COSYREL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cosyrel 5 mg/5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 5 mg bisoprolol-fumarátu (odpovídající 4,24 mg bisoprololu) a 5 mg perindopril-
argininu (odpovídající 3,395 mg perindoprilu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Růžovo-béžová, podlouhlá, dvouvrstvá potahovaná tableta s půlicí rýhou, o délce 8,3 mm a šířce 4,5 mm,
s vyraženým na jedné straně a „5/5“ na druhé straně.

Tabletu přípravku Cosyrel 5 mg/5mg lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cosyrel je indikován k léčbě hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční (u pacientů s
infarktem myokardu a/nebo revaskularizací v anamnéze) a/nebo stabilního chronického srdečního selhání se
sníženou systolickou funkcí levé komory jako substituční léčba u dospělých pacientů adekvátně
kontrolovaných bisoprololem a perindoprilem podávanými současně ve stejné dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklá dávka je jedna tableta jednou denně.
Pacienti musí být stabilizováni na léčbě bisoprololem a perindoprilem ve stejné dávce po dobu nejméně týdnů. Fixní kombinace není vhodná k iniciální léčbě.

U pacientů stabilizovaných na dávce bisoprololu 2,5 mg a perindoprilu 2,5 mg: půl tablety obsahující 5 mg/mg jednou denně.

Je-li nutná změna dávkování, titraci je nutno provádět s jednotlivými složkami.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4 a 5.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin má být doporučená dávka přípravku Cosyrel 5 mg/5 mg založena na
clearance kreatininu podle tabulky 1 níže.






Tab. 1: Úprava dávkování při poruše funkce ledvin
Clearance kreatininu (ml/min) Doporučená denní dávka
ClCR ≥ 60 Jedna tableta přípravku Cosyrel 5 mg/5 mg
30 < ClCR < 60 Polovina tablety přípravku Cosyrel 5 mg/5 mg
ClCR < 30 Přípravek není vhodný. Doporučuje se individuální
titrace dávkování za použití jednotlivých složek
samostatně.

Porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Starší pacienti
Přípravek Cosyrel má být podáván podle renální funkce.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Cosyrel u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje. Použití u dětí a dospívajících se proto nedoporučuje.

Způsob podání
Tableta přípravku Cosyrel se podává v jedné denní dávce, nejlépe ráno a před jídlem.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, nebo na jiné
inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE)
• Akutní srdeční selhání nebo probíhající epizody srdeční dekompenzace vyžadující i.v. inotropní terapii
• Kardiogenní šok
• AV blok druhého nebo třetího stupně (bez pacemakeru)
• Sick sinus syndrom
• Sinoatriální blokáda
• Symptomatická bradykardie
• Symptomatická hypotenze
• Závažné bronchiální astma nebo závažná chronická obstrukční plicní nemoc
• Závažné formy periferního arteriálního okluzívního onemocnění nebo Raynaudova syndromu
• Neléčený feochromocytom (viz bod 4.4)
• Metabolická acidóza
• Anamnéza angioneurotického edému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE (viz bod 4.4)
• Dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Současné užívání přípravku Cosyrel s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem
mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GFR< 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.4, 4.5 a 5.1)
• Současné užívání se sakubitrilem/valsartanem, přípravek Cosyrel nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5)
• Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
• Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující ledviny
(viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění a opatření pro použití týkající se jednotlivých složek platí i pro přípravek
Cosyrel.


Hypotenze:
Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných pacientů s hypertenzí byla
symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější u pacientů
s poklesem objemu tělních tekutin, např. vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli, dialýzou,
průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří trpí závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body
4.5 a 4.8). U pacientů se symptomatickým srdečním selháním se současnou renální insuficiencí nebo bez ní
byla pozorována symptomatická hypotenze. Pravděpodobnost jejího výskytu je nejvyšší u pacientů se
závažnějšími stupni srdečního selhání užívajících vysoké dávky kličkových diuretik, s hyponatremií nebo
poruchou funkce ledvin. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze je při zahájení léčby a
změně dávky zapotřebí pečlivé monitorování. Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou chorobou
srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami, u kterých by mohl nadměrný pokles krevního tlaku způsobit
infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu.
Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient umístěn do polohy vleže na zádech, a je-li třeba, má
dostat intravenózní infuzi roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Náhlá hypotenzní odpověď není
kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou pacienti obvykle užívat bez obtíží, jakmile jim
po doplnění objemu stoupne krevní tlak.
U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může
perindopril vyvolat další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a obvykle není
důvodem pro ukončení léčby. Pokud hypotenze začne být symptomatická, může být nutné snížení dávky
nebo postupné ukončení léčby pomocí jednotlivých složek.

Hypersenzitivita/angioedém:
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby.
V takovém případě musí být přípravek Cosyrel okamžitě vysazen. Léčba betablokátorem musí pokračovat.
Má být zahájeno vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů před
propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli
antihistaminika se projevila jako přínosná ke zmírnění příznaků.
Angioedém spojený s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan
s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta má zahrnovat podání
adrenalinu a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým
dohledem až do úplného a trvalého vymizení symptomů.
Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání
inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla
bolest břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k
předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán
diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily
po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů
užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha.

Současné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávkce perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčbu perindoprilem nelze
zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávkce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5). Současné užívání
inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny
(např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např.
otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U
pacientů, kteří již užívají inhibitor ACE, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR
inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin,
vildagliptin).

Selhání jater:
Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a
progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám.
Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se projeví žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních
enzymů, mají užívání inhibitorů ACE ukončit a mají být přiměřeně medicínsky sledováni (viz bod

4.8).

Rasa:
Inhibitory ACE vyvolávají častěji angioedém u černošských pacientů ve srovnání s bělochy.
Stejně jako i jiné inhibitory ACE, perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských
pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu
v populaci černošských pacientů s hypertenzí.

Kašel:
Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je typický tím, že je neproduktivní,
vytrvalý a že ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE má být považován za součást
diferenciální diagnostiky kašle.

Hyperkalemie:
U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy
sérových koncentrací draslíku, ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování
aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikovými faktory pro
rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus,
přidružené patologické stavy (zejména dehydratace), akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a
současné užívání diuretik šetřících draslík (například spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo
amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s obsahem draslíku; nebo používání jiných léčivých
přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (např. heparin, kotrimoxazol
označovaný též jako trimethoprim-sulfamethoxazol) a zejména antagonistů aldosteronu nebo blokátorů
receptorů angiotensinu. Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem
draslíku, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu draslíku v
krevním séru. Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má
být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud se souběžné podávání výše uvedených látek
považuje za nutné, mají být podávány s opatrností a za pravidelného monitorování sérových koncentrací
draslíku (viz bod 4.5).

Kombinace s lithiem:
Kombinace lithia a perindoprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kombinace s draslík-šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky nebo náhradami solí obsahujícími draslík:
Kombinace perindoprilu s draslík-šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky nebo náhradami solí
obsahujícími draslík se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Kombinace s antagonisty vápníku, antiarytmiky třídy I a centrálně působícími antihypertensivy:
Kombinace bisoprololu s antagonisty vápníku typu verapamilu nebo diltiazemu, antiarytmiky třídy I a
centrálně působícími antihypertensivy se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Ukončení léčby:
Zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nesmí být ukončení léčby betablokátorem provedeno
náhle, neboť existuje zvýšené riziko přechodného zhoršení srdečního onemocnění. Dávkování má být
snižováno postupně pomocí jednotlivých složek, ideálně po dobu dvou týdnů, a současně má být v případě
nutnosti zahájena náhradní terapie.


Bradykardie:
Pokud v průběhu léčby poklesne srdeční frekvence pod 50 – 55 tepů za minutu a pacient pociťuje symptomy
související s bradykardií, dávka přípravku Cosyrel má být snižována za použití jednotlivých složek
s vhodnou dávkou bisoprololu.

AV blok prvního stupně:
Vzhledem k negativně dromotropnímu účinku mají být betablokátory podávány s opatrností pacientům s AV
blokádou prvního stupně.

Stenóza aortální a mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie:
Stejně jako u jiných léků obsahujících inhibitory ACE, se má perindopril podávat s opatrností pacientům se
stenózou mitrální chlopně a obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory, jako je aortální stenóza nebo
hypertrofická kardiomyopatie.

Prinzmetalova angina:
Byly pozorovány případy koronárního vazospasmu. Navzdory vysoké beta-1 selektivitě, není možné úplně
vyloučit záchvaty anginy, pokud se bisoprolol podává pacientům s Prinzmetalovou anginou.

Porucha funkce ledvin:
V případě poruchy funkce ledvin má být denní dávka přípravku Cosyrel upravena na základě clearance
kreatininu (viz bod 4.2). Běžné lékařské sledování má zahrnovat monitorování hladiny kreatininu a draslíku
(viz bod 4.8).
U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory ACE
způsobit další zhoršení renální funkce. V těchto případech bylo hlášeno akutní renální selhání, obvykle
reverzibilní.
U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny,
kteří byli léčeni inhibitory ACE, bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu,
které byly obvykle při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný u
pacientů s renální insuficiencí. Pokud byla u pacienta současně zjištěná renovaskulární hypertenze, je
riziko těžké hypotenze a renální insuficience zvýšené. U těchto pacientů má být léčba zahájena pod pečlivým
lékařským dohledem v nízkých dávkách a s opatrnou titrací dávkování. Jelikož léčba diuretiky může přispět
k uvedeným stavům, je zapotřebí je vysadit a renální funkce se má monitorovat během prvních týdnů terapie.
U některých hypertoniků bez zjevné přítomnosti renovaskulárního onemocnění byly pozorovány vzestupy
sérových koncentrací urey a kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud užívali
perindopril současně s některým diuretikem. S větší pravděpodobností k tomu dochází u pacientů s již
existující poruchou funkce ledvin. Může být zapotřebí snížení dávky a/nebo ukončení léčby diuretikem
a/nebo perindoprilem.

Renovaskulární hypertenze:
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující
ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz bod 4.3). Léčba
diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou
sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Transplantace ledvin:
Nejsou zkušenosti s podáváním perindopril-argininu pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin.

Pacienti na hemodialýze:
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených inhibitorem ACE byly
zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační
membrány nebo jiné třídy antihypertenziv.

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL):
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.


Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
U pacientů léčených inhibitory ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce během desenzibilizační léčby
jedem blanokřídlých (včely, vosy). U těchto pacientů se bylo možno těmto reakcím vyhnout dočasným
vysazením inhibitoru ACE, nicméně znovu se objevily po neúmyslné expozici.
Stejně jako všechny betablokátory, bisoprolol může zvýšit senzitivitu vůči alergenům i závažnost
anafylaktoidních reakcí. Léčba epinefrinem ne vždy přinese očekávaný terapeutický účinek.

Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anemie byly zaznamenány u pacientů užívajících inhibitory
ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje
vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým vaskulárním
onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo
při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující poruše funkce ledvin. U některých
pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní
antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování
počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku,
horečku).

Bronchospasmus (bronchiální astma, obstrukční onemocnění dýchacích cest):
U bronchiálního astmatu nebo jiných chronických obstrukčních onemocnění plic, která mohou vyvolat
symptomy, má být souběžně podávána bronchodilatační terapie. Při použití betablokátorů u pacientů
s astmatem může občas dojít ke zvýšení rezistence dýchacích cest, proto může být zapotřebí zvýšení dávky
beta2-stimulancia.

Diabetici:
Opatrnost je zapotřebí při podávání přípravku Cosyrel pacientům s diabetem mellitem s velkými výkyvy
v krevních hladinách glukózy. Betablokátory mohou maskovat symptomy hypoglykemie.

Striktní půst:
Opatrnost je zapotřebí u pacientů dodržujících striktní půst.

Periferní arteriální okluzivní onemocnění:
Při léčbě betablokátory může dojít ke zhoršení symptomů, zejména při zahájení terapie.

Anestezie:
U pacientů podstupujících výkon v celkové anestezii betablokáda snižuje výskyt arytmií a ischémie
myokardu během indukce a intubace a zkracuje pooperační období. V současné době se doporučuje peri-
operativní pokračování udržovací betablokády. Anesteziolog musí být informován o betablokádě kvůli
potenciálním interakcím s jinými léky, které by mohly vést k bradyarytmiím, oslabení reflexní tachykardie a
snížené reflexní schopnosti kompenzovat krevní ztrátu. Pokud je nutné betablokátor před anestezií vysadit, je
třeba to provádět postupně a ukončit 48 hodin před anestezií.
U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo anestezii přípravky způsobujícími
hypotenzi, může perindopril blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně po kompenzačním uvolnění reninu.
Léčbu je třeba přerušit jeden den před tímto chirurgickým zákrokem. Pokud dojde k rozvoji hypotenze a
považuje se za způsobenou tímto mechanismem, může se upravit doplněním objemu.

Psoriáza:
Pacientům s psoriázou nebo anamnézou psoriázy mají být betablokátory podávány až po pečlivém zvážení
přínosu a rizika.

Feochromocytom:
U pacientů s feochromocytomem nebo podezřením na něj má být bisoprolol podáván vždy v kombinaci
s blokátorem alfa-receptorů.

Tyreotoxikóza:
Během léčby bisoprololem mohou být maskovány symptomy tyreotoxikózy.


Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes
inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Těhotenství:
Není-li pokračování léčby inhibitorem ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující
těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní léčbu, která má prokázaný bezpečnostní profil pro
užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě
zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6), pokud je třeba.

Srdeční selhání:
Nejsou terapeutické zkušenosti s léčbou srdečního selhání bisoprololem u pacientů s následujícími
onemocněními a stavy:
• inzulin dependentní diabetes mellitus (typ I),
• těžká porucha funkce ledvin,
• těžká porucha funkce jater,
• restrikční kardiomyopatie,
• vrozené srdeční onemocnění,
• hemodynamicky signifikantní organické onemocnění chlopní,
• infarkt myokardu v předchozích 3 měsících.

Pomocné látky:
Hladina sodíku
Cosyrel obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studii interakcí provedené na zdravých dobrovolnících nebyly zaznamenány žádné interakce mezi
bisoprololem a perindoprilem. Informace, které jsou dostupné ohledně interakcí jednotlivých složek s jinými
přípravky, jsou uvedeny níže.

Léky zvyšující riziko angioedému
Současné užívání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce perindoprilu. Léčbu
perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému
riziku angioedému (viz bod 4.4).

Léky vyvolávající hyperkalemii:
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitorem objevit hyperkalemie. Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie:
aliskiren, draselné soli, draslík-šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), inhibitory
ACE, antagonisté receptoru pro angiotensin II, NSAID, hepariny, imunosupresiva jako cyklosporin nebo
takrolimus, trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o
trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Kombinace těchto léků
zvyšuje riziko hyperkalemie. Proto není kombinace přípravku Cosyrel s výše zmíněnými přípravky
doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými
kontrolami hladin draslíku v séru.

Současné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Aliskiren:

Současná léčba přípravkem Cosyrel a aliskirenem je kontraindikována u pacientů s diabetem mellitem nebo
poruchou funkce ledvin, vzhledem k riziku hyperkalemie, zhoršení renální funkce a zvýšení kardiovaskulární
morbidity a mortality.

Mimotělní léčba:
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo hemofiltrace
pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza nízkodenzitních
lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných anafylaktoidních reakcí (viz
bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, mělo by být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných
skupin antihypertenziv.

Současné užívání se nedoporučuje

Související s bisoprololem

Centrálně působící antihypertenziva, např. klonidin a další (jako methyldopa, moxonidin, rilmenidin):
Současné podávání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání snížením centrálního
tonu sympatiku (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vazodilatace). Po náhlém vysazení, zejména
před postupným omezováním terapie betablokátory, může dojít ke zvýšení rizika „rebound“ hypertenze.

Antiarytmika třídy I (např. chinidin, disopyramid, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon):
Může dojít k ovlivnění doby atriventrikulárního vedení vzruchu a zvýšení negativně inotropního účinku.

Antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře diltiazemu:
Negativní vliv na kontraktilitu a atrioventrikulární vedení. Intravenózní podávání verapamilu pacientům
léčeným betablokátory může vést k závažné hypotenzi a atrioventrikulární blokádě.

Související s perindoprilem

Aliskiren:
U jiných pacientů, než jsou diabetici a pacienti s poruchou funkce ledvin, se zvyšuje riziko hyperkalemie,
zhoršení renální funkce a kardiovaskulární morbidity a mortality.

Současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru pro angiotensin:
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu je spojena s
vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
V literatuře bylo hlášeno, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním
nebo diabetem s konečným orgánovým poškozením, je současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem
receptoru pro angiotensin spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršující se
renální funkce (zahrnující akutnío renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru systému renin-
angiotensin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE s antagonistou receptoru pro
angiotensin II) má být limitována v individuálních definovaných případech s pečlivým monitorováním
renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku.

Estramustin:
Riziko zvýšení nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).


Diuretika šetřící draslík (např. triamteren, amilorid), draslík (soli):
Hyperkalemie (potenciální letální), zejména při současné poruše funkce ledvin (aditivní hyperkalemické
účinky).

Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání
indikováno, je zapotřebí opatrnost a pravidelné monitorování sérových koncentrací draslíku. Použití
spironolaktonu u srdečního selhání viz níže.


Lithium:
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a
toxicity lithia. Podávání perindoprilu současně s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je tato kombinace
považována za nezbytnou, má být prováděno pečlivé monitorování sérových hladin lithia (viz bod 4.4).

Současné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:

Související s bisoprololem a perindoprilem

Antidiabetika (inzulin, perorální antidiabetika):
Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzuliny, perorální
antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení krevní glukózy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek
se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce
ledvin.
Současné podávání bisoprololu s inzulinem a perorálními antidiabetiky může zvýšit vliv na snížení hladiny
krevního cukru. Blokáda beta-adrenoreceptorů může maskovat symptomy hypoglykemie.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)(včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/d):
Pokud je přípravek Cosyrel podáván současně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová
v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může dojít k oslabení
antihypertenzního účinku bisoprololu a perindoprilu.
Kromě toho může současné podávání inhibitorů ACE a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renální
funkce včetně možného akutního renálního selhání a zvýšení hladiny draslíku v krevním séru, především u
pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace má být podávána s opatrností, především u
starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí
po zahájení současného podávání, a dále v pravidelných intervalech.

Antihypertenziva (např. betablokátory) a vasodilatancia:
Současné užívání s antihypertenzivy, vasodilatancii (jako je nitroglycerin, další nitráty a další vasodilatancia)
nebo s jinými léky snižujícími krevní tlak (např. tricyklická antidepresiva, barbituráty, fenothiaziny) může
zvýšit hypotenzní účinky perindoprilu a bisoprololu.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika:
Současné užívání inhibitorů ACE s některými anestetiky, tricyklickými antidepresivy a antipsychotiky může
vést k dalšímu snížení krevního tlaku.
Současné užívání bisoprololu s anestetiky může vést ke snížení reflexní tachykardie a zvýšenému riziku
hypotenze.

Sympatomimetika:
Beta-sympatomimetika (např. isoprenalin, dobutamin): kombinace s bisoprololem může snížit účinky obou
látek.
Sympatomimetika, která aktivují beta- i alfa-adrenergní receptory (např. norepinefrin, epinefrin): kombinace
s bisoprololem může odmaskovat vasokonstrikční účinky těchto látek zprostředkované alfa-adrenoreceptory,
což vede ke zvýšení krevního tlaku a exacerbaci intermitentní klaudikace. Tyto interakce jsou
pravděpodobnější u neselektivních betablokátorů.
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.

Související s bisoprololem

Antagonisté kalcia dihydropyridinového typu, jako je felodipin a amlodipin:
Současné užívání může zvýšit riziko hypotenze a nelze vyloučit zvýšené riziko dalšího zhoršení funkce
komorové pumpy u pacientů se srdečním selháním.

Antiarytmika třídy III (např. amiodaron):
Může dojít k zesílení účinku na dobu atrioventrikulární vedení.


Parasympatomimetika:
Současné užívání může zvýšit dobu atrioventrikulárního vedení a riziko bradykardie.

Lokální betablokátory (např. oční kapky k léčbě glaukomu):
Současné užívání může zvýšit systémové účinky bisoprololu.

Digitalisové glykosidy:
Snížení srdeční frekvence, prodloužení doby atrioventrikulárního vedení.

Související s perindoprilem

Baklofen:
Zvýšení antihypertenzního účinku. Sledujte krevní tlak a přizpůsobte dávkování antihypertenziv, pokud je to
nutné.

Draslík nešetřící diuretika:
Pacienti, kteří užívají diuretika, zejména ti, u kterých je snížený objem tekutin a/nebo množství soli,
mohou po zahájení terapie inhibitorem ACE zaznamenat nadměrné snížení krevního tlaku. Možnost
hypotenzních účinků lze omezit přerušením podávání diuretika, zvýšením objemu tekutin nebo
příjmem soli před zahájením léčby nízkými a postupně stoupajícími dávkami perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy předchozí diuretická léčba mohla vyvolat depleci solí/tekutin, je nutno diuretiku
vysadit před zahájením léčby inhibitorem ACE, a následně může být znovu zahájeno podávání draslík
nešetřícího diuretika, nebo musí být podávání inhibitoru ACE zahájeno nízkou dávkou a jejím postupným
zvyšováním.
U městnavého srdečního selhání léčeného diuretikem má být léčba inhibitorem ACE zahájena ve velmi
nízkých dávkách, nejlépe po snížení dávky podávaného draslík nešetřícího diuretika.
Během prvních týdnů léčby inhibitorem ACE je nutno vždy monitorovat renální funkci (hladiny kreatininu).

Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton):
U eplerenonu nebo spironolaktonu v dávkách 12,5 mg až 50 mg denně a nízkých dávkách inhibitorů ACE:
Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40 % a předchozí léčbě inhibitory ACE a
kličkovými diuretiky existuje riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zejména pokud nejsou dodržována
preskripční doporučení pro tuto kombinaci.
Před zahájením kombinované léčby je třeba ověřit nepřítomnost hyperkalemie a poruchy funkce ledvin.
Doporučuje se pečlivé monitorování kalemie a kreatinemie, a to jednou týdně během prvního měsíce léčby, a
dále jednou měsíčně.

Současné užívání vyžadující určitou opatrnost:

Související s bisoprololem

Meflochin:
Zvýšené riziko bradykardie.

Inhibitory monoaminooxidázy (kromě inhibitorů MAO-B):
Zvýšený hypotenzní účinek betablokátorů, ale současně riziko hypertenzní krize.

Související s perindoprilem

Zlato:
U pacientů léčených injekčními přípravky zlata (natrium-aurothiomalát) současně s terapií inhibitory
ACE včetně perindoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnující zčervenání v obličeji,
nauzeu, zvracení a hypotenzi).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Na základě dostupných údajů o jednotlivých složkách není přípravek Cosyrel doporučován během prvního
trimestru těhotenství a je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Bisoprolol
Farmakologické účinky bisoprololu mohou negativně ovlivnit průběh těhotenství a/nebo plod/ novorozence
(snížení placentární perfuze, což může být spojeno se zpomalením růstu plodu, úmrtím v děloze, potratem
nebo předčasným porodem) a u plodu nebo novorozence se mohou vyskytnout nežádoucí reakce (jako např.
hypoglykemie a bradykardie). Je-li léčba betablokátory bezpodmínečně nutná, musí být dána přednost
blokátorům beta1-adrenoreceptorů.
Bisoprolol nemá být užíván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Je-li léčba bisoprololem
považována za nutnou, je třeba monitorovat uteroplacentární průtok krve a růst plodu. V případě výskytu
jakýchkoliv škodlivých účinků na těhotenství nebo na plod je třeba zvážit alternativní léčbu. Novorozenec
musí být pečlivě monitorován.
Příznaky hypoglykemie a bradykardie lze obvykle očekávat v průběhu prvních 3 dnů.

Perindopril

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
inhibitorem ACE pro pacientku nezbytná, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou
antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro podávání v těhotenství. Je-li zjištěno
těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
Je známo, že expozice inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství vede k fetotoxicitě
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitě (renální selhání,
hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici inhibitorům ACE od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky. Děti matek, které užívaly v
těhotenství inhibitory ACE, mají být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Přípravek Cosyrel se nedoporučuje během kojení.

Není známo, zda se bisoprolol vylučuje do lidského mateřského mléka. Proto se užívání bisoprololu během
kojení nedoporučuje.
Protože nejsou dostupné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení, není perindopril
doporučován a je preferována alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem během kojení,
zejména co se týče kojení novorozenců a nedonošených dětí.

Fertilita
Klinické údaje týkající se fertility při použití přípravku Cosyrel nejsou dostupné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Cosyrel nemá přímý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, nicméně u některých pacientů
se mohou vyskytnout individuální reakce související s nízkým krevním tlakem, zejména na začátku léčby
nebo při kombinaci s alkoholem.
V důsledku toho může být schopnost řídit nebo obsluhovat stroje narušena.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:
Nejčastější nežádoucí účinky bisoprololu zahrnují bolest hlavy, závratě, zhoršení srdečního selhání,
hypotenzi, chladné končetiny, nauzeu, zvracení, bolest břicha, průjem, zácpu, astenii a únavu.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a pozorované u perindoprilu patří bolest
hlavy, závratě, vertigo, parestezie, poruchy zraku, tinitus, hypotenze, kašel, dyspnoe, nauzea, zvracení, bolest
břicha, průjem, zácpa, dysgeuzie, dyspepsie, vyrážka, pruritus, svalové křeče a astenie.


Přehled nežádoucích účinků v tabulce:
Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány u perindoprilu a bisoprololu podávanými samostatně během
klinických studií a/nebo po uvedení na trh a jsou řazeny dle klasifikace MedDRA a následující frekvence:
Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až
<1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).


MedDRA
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinky
Frekvence
Bisoprolol Perindopril
Infekce a infestace Rinitida Vzácné Velmi vzácné
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eosinofilie - Méně časté*
Agranulocytóza (viz bod 4.4) - Velmi vzácné
Pancytopenie - Velmi vzácné
Leukopenie - Velmi vzácné
Neutropenie (viz bod 4.4) - Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) - Velmi vzácné
Hemolytická anemie u pacientů s vrozeným
deficitem G-6PDH - Velmi vzácné
Endokrinní poruchy Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) - Vzácné
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) - Méně časté*
Hyperkalemie, reverzibilní při vysazení léčby - Méně časté*
Hyponatremie - Méně časté*
Psychiatrické
poruchy
Změny nálady - Méně časté
Poruchy spánku Méně časté Méně časté
Deprese Méně časté Méně časté*
Noční můry, halucinace Vzácné -
Zmatenost - Velmi vzácné
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy** Časté Časté
Závratě** Časté Časté
Vertigo - Časté
Dysgeuzie - Časté
Parestezie - Časté
Somnolence - Méně časté*
Synkopa Vzácné Méně časté*
Poruchy oka
Porucha zraku - Časté
Snížená tvorba slz (je třeba vzít v úvahu u pacientů
používajících oční čočky) Vzácné -
Konjunktivitida Velmi vzácné -
Tinitus - Časté

Poruchy ucha a
labyrintu Poruchy sluchu Vzácné -
Srdeční poruchy
Palpitace - Méně časté*
Tachykardie - Méně časté*
Bradykardie Velmi časté -
Zhoršení srdečního selhání Časté -
Poruchy AV vedení Méně časté -
Arytmie - Velmi vzácné
Angina pectoris - Velmi vzácné
Infarkt myokardu, možná sekundárně k nadměrné
hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod
4.4)
Ortostatická hypotenze Méně časté -
Vaskulitida - Méně časté*
Zčervenání - Vzácné*
Cévní mozková příhoda, možná sekundárně
k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů
(viz bod 4.4)
- Velmi vzácné
Raynaudův fenomén - Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel - Časté
Dyspnoe - Časté
Bronchospasmus Méně časté Méně časté
Eosinofilní pneumonie - Velmi vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Časté Časté
Zácpa Časté Časté
Průjem Časté Časté
Nauzea Časté Časté
Zvracení Časté Časté
Dyspepsie - Časté
Sucho v ústech - Méně časté
Pankreatitida - Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida cytolytická nebo cholestatická (viz bod
4.4) Vzácné Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka - Časté
Pruritus - Časté
Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka,
glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.4) - Méně časté
Kopřivka - Méně časté

Fotosenzitivní reakce - Méně časté*
Pemfigoid - Méně časté*
Hyperhidróza - Méně časté
Hypersenzitivní reakce (svědění, zčervenání,
vyrážka a angioedém) Vzácné -
Zhoršení psoriázy - Vzácné*
Erythema multiforme - Velmi vzácné
Alopecie Velmi vzácné -
Betablokátory mohou způsobit nebo zhoršit
psoriázu nebo způsobit vyrážku připomínající
psoriázu
Velmi vzácné -
Poruchy svalové a
kostní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče Méně časté Časté
Svalová slabost Méně časté -
Artralgie - Méně časté*
Myalgie - Méně časté*
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální insuficience - Méně časté
Akutní renální selhání - Vzácné
Anurie/Oligurie - Vzácné*
Poruchy
reprodukčního
systému a choroby
prsou
Erektilní dysfunkce Vzácné Méně časté
-
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Časté Časté
Únava Časté -
Bolest na hrudi - Méně časté*
Malátnost - Méně časté*
Periferní edém - Méně časté*
Pyrexie - Méně časté*
Vyšetření
Zvýšená hladina urey v krvi - Méně časté*
Zvýšená hladina kreatininu v krvi - Méně časté*
Vzestup jaterních enzymů Vzácné Vzácné
Zvýšená hladina bilirubinu v krvi - Vzácné
Zvýšená hladina triglyceridů Vzácné -
Snížená hladina hemoglobinu a snížený hematokrit
(viz bod 4.4) - Velmi vzácné
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Pád - Méně časté*
* Frekvence počítána z klinických studií pro nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení
**Tyto symptomy se vyskytují zejména na začátku léčby. Obvykle jsou mírné a často vymizí během 1 - týdnů.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Informace o předávkování přípravkem Cosyrel u člověka nejsou k dispozici.

Bisoprolol

Příznaky:
Mezi nejobvyklejší příznaky předávkování, které lze očekávat po předávkování betablokátory, patří
bradykardie, hypotenze, bronchospasmus, akutní srdeční insuficience a hypoglykemie. Dosud bylo hlášeno
několik případů předávkování (maximálně 2000 mg) bisoprololem u pacientů s hypertenzí a/nebo
ischemickou chorobou srdeční vykazujících bradykardii a/nebo hypotenzi, všichni pacienti se zotavili.
Existuje vysoká inter-individuální variabilita v citlivosti na jednorázovou vysokou dávku bisoprololu a velmi
citliví jsou pravděpodobně pacienti se srdečním selháním.

Léčba:
V případě předávkování má být léčba bisoprololem ukončena a zahájena podpůrná a symptomatická léčba.
Omezené údaje naznačují, že bisoprolol je obtížně dialyzovatelný. Na základě očekávaných
farmakologických účinků a doporučení pro jiné betablokátory je třeba uvážit následující všeobecná opatření,
pokud jsou klinicky oprávněná.
Bradykardie: podat intravenózně atropin. Není-li odpověď dostatečná, je možné opatrně podat isoprenalin
nebo jinou látku s pozitivně chronotropními vlastnostmi. Za určitých okolností může být nutné zavést
transvenózně kardiostimulátor.
Hypotenze: je třeba podat intravenózně tekutiny a vazopresorické látky. Užitečný může být intravenózně
podaný glukagon.
AV blokáda (druhého a třetího stupně): pacienty je třeba pečlivě monitorovat a léčit infuzí isoprenalinu nebo
transvenózním zavedením kardiostimulátoru.
Akutní zhoršení srdečního selhání: podat i.v. diuretika, látky s pozitivně inotropním účinkem, vazodilatancia.
Bronchospasmus: zahájit léčbu bronchodilatancii, např. isoprenalinem, beta2-sympatomimetiky a/nebo
aminofylinem.
Hypoglykemie: podat i.v. glukózu.

Perindopil

Příznaky:
Informace o předávkování perindoprilem u člověka jsou omezené. Příznaky související s předávkováním
inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy elektrolytové rovnováhy, renální selhání,
hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.

Léčba:
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%). Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li to možné, lze též
uvážit léčbu infuzí angiotensinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může
odstraňovat ze systémové cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii rezistentní na léčbu je
indikována terapie kardiostimulátorem. Je třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace
elektrolytů a kreatininu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, jiné kombinace.
ATC kód: C09BX
Mechanismus účinku

Bisoprolol

Bisoprolol je vysoce beta1-selektivní blokátor adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické a membrány
stabilizující aktivity. Vykazuje pouze velmi malou afinitu k beta2-receptoru hladkého svalstva průdušek a cév
a rovněž beta2-receptorům účastnících se metabolické regulace. U bisoprololu se tedy obecně neočekává vliv
na odpor dýchacích cest a na beta2-receptory zprostředkované metabolické účinky. Jeho beta1-selektivita
přesahuje terapeutické rozmezí dávkování.

Perindopril

Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II (ACE).
Tento konvertující enzym neboli kinasa je exopeptidáza, která umožňuje přeměnu angiotensinu I na
vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vasodilatační látky bradykininu na neaktivní
heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení
plazmatické aktivity reninu (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování reninu) a snížení sekrece
aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a
lokálního systému kalikrein-kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento
mechanismus přispívá k účinku snížení krevního tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich
nežádoucí účinky (například kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity
nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Farmakodynamické účinky

Bisoprolol

Bisoprolol nemá výrazný negativně inotropní účinek.
Bisoprolol dosahuje svého maximálního účinku 3-4 hodiny po perorálním podání. Vzhledem k poločasu 12 hodin působí bisoprolol po dobu 24 hodin.
Maximálního antihypertenzního účinku bisoprololu je obecně dosaženo po 2 týdnech.

U akutního podání pacientům s ischemickou chorobou srdeční bez chronického srdečního selhání snižuje
bisoprolol srdeční frekvenci a tepový objem, čímž snižuje srdeční výdej a spotřebu kyslíku. U chronického
podávání se úvodní zvýšená periferní rezistence snižuje. Mimo jiné je diskutováno snížení plazmatické
aktivity reninu jako mechanismus antihypertenzního účinku betablokátorů.

Bisoprolol snižuje odpověď na sympatoadrenální aktivitu prostřednictvím blokády srdečních betareceptorů.
To vyvolává snížení srdeční frekvence a kontraktility, a tím snížení spotřeby kyslíku v myokardu, což je
požadovaný účinek u anginy pectoris s ischemickou chorobou srdeční.

Perindopril

Hypertenze:
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: lehké, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického
a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje
periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) obvykle zůstává
nezměněna.

Srdeční selhání:
Perindopril redukuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bisoprolol

Do studie CIBIS II bylo zařazeno celkem 2647 pacientů. 83 % pacientů (n = 2202) bylo ve třídě NYHA III a
17 % (n = 445) bylo ve třídě NYHA IV. Měli stabilní symptomatické systolické srdeční selhání (ejekční frakce
< 35 %, na základě echokardiografie). Celková mortalita se snížila ze 17,3 % na 11,8 % (relativní snížení %). Bylo pozorováno snížení počtu náhlých úmrtí (3,6 % versus 6,3 %, relativní snížení 44 %) a snížení počtu
epizod srdečního selhání vyžadujících hospitalizaci (12 % versus 17,6 %, relativní snížení 36 %). Bylo též
zjištěno významné zlepšení funkčního stavu podle klasifikace NYHA. V průběhu zahájení léčby a během
titrace bisoprololu byla zaznamenána hospitalizace z důvodu bradykardie (0,53 %), hypotenze (0,23 %) a
akutní dekompenzace (4,97 %), jejich četnost však nebyla vyšší než v placebové skupině (0 %, 0,3 % a 6,%). Počet fatálních cévních mozkových příhod nebo cévních mozkových příhod s trvalými následky během
celkové doby studie byl 20 ve skupině léčených bisoprololem a 15 ve skupině s placebem.

Studie CIBIS III sledovala 1010 pacientů ve věku ≥ 65 let s lehkým až středně těžkým chronickým srdečním
selháním (NYHA třídy II nebo III) a s ejekční frakcí levé komory srdeční ≤ 35%, kteří dosud nebyli léčeni
inhibitory ACE inhibitory, betablokátory nebo blokátory receptoru pro angiotensin. Pacienti byli léčeni
kombinací bisoprololu a enalaprilu po dobu 6-24 měsíců po předchozí úvodní šestiměsíční léčbě
bisoprololem nebo enalaprilem.
Byla zaznamenána tendence k vyšší četnosti zhoršení chronického srdečního selhání při použití bisoprololu
během iniciální šestiměsíční léčby. V analýze dle protokolu (per protocol) nebyly prokázány horší výsledky
(noninferiorita), pokud byl bisoprolol použit jako první, oproti výsledkům, kdy byl jako první použit
enalapril, obě strategie zahájení léčby chronického srdečního selhání ukázaly podobné procento primárního
kombinovaného cílového parametru úmrtí a hospitalizace na konci studie (32,4 % ve skupině léčené nejprve
bisoprololem versus 33,1 % ve skupině prvotně léčené enalaprilem, populace dle protokolu). Studie ukázala,
že bisoprolol je možno používat i u starších pacientů s lehkým až středně těžkým chronickým srdečním
selháním.

Perindopril

Hypertenze:
Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: lehká, středně těžká, těžká; bylo pozorováno snížení
systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.
Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem toho
vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.
Renální krevní průtok zpravidla stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle
nezměněná.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 - 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně
24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase maximální
účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, je normalizace krevního
tlaku dosaženo během jednoho měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých arterií
a snižuje poměr media/lumen malých arterií.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru ACE a thiazidového diuretika také snižuje riziko hypokalemie vyvolané diuretickou
léčbou.


Srdeční selhání:
Studie u pacientů se srdečním selháním prokázaly:
- snížení plnícího tlaku levé a pravé komory,
- snížení celkového periferního cévního odporu,
- zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu.
Ve srovnávacích studiích nebylo první podání 2,5 mg perindopril-argininu pacientům s lehkým až středně
těžkým srdečním selháním spojeno se signifikantním snížením krevního tlaku v porovnání s placebem.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg perindopril-
erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n=6110) nebo placebem (n = 6108). Populace pacientů
zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu klinických příznaků
srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo předchozí koronární
revaskularizaci. Většina pacientů dostávala studijní léčbu navíc ke standardní terapii včetně antiagregancií,
hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt
myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce 8 mg
(ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v
primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p< 0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení o 2,%, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p< 0,001) u primárního cílového parametru v porovnání
s placebem.

V následné analýze podskupiny pacientů léčených betablokátory ze studie EUROPA ukázalo přidání
perindoprilu k betablokátorům (n = 3789) signifikantní absolutní snížení o 2,2 % (snížení relativního rizika o
24 %, 95% CI [9,5; 36,4]) ve složeném cílovém parametru kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt
myokardu a/nebo srdeční zástava s úspěšnou resuscitací v porovnání s betablokátory bez perindoprilu (n =
3745).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Pediatrická populace:

Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Cosyrel u dětí.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Cosyrel u všech podskupin pediatrické populace v léčbě hypertenze, ischemické choroby srdeční a
chronického srdečního selhání (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce bisoprololu a perindoprilu z přípravku Cosyrel se významně neliší od rychlosti a
rozsahu absorpce bisoprololu a perindoprilu užívaných samostatně v monoterapii.

Bisoprolol

Absorpce
Bisoprolol se téměř úplně (> 90 %) absorbuje z gastrointestinálního traktu a vzhledem k malému
metabolismu prvního průchodu v játrech (asi 10 %) má po perorálním podání absolutní biologickou
dostupnost přibližně 90 %.

Distribuce
Distribuční objem je 3,5 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 30 %.

Biotransformace a eliminace
Bisoprolol se vylučuje z organismu dvěma cestami. 50 % se metabolizuje játry na inaktivní metabolity, které
se potom vylučují ledvinami. Zbývajících 50 % se vylučuje ledvinami v nezměněné formě. Celková
clearance léku je asi 15 l/hod. Plazmatický poločas 10-12 hodin poskytuje 24hodinový účinek po dávkování
jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů:
Bisoprolol má lineární, na věku nezávislou kinetiku.
Jelikož eliminace probíhá ve stejném rozsahu v ledvinách a játrech, není nutná úprava dávkování u pacientů
s poruchou funkce jater nebo ledvin. Farmakokinetika u pacientů s chronickým srdečním selháním a
poruchou funkce jater nebo ledvin nebyla studována. U pacientů s chronickým srdečním selháním (NYHA
třída III) jsou plazmatické hladiny bisoprololu vyšší a poločas je prodloužen v porovnání se zdravými
dobrovolníky. Maximální plazmatická koncentrace v rovnovážném stavu je 64 ± 21 ng/ml při denní dávce mg a poločas je 17 ± 5 hodin.

Perindopril

Absorpce
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během
hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.

Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu je přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na plazmatické proteiny
je 20 %, hlavně na ACE, ale je závislá na koncentraci.

Biotransformace
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako
aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny
jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny.
Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto má být
perindopril-arginin užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Eliminace
Perindoprilát je eliminován močí a terminální poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin, vyúsťující po
dnech v rovnovážný stav.

Linearita
Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí v plazmě.


Zvláštní skupiny pacientů:
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním.
Úprava dávkování při renální insuficienci je žádoucí v závislosti na stupni poruchy funkce (clearance
kreatininu).
Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance původní molekuly je o polovinu
snížena. Množství vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava dávkování (viz body
4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bisoprolol

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.
Ve studiích reprodukční toxicity neměl bisoprolol žádný vliv na fertilitu nebo reprodukci.
Podobně jako ostatní betablokátory způsobuje bisoprolol maternální (snížení příjmu potravy a snížení tělesné
hmotnosti) a embryo/fetální toxicitu (zvýšený výskyt resorpcí, snížená porodní hmotnost mláďat, zpomalený
fyzický vývoj) při vysokých dávkách, není však teratogenní.

Perindopril

Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním
poškozením.
Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky
embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů ACE jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí
účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly
pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. Fertilita nebyla narušena u samců ani samic
potkanů.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

Posouzení rizika pro životní prostředí:
Přípravek Cosyrel obsahuje známé léčivé látky bisoprolol a perindopril. Přípravek Cosyrel bude předepisován
jako přímá náhrada jednotlivých dávek bisoprololu a perindoprilu, takže nedojde ke zvýšení enviromentální
expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa PH 102 (E460)
Uhličitan vápenatý (E170)
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu TYP A (E468)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Magnesium-stearát (E572)
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)

Potahová vrstva tablety:
Glycerol (E422)
Hypromelosa (E464)
Makrogol
Magnesium-stearát (E572)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

PP obal na tablety s obsahem 10 potahovaných tablet: 2 roky.
PP obal na tablety s obsahem 28 nebo 30 potahovaných tablet: 30 měsíců.
HDPE obal na tablety s obsahem 100 potahovaných tablet: 30 měsíců.

Obal na tablety s obsahem 10 potahovaných tablet: Doba použitelnosti po prvním otevření je 20 dní.
Obal na tablety s obsahem 28 nebo 30 potahovaných tablet: Doba použitelnosti po prvním otevření je 60 dní.
Obal na tablety s obsahem 100 potahovaných tablet: Doba použitelnosti po prvním otevření je 100 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Žádné zvláštní podmínky uchovávání ani zacházení.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Obal na tablety s obsahem 10, 28 nebo 30 potahovaných tablet: bílý PP obal na tablety s LDPE redukcí a bílým
neprůhledným uzávěrem obsahujícím vysoušedlo.

Obal na tablety s obsahem 100 potahovaných tablet: HDPE obal na tablety s PP uzávěrem obsahujícím
vysoušedlo.

Krabička obsahující 1 obal na tablety s 10, 28, 30 nebo 100 potahovanými tabletami.
Krabička obsahující 3 obaly na tablety s 28 nebo 30 potahovanými tabletami.
Krabička obsahující 4 obaly na tablety s 30 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/563/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


Datum první registrace: 2. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 2.