 4 tablet (ekvivalentních 300 mg tramadol hydrochloridu
a 2 600 mg paracetamolu) denně.

Interval mezi dávkami nemá být kratší než dvanáct hodin.



Přípravek Doreta Prolong se za žádných okolností nemá podávat déle než je nezbytně nutné (viz též
bod 4.4). Jestliže povaha a závažnost onemocnění vyžaduje opakované užívání nebo dlouhodobou
léčbu přípravkem Doreta Prolong, je třeba zavést pečlivé a pravidelné sledování (pokud možno
s přestávkami v léčbě), aby bylo možné posoudit, zda je nezbytné v léčbě pokračovat.

Pacientům má být předepsána vhodná velikost balení přípravku Doreta Prolong s přihlédnutím
k individuálním potřebám pacienta, povaze léčených nemocí a možnému zneužití.

Pediatrická populace

U dětí mladších než 12 let nebyla účinnost a bezpečnost užívání kombinace tramadolu
s paracetamolem stanovena. Proto se u této populace léčba nedoporučuje.

Starší pacienti
Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů poruchy funkce
jater nebo ledvin. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných
případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba
podle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je eliminace tramadolu zpožděna. U těchto pacientů je třeba dle
jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4). Vzhledem k obsahu
paracetamolu je přípravek Doreta Prolong kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(viz bod 4.3).

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se musí polykat celé, s dostatečným množstvím tekutiny. Nesmí se drtit ani žvýkat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo
psychotropními látkami.
Přípravek Doreta Prolong se nemá podávat pacientům, kteří dostávají inhibitory monoaminooxidázy
nebo během dvou týdnů od jejich vysazení (viz bod 4.5).
Těžká porucha funkce jater.
Epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění
U dospělých a dospívajících starších 12 let se nemá překračovat maximální dávka 4 tablet přípravku
Doreta Prolong.

Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, je třeba pacienty upozornit, aby nepřekračovali
doporučenou dávku a souběžně neužívali žádné další přípravky obsahující paracetamol (včetně
volně prodejných léčivých přípravků) nebo tramadol hydrochlorid bez dohledu lékaře.

Předávkování paracetamolem může u některých pacientů způsobit jaterní toxicitu, která může
vést k selhání jater nebo smrti.

Zkušenosti s předávkováním lékovými formami paracetamolu s okamžitým uvolňováním ukazují, že


klinické příznaky poškození jater se objeví obvykle po 24 až 48 hodinách a kulminují obvykle po 4 až
dnech. I u pacientů bez příznaků nebo známek předávkování může být nutné dlouhodobé sledování a
léčba kvůli riziku opožděného poškození jater.

Protože přípravek Doreta Prolong je léková forma s prodlouženým uvolňováním, absorpce se při
předávkování prodlužuje. Maximální plazmatická koncentrace může nastat později, může dojít k více
než jednomu píku a vysoké koncentrace, zejména po užití vysokých dávek, mohou přetrvávat několik
dní.

Obvyklé protokoly pro odběr vzorků a léčebný režim používané při léčbě předávkování
přípravky s paracetamolem s okamžitým uvolňováním proto nejsou dostatečné.
Antidotum má být podáno co nejdříve a má být dávkováno podle doporučení Toxikologického
informačního střediska, které má být kontaktováno pro aktuální doporučení týkající se léčby
předávkování (viz bod 4.9).

Při těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) se podávání přípravku Doreta
Prolong nedoporučuje.

Při těžké poruše funkce jater je přípravek Doreta Prolong kontraindikován (viz bod 4.3). Rizika
předávkování paracetamolem jsou větší u pacientů s necirhotickým poškozením jater vyvolaným
alkoholem. V případě středně těžké poruchy funkce jater je třeba pečlivě zvážit prodloužení intervalu
mezi jednotlivými dávkami.

Při těžké respirační insuficienci se přípravek Doreta Prolong nedoporučuje.

Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opioidech. I když je tramadol
agonista opioidů, nepotlačuje abstinenční příznaky z vysazení morfinu.

U pacientů se sklonem k epileptickým záchvatům nebo u pacientů užívajících jiné léky, které snižují
práh ke vzniku epileptických záchvatů, byly hlášeny křeče, a to zejména při užívání selektivních
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně
působících analgetik nebo lokálních anestetik. Pacienti s epilepsií kontrolovanou léčbou nebo pacienti
se sklonem k záchvatům mají přípravek Doreta Prolong užívat pouze tehdy, jsou-li k tomu naléhavé
důvody. U pacientů dostávajících tramadol v doporučených dávkách byly hlášeny křeče. Toto riziko
se může zvyšovat, jestliže dávky tramadolu překračují doporučenou horní hranici dávky.

Souběžné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje
(viz bod 4.5).

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů,
u kterých se vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která
vyžaduje sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické
nedostatečnosti nadledvin mohou zahrnovat například závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení,
nízký krevní tlak, mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl
hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,


neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit
snížení dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede
k rychlému zlepšení.

Opatření pro použití
Souběžné užívání přípravku Doreta Prolong a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné
látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné
předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby.
V případě rozhodnutí předepsat přípravek Doreta Prolong souběžně se sedativy, je nutné předepsat
nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).

Může dojít k rozvoji tolerance, fyzické a psychické závislosti, a to i při podávání terapeutických
dávek, zejména po dlouhodobém užívání. Je třeba pravidelně přehodnocovat klinickou potřebu
analgetické léčby (viz bod 4.2). Pacientům závislým na opioidech a pacientům s abusem nebo
závislostí na lécích nebo návykových látkách v anamnéze je nutné přípravek podávat pouze
krátkodobě a pod lékařským dohledem.

Přípravek Doreta Prolong se má užívat s opatrností u pacientů s kraniálním traumatem, u pacientů se
sklonem ke křečím, s poruchou žlučových cest, v šokovém stavu nebo s poruchou vědomí neznámého
původu, u pacientů s poruchou dechového centra nebo respiračních funkcí nebo se zvýšeným
intrakraniálním tlakem.

I při podávání terapeutických dávek a při krátkodobé léčbě se mohou objevit abstinenční příznaky
podobné těm, které byly zaznamenány při vysazení opioidů (viz bod 4.8). Pokud u pacienta již léčba
tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo abstinenčním příznakům.

V jedné studii bylo zjištěno, že užívání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem
dusným zvyšovalo probouzení během operace. Pokud nebudou k dispozici další informace, je třeba se
užívání tramadolu během lehké anestezie vyhnout.

Při souběžném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem ke
zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku glutathionu (např.
chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní dávky paracetamolu.
Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.

Metabolismus CYP2DTramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu
nebo mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady
naznačují, že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi
ultrarychlé metabolizátory, existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně
předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice,
nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky
oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady
prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:
Populace Prelevalence (%)
africká/etiopská 29 %
afroamerická 3,4–6,5 %
asijská 1,2–2 %
kavkazská 3,6–6,5 %


řecká 6,0 %
maďarská 1,9 %
severoevropská 1–2 %

Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii
a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život
ohrožujícím nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je
nutné dbát mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně
respirační deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí
s neuromuskulárními chorobami, těžkými kardiologickými nebo respiračními onemocněními,
infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé
chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě s prodlouženým
uvolňováním, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání je kontraindikováno s:
- Neselektivními inhibitory MAO
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, zmatenost,
dokonce až kóma.
- Selektivními inhibitory MAO-A
Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO, riziko vzniku serotoninového syndromu:
průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, zmatenost, dokonce až kóma.
- Selektivními inhibitory MAO-B
Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie,
hyperhidróza, třes, zmatenost, dokonce až kóma.

V případě nedávné léčby inhibitory MAO je nutné zahájit léčbu tramadolem s odstupem dvou týdnů.

Nedoporučuje se souběžné užívání s:
- Alkoholem
Alkohol zvyšuje sedativní účinek opioidních analgetik. Poruchy pozornosti mohou být
nebezpečné při řízení motorových vozidel či obsluze strojů. Je nutné se vyhnout alkoholickým
nápojům a lékům obsahujícím alkohol.
- Karbamazepinem a jinými induktory enzymů
Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení způsobené poklesem plazmatických
koncentrací tramadolu.
- Agonisty-antagonisty opioidů (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)
Snížení analgetického účinku kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních
příznaků.

Souběžné užívání, které je nutné zvážit:
- Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky
snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).
- Souběžné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin,


může způsobit serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a
4.8).
- Ostatní deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k substituční terapii), benzodiazepiny
a barbituráty: zvýšené riziko respirační deprese, která může být při předávkování fatální.
- Ostatní látky působící tlumivě na CNS, jako jsou další deriváty opioidů (včetně antitusik a léků
k substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní
antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva,
thalidomid a baklofen.
Tyto léčivé látky mohou prohloubit centrální útlum. Poruchy pozornosti mohou být nebezpečné
při řízení vozidel a ovládání strojů.
- Souběžné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky,
zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého
účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich souběžného užívání (viz bod 4.4).
- Při souběžné léčbě přípravkem Doreta Prolong a kumarinovými deriváty (např. warfarin) je
třeba opatrnosti vzhledem k hlášením o prodloužení INR s těžkým krvácením a ekchymózou
u některých pacientů.
- V omezeném množství studií zvyšovalo předoperační a pooperační podání antiemetika 5-HTantagonisty ondansetronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.
- Při souběžném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti,
protože souběžné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou
mezerou, zejména u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Jelikož je přípravek Doreta Prolong fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, nemá se
užívat v těhotenství.

Údaje vztahující se k paracetamolu:
Velké množství dat u těhotných žen neukazuje na malformační, ani na feto/neonatální toxicitu.
Výsledky epidemiologických studií neurologického vývoje u dětí, které byly in utero vystaveny
paracetamolu, nejsou průkazné.

Údaje vztahující se k tramadolu:
Tramadol se nemá v těhotenství užívat, protože nejsou dostatečné důkazy pro posouzení bezpečnosti
tramadolu u těhotných žen.
Tramadol podávaný před porodem nebo v jeho průběhu neovlivňuje kontraktilitu dělohy.
U novorozenců může vyvolávat změny dechové frekvence, které obvykle nejsou klinicky relevantní.
Dlouhodobá léčba během těhotenství může vést v důsledku vzniku návyku k příznakům z vysazení
u novorozenců po porodu.

Kojení
Jelikož je přípravek Doreta Prolong fixní kombinací léčivých látek zahrnující tramadol, nemá se užít
během kojení více než jednou nebo alternativně je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit.

Údaje vztahující se k paracetamolu:
Paracetamol se vylučuje do mateřského mléka, ale v klinicky nevýznamném množství. Dostupné
publikované údaje o paracetamolu nejsou důvodem ke kontraindikaci při kojení u žen používajících
jednosložkové léčivé přípravky, které obsahují pouze paracetamol.

Údaje vztahující se k tramadolu:
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka
perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku
tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z toho důvodu není
vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné
dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.



Fertilita
Postmarketingové sledování nenaznačuje, že by tramadol ovlivňoval fertilitu.
Studie na zvířatech neprokázaly vliv tramadolu na fertilitu. Studie fertility nebyly s kombinací
tramadolu s paracetamolem provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol hydrochlorid může způsobovat ospalost nebo závrať, což může být zesíleno alkoholem
a dalšími látkami tlumícími činnost CNS. Vykytují-li se u pacienta tyto příznaky, nemá řídit ani
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Doreta Prolong lze rozdělit
podle frekvence jejich výskytu do následujících skupin:
- velmi časté (≥1/10)
- časté (≥1/100 až <1/10)
- méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
- vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
- velmi vzácné (<1/10 000)
- není známo (z dostupných údajů nelze určit)
V každé skupině řazené dle frekvence výskytu se nežádoucí účinky uvádějí v pořadí klesající
závažnosti.

Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky během klinických studií provedených s kombinací
paracetamol/tramadol byly nauzea, závrať a somnolence, které byly pozorovány u více než 10 %
pacientů.

Četnost nežádoucích účinků podle jednotlivých orgánových systémů:

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypoglykemie
Psychiatrické
poruchy
zmatenost,
změna
nálady,
(úzkost,
nervozita,
euforie),
poruchy
spánku
deprese,
halucinace,
noční můry
delirium,
léková
závislost
abusus*
Poruchy
nervového
systému
závrať,
somnolence
bolest hlavy,
třes
mimovolní
svalové
kontrakce,
parestezie,
amnézie
ataxie,
křeče,
synkopa,
porucha
řeči
serotoninový
syndrom
Poruchy oka

mióza,
mydriáza,
rozmazané
vidění


Poruchy ucha a
labyrintu
tinitus
Srdeční poruchy palpitace,


tachykardie,
arytmie
Cévní poruchy hypertenze,
nával horka

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy


dyspnoe

škytavka
Gastrointestinální
poruchy
nauzea zvracení,
zácpa, sucho
v ústech,
průjem,
bolest břicha,
dyspepsie,
flatulence
dysfagie,
meléna


Poruchy kůže a
podkožní tkáně
hyperhidróza,
pruritus
kožní reakce
(např. vyrážka,
kopřivka)


Poruchy ledvin a
močových cest


albuminurie,
poruchy
močení
(dysurie a
retence moči)


Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

třesavka, bolest na hrudi

Vyšetření zvýšení hladin
aminotransferáz


*Postmarketingová sledování.

Výskyt následujících nežádoucích účinků spojených s podáváním tramadolu nebo paracetamolu nelze
vyloučit, ačkoli během klinických studií nebyly pozorovány.

Tramadol
- Ortostatická hypotenze, bradykardie, kolaps (tramadol).
- Postmarketingové sledování ukázalo, že tramadol ve vzácných případech ovlivňuje účinek
warfarinu včetně prodloužení protrombinových časů.
- Vzácné případy: alergické reakce s respiračními symptomy (například dyspnoe,
bronchospasmus, sípání, angioneurotický edém) a anafylaktická reakce.
- Vzácné případy: změny chuti k jídlu, motorická slabost a respirační deprese.
- Po podání tramadolu se mohou objevit nežádoucí účinky na psychiku, které mají individuálně
různou intenzitu a povahu (v závislosti na osobnosti pacienta a trvání léčby). Zahrnují změny
nálady (obvykle euforii, někdy dysforii), změny aktivity (obvykle snížení aktivity, občas
zvýšení) a změny kognitivní a senzorické kapacity (například poruchy rozhodování a percepce).
- Byla hlášena exacerbace astmatu, avšak nebyl potvrzen kauzální vztah.
- Byly hlášeny abstinenční příznaky podobné těm, které se vyskytují při vysazení opioidů:
vzrušení, úzkost, nervozita, insomnie, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky. Další
příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány při náhlém přerušení podávání tramadol
hydrochloridu, zahrnují: panické ataky, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestezii, tinitus
a neobvyklé symptomy CNS.

Paracetamol
- Nežádoucí účinky paracetamolu jsou vzácné, avšak může se objevit hypersenzitivita včetně
kožní vyrážky. Vyskytly se zprávy o krevní dyskrazii včetně trombocytopenie a agranulocytózy,
které však nemusely být nutně v kauzálním vztahu k paracetamolu.


- Vyskytlo se několik zpráv ukazujících, že paracetamol může vést k hypoprotrombinemii při
podání se sloučeninami typu warfarinu. V jiných studiích se protrombinový čas neměnil.
- Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přípravek Doreta Prolong je fixní kombinací léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit
známky a příznaky toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.

Symptomy předávkování tramadolem
V zásadě lze očekávat, že symptomy intoxikace tramadolem budou podobné jako u jiných centrálně
působících analgetik (opioidů). Zahrnují zejména miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy
vědomí až kóma, křeče a respirační depresi, která může vyústit až v zástavu dýchání. Byl hlášen také
serotoninový syndrom.

Symptomy s předávkování paracetamolem
Riziko předávkování hrozí zejména u malých dětí. Symptomy předávkování paracetamolem během
prvních 24 hodin jsou bledost, nauzea, zvracení, anorexie a bolest břicha. Mohou se
objevit abnormality metabolismu glukosy a metabolická acidóza. Při těžké otravě může selhání jater
progredovat v encefalopatii, kóma a smrt. Může dojít k akutnímu renálnímu selhání s akutní tubulární
nekrózou, dokonce i bez těžkého jaterního poškození. Byly hlášeny případy srdečních arytmií a
pankreatitidy.

U pacientů, kteří užili potenciálně toxickou dávku vyšší než 6 g (dospělí) nebo 150 mg/kg (děti) může
dojít k poškození jater. U některých skupin pacientů existuje větší riziko toxicity paracetamolu,
například pacienti s poškozením jater, pacienti chronicky užívající alkohol, podvyživení pacienti nebo
pacienti dlouhodobě užívající léky, které indukují CYP450; hepatotoxická dávka je u těchto pacientů
nižší, přibližně 100 mg/kg.

Předpokládá se, že dojde k ireverzibilní vazbě nadměrného množství toxických metabolitů (po užití
doporučených dávek paracetamolu obvykle odbourávaných glutathionem) na jaterní tkáň.

Zkušenosti s předávkováním lékovými formami paracetamolu s okamžitým uvolňováním naznačují,
že klinické příznaky poškození jater se objevují obvykle po 24 až 48 hodinách a kulminují obvykle po
až 6 dnech. Vzhledem k lékové formě s prodlouženým uvolňováním je při předávkování přípravkem
Doreta Prolong třeba vzít v úvahu možnost opožděného výskytu a vyvrcholení klinických příznaků
poškození jater.

Záchranná léčba
- Okamžitý převoz na specializované oddělení.
- Udržování respiračních a oběhových funkcí.
- Je třeba co nejdříve po předávkování odebrat vzorek krve ke stanovení koncentrací
paracetamolu a tramadolu v krevní plazmě a k provedení jaterních testů.
- Provedení jaterních testů okamžitě po předávkování a jejich opakování každých 12 až 24 hodin.
Obvykle dochází ke zvýšení hladin hepatických enzymů (AST, ALT), které se po jednom až
dvou týdnech normalizuje.
- Vyprázdnění žaludku vyvoláním zvracení buď podrážděním (je-li pacient při vědomí) nebo


výplachem žaludku, pokud jsou v souladu s aktuálně platnými doporučenými postupy.

Léčba předávkování paracetamolem
Pro zvládnutí předávkování paracetamolem je podstatná okamžitá léčba. I když nejsou přítomny
signifikantní časné příznaky, musí být pacient dopraven urychleně do nemocnice k zajištění okamžité
lékařské péče.

Protože přípravek Doreta Prolong je léková forma s prodlouženým uvolňováním, absorpce se při
předávkování prodlužuje. Maximální plazmatické koncentrace může být dosaženo později, může dojít
k více než jednomu píku a vysoké koncentrace, zejména po užití vysokých dávek, mohou přetrvávat
několik dní.
Obvyklé protokoly pro odběr vzorků krve a léčebné režimy používané při léčbě předávkování
lékovými formami s okamžitým uvolňováním, včetně nomogramu léčby, proto nejsou dostatečné
a léčba musí být individualizována.

Pokud je předávkování potvrzeno nebo existuje podezření, má být pacient okamžitě odeslán
k urgentnímu ošetření a odborné léčbě. Takto se má postupovat i u pacientů bez příznaků nebo
známek předávkování kvůli riziku opožděného poškození jater. Je třeba kontaktovat Toxikologické
informační středisko: telefonní čísla: 224 919 293 a 224 915 402, webová stránka: www.tis-cz.cz
a e-mail pro neakutní dotazy: tis@vfn.cz a požádat o doporučení ohledně léčby intoxikace.

Pokud je to uvedeno v aktuálně platných doporučených postupech pro léčbu předávkování, má být
podáno aktivní uhlí. První dávka má být podána co nejdříve po předávkování a další dávka 4–6 hodin
po první dávce.
Ve všech případech předávkování paracetamolem ≥ 10 g (nebo ≥ 150 mg/kg tělesné hmotnosti u dětí),
nebo pokud není známa dávka, má být okamžitě zahájena léčba antidotem (obvykle N-
acetylcysteinem (NAC)) bez ohledu na počáteční hladinu paracetamolu v séru, protože hladina
paracetamolu v séru při akutním předávkování přípravkem Doreta Prolong může mít vrchol až
24 hodin po požití.
Pokud léčba předávkování v souladu s aktuálně platnými doporučenými postupy vyžaduje zavedení
NAC v nižší prahové dávce (např. 6 g), je třeba dodržovat tato doporučení.

Pokud bylo požito < 10 g paracetamolu a je známa doba od požití, je třeba ve vhodných intervalech
(např. 4, 6 a 8 hodin po požití) stanovit hladinu paracetamolu v séru. Pokud jsou koncentrace
paracetamolu v séru stále zjistitelné, je třeba zvážit odběr dalších vzorků. Léčba antidotem (obvykle
N-acetylcysteinem) má být zahájena, pokud koncentrace S-paracetamolu překročí 650 μmol/l
za 4 hodiny, 450 μmol/l za 6 hodin, 325 μmol/l za 8 hodin nebo 160 μmol/l za 12 až 18 hodin
po požití.

Pokud doba požití není známa nebo pokud není možné stanovit sérové koncentrace paracetamolu
do 8 hodin po předávkování, doporučuje se zahájit léčbu antidotem (obvykle N-acetylcysteinem), bez
ohledu na sérové koncentrace paracetamolu.

Léčba N-acetylcysteinem má být prodloužena na déle než jeden 21hodinový cyklus, pokud hladina
paracetamolu zůstává nad mezí detekce (nebo vyšší než 10 mg/l) nebo pokud se zvyšuje ALT (vyšší
než 100 U/l), a má pokračovat, dokud paracetamol nedosáhne detekční meze (nebo 10 mg/l) a ALT
neklesne pod 100 U/l.

Antidotum má být dávkováno podle doporučení toxikologického střediska (Toxikologické
informační středisko: telefonní čísla: 224 919 293 a 224 915 402, webová stránka: www.tis-cz.cz
a e-mail pro neakutní dotazy: tis@vfn.cz).

Léčba předávkování tramadolem
Mají být zavedena podpůrná opatření, jako je udržování průchodnosti dýchacích cest a udržování
kardiovaskulárních funkcí. Naloxon má být podán k potlačení respirační deprese, záchvaty lze
kontrolovat diazepamem. Je třeba vzít v úvahu prodloužené uvolňování tramadolu u přípravku Doreta


Prolong (tj. mohou být nutné opakované dávky antidota). Podle potřeby mají být přijata další
podpůrná opatření.

Tramadol se ze séra vylučuje hemodialýzou nebo hemofiltrací pouze minimálně. Léčba akutní
intoxikace přípravkem Doreta Prolong hemodialýzou nebo hemofiltrací proto není k detoxikaci
vhodná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky,
tramadol a paracetamol, ATC kód: N02AJ
Analgetika
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista μ, δ a κ
opioidních receptorů s vyšší afinitou k μ receptorům. Další mechanismy, které přispívají k jeho
analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zvýšení
uvolňování serotoninu. Tramadol má antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu nevyvolává široké
rozmezí terapeutických dávek tramadolu respirační depresi. Podobně není ovlivněna ani
gastrointestinální motilita. Kardiovaskulární účinky jsou obecně mírné. Předpokládá se, že účinek
tramadolu odpovídá jedné desetině až jedné šestině účinku morfinu.

Mechanismus účinku
Přesný mechanismus analgetických vlastností paracetamolu není znám a pravděpodobně zahrnuje
centrální a periferní účinky.

Přípravek Doreta Prolong je zařazena podle hodnocení WHO mezi analgetika II. stupně a má se užívat
dle doporučení lékaře.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol se podává v racemické formě a formy [-] a [+] tramadolu a jeho metabolit M1 jsou
detekovány v krvi. Ačkoli se tramadol po podání rychle absorbuje, ve srovnání s paracetamolem je
jeho absorpce pomalejší (a jeho poločas delší).

Ve farmakokinetických studiích u zdravých dobrovolníků nebyly po jednorázovém ani opakovaném
perorálním podání kombinace tramadolu/paracetamolu (forma s okamžitým uvolňováním)
zaznamenány žádné klinicky významné změny kinetických parametrů obou léčivých látek ve srovnání
s parametry pozorovanými při podání jednotlivých léčivých látek samostatně.

Absorpce
Racemický tramadol se po perorálním podání téměř úplně absorbuje. Střední absolutní biologická
dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je zhruba 75 %. Po opakovaném podání se biologická dostupnost
zvyšuje a dosahuje zhruba 90 %.

Po perorálním podání je absorbce paracetamolu téměř úplná.

Po podání jedné i opakovaných dávek kombinace tramadolu/paracetamolu nalačno byly maximální
plazmatické koncentrace tramadolu a O-desmethyl-tramadolu dosaženy asi za 4,5 hodiny. Perorální
absorpce paracetamolu byla rychlá, maximálních plazmatických koncentrací bylo dosaženo asi za
30 minut po podání.

Při hodnocení kombinace tramadol hydrochloridu/paracetamolu v tabletách s okamžitým uvolňováním
a v tabletách s prodlouženým uvolňováním nalačno byly maximální plazmatické koncentrace


tramadolu, O-desmethyl-tramadolu a paracetamolu (Cmax) a expozice (AUC) při stejné dávce
podávané během 12hodinového dávkovacího intervalu (tj. tablety s okamžitým uvolňováním
kombinace tramadol hydrochloridu/paracetamolu 37,5 mg/325 mg podávané každých 6 hodin a tablety
s prodlouženým uvolňováním kombinace tramadol hydrochloridu/paracetamolu 75 mg/650 mg
podávané každých 12 hodin) srovnatelné, a mohou tak být použity zaměnitelně. Podávání tablet
s prodlouženým uvolňováním způsobuje méně časté kolísání koncentrace v plazmě ve srovnání
s podáváním tablet s okamžitým uvolňováním.

Perorální podání přípravku Doreta Prolong s jídlem nemá klinicky významný účinek na maximální
plazmatickou koncentraci nebo míru absorpce obou složek, tramadolu nebo paracetamolu. Přípravek
Doreta Prolong se může užívat nezávisle na jídle.

Distribuce
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,β=203 ± 40 l). Zhruba 20 % se váže na proteiny krevní
plazmy.

Paracetamol se v široké míře distribuuje do většiny tělesných tkání kromě tukové tkáně. Jeho zdánlivý
distribuční objem je zhruba 0,9 l/kg. Relativně malý podíl (~20 %) paracetamolu se váže na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Po perorálním podání je tramadol rozsáhle metabolizován. Zhruba 30 % dávky se vylučuje močí
v nezměněném stavu, zatímco 60 % dávky se vylučuje ve formě metabolitů.

Tramadol je metabolizován O -demethylací (katalyzovanou enzymem CYP2D6) na metabolit M1 a N-
demethylací (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. Plazmatická koncentrace tramadolu nebo jeho
aktivních metabolitů může být ovlivněna inhibicí jednoho anebo obou izoenzymů CYP3A4 a
CYP2D6, účastnících se biotransformace tramadolu. M1 se dále metabolizuje N-demethylací
a konjugací s kyselinou glukuronovou. Poločas eliminace M1 z krevní plazmy je 7 hodin. Metabolit
M1 má analgetické vlastnosti a je účinnější než mateřská sloučenina. Koncentrace M1 v krevní plazmě
jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jeho podíl na klinickém účinku se při opakovaném
podávání pravděpodobně nemění.

Paracetamol se metabolizuje zejména v játrech dvěma hlavními metabolickými cestami: glukuronidací
a sulfatací. Sulfatace může být rychle saturována při dávkách překračujících terapeutické. Malá část
(méně než 4 %) se metabolizuje cytochromem P450 na aktivní metabolit (N-acetyl benzochinamid),
který je za normálních podmínek rychle detoxikován glutathionem a vylučuje se močí po konjugaci
s cysteinem a merkapturovou kyselinou. Avšak při masivním předávkování je množství tohoto
metabolitu zvýšené.

Eliminace
Tramadol a jeho metabolity se eliminují hlavně ledvinami.

Ve srovnání s hodnotami pozorovanými u dospělých je poločas paracetamolu kratší u dětí a lehce
prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Hlavním mechanismem vylučování paracetamolu
je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která závisí na výši dávky. Méně než 9 %
paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí.

Při poruše funkce ledvin je poločas obou sloučenin prodloužený.

Po podání jedné dávky přípravku Doreta Prolong nalačno byl průměrný eliminační poločas 6,4 hodin
pro tramadol a 6,9 hodin pro paracetamol.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S fixní kombinací (tramadol/paracetamol) nebyly provedeny žádné předklinické studie k vyhodnocení


karcinogenních nebo mutagenních účinků ani účinků na fertilitu.

U mláďat potkanů, kterým byla podávána perorálně dávka fixní kombinace tramadol/paracetamol
nebyl pozorován žádný teratogenní účinek vztahující se k přípravku.

Bylo prokázáno, že kombinace tramadolu/paracetamolu je embryotoxická a fetotoxická u potkanů při
dávkách toxických pro samici (50/434 mg/kg tramadolu/paracetamolu), což je 8,3násobek maximální
terapeutické dávky pro člověka. Při této dávce nebyl pozorován žádný teratogenní účinek.
Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných
žeber. Nižší dávky méně toxické pro samici (10/87 a 25/217 mg/kg tramadolu/paracetamolu) nebyly
provázeny embryonální a fetální toxicitou.

Výsledky standardních testů mutagenity neprokázaly žádné potenciální riziko genotoxicity tramadolu
pro člověka.

Výsledky testů karcinogenity neukazují na možnost potenciálního rizika tramadolu pro člověka.

Studie s tramadolem podávaným zvířatům prokázaly při velmi vysokých dávkách účinky na
organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu v souvislosti s toxicitou pro matku. Fertilita,
reprodukční schopnost a vývoj potomků zůstaly beze změny. Tramadol prochází placentou. Nebyl
pozorován žádný vliv na fertilitu samců ani samic.

Rozsáhlé výzkumy neukázaly žádný důkaz relevantního genotoxického rizika paracetamolu při
terapeutických (tj. netoxických) dávkách.

Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádný důkaz relevantních tumorigenních
účinků při dávkách paracetamolu, které nebyly toxické pro játra.

Konvenční studie, které k vyhodnocení toxicity paracetamolu pro reprodukci a vývoj používají
v současnosti uznávané normy, nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Hypromelosa Kopovidon
Sodná sůl kroskarmelosy
Žlutý oxid železitý (E 172)
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva
Polyvinylalkohol
Makrogol Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti



roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10, 20, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním v PVC/PVD//Al blistru a krabičce.
10, 20, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním v dětském bezpečnostním blistru (bílý
PVC/PVDC//papír/Al) a krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

65/575/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 6.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).