CONVULEX 300 - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Convulex 150 mg enterosolventní měkké tobolky
Convulex 300 mg enterosolventní měkké tobolky
Convulex 500 mg enterosolventní měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje acidum valproicum 150, 300 nebo 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Přípravek obsahuje 4,7 mg, 7,7 mg resp. 12,7 mg sorbitolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní měkká tobolka

Popis přípravku:
150 mg: oválné tobolky starorůžové barvy bez potisku, velikosti přibl. 9,8 x 7,3 mm
300 mg: oválné tobolky starorůžové barvy s potiskem 300, velikosti přibl. 13,5 x 8,1 mm
500 mg: podlouhlé tobolky starorůžové barvy bez potisku, velikosti přibl. 21,1 x 7,8 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární generalizované záchvaty: petit mal, pyknoleptické absence, myoklonicko-astatické křeče
(Lennoxův syndrom), impulzivní petit mal (myoklonické petit mal křeče), infantilní spazmy (Westův
syndrom), syndrom s generalizovanými záchvaty při probuzení nebo fotosenzitivní formy.
Parciální záchvaty charakterizované komplexem symptomů se sekundární generalizací.

Profylaxe migrenózních záchvatů, v případě, že ostatní antimigrenika nevykazují požadovaný efekt.

Léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována
nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s akutní mánií,
kteří odpovídali na léčbu valproátem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro zajištění individuálního dávkování jsou dostupné různé síly a lékové formy přípravku Convulex.

Dívky a ženy, které by mohly otěhotnět


Léčba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie,
bipolární poruchy nebo migrény. Valproát se má používat k léčbě dívek a žen, které by mohly otěhotnět,
pouze tehdy, pokud jiná léčba není účinná nebo není tolerována.

Valproát se předepisuje a vydává v souladu s Programem prevence početí pro přípravky s obsahem
valproátu (body 4.3 a 4.4).
Při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika.
Valproát se má přednostně předepisovat jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce, pokud možno ve
formě s prodlouženým uvolňováním. Denní dávka se má rozdělit do nejméně dvou dílčích dávek (viz bod
4.6).

Epilepsie a manické epizody u bipolární poruchy

Epilepsie
Během monoterapie kyselinou valproovou lze celkovou denní dávku podávat najednou večer (až do
maximální dávky 15 mg/kg/den), při vyšších dávkách je obvykle rozdělena do více dílčích dávek.
Potřebná denní dávka se liší podle věku a tělesné hmotnosti. Optimální dávkou je dávka, která vede
zejména ke kontrole záchvatů, rutinní kontrola hladiny v plasmě není obvykle zapotřebí. Nicméně v případě
podezření na nežádoucí účinky nebo při nedostatečné kontrole záchvatů může pomoci ověření plasmatické
hladiny. Za účinné rozmezí se obvykle považuje 40 - 100 mg/l (300 - 700 μmol/l) (viz bod 5.2)

Monoterapie
Dospělí
Na začátku terapie se podává 600 mg denně (5-10 mg/kg tělesné hmotnosti), následně se dávka postupně
zvyšuje o 5 – 10 mg/kg ve 3 – 7denních intervalech, dokud nedojde ke kontrole záchvatů. Toho je obecně
dosaženo v rozmezí dávky 1000 – 2000 mg (20 – 30 mg/kg tělesné hmotnosti)/den. Pokud není při tomto
dávkování dosaženo kontroly záchvatů, dávku lze navýšit až na 2500 mg/den.

Pediatrická populace

Na začátku terapie se podává 10-20 mg/kg tělesné hmotnosti/den, následně se dávka postupně zvyšuje o 5 –
10 mg/kg ve 3 – 7denních intervalech, dokud nedojde ke kontrole záchvatů. Toho je obecně dosaženo
v rozmezí dávky 20 – 30 mg/kg tělesné hmotnosti/den (pro přehled viz také tabulka níže). Pokud v tomto
rozmezí nedojde ke kontrole záchvatů, lze dávku dále zvyšovat na 35 mg/kg/den. V individuálních
případech jsou nezbytné dávky vyšší než 40 mg/kg/den.
U dětí, u kterých jsou zapotřebí dávky vyšší než 40 mg/kg/den, je třeba pravidelně kontrolovat chemické a
hematologické parametry.

Děti s tělesnou hmotností vyšší než 20 kg
Obecně se jako úvodní dávka doporučuje 300 mg/den.

Vzhledem k potřebě titrace dávky jsou pro děti dostupné i tekuté lékové formy.
Léková forma tobolky není vhodná pro podávání kojencům a dětem do 3 let. Navíc není tato léková forma
vhodná pro pacienty neschopné polykat tobolky nebo pro podání nižších dávek než 150 mg. Ve všech
těchto případech se používá perorální roztok nebo sirup.

U kyseliny valproové se doporučuje následující dávkování:
(přehledová tabulka)

Věk Tělesná hmotnost
(kg)
Průměrná dávka
(mg/den)
- 6 let  15 - 20 300 -
- 11 let  20 - 40 500 - 12 - 17 let  40 - 60 1000 - Dospělí (včetně starších
pacientů)
1000 -
Kombinovaná terapie
Na začátku léčby přípravkem Convulex u pacientů, kteří již užívají jiná antiepileptika a u kterých je třeba
dávkování původně užívaného přípravku snižovat, se toto snižování provádí pokud možno postupně.
Zahájení léčby přípravkem Convulex poté probíhá postupně tak, aby bylo cílové dávky dosaženo po dvou
týdnech. Pokud se Convulex užívá v kombinaci s antiepileptiky, které indukují aktivitu jaterních enzymů,
např. fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin, může být zapotřebí zvýšit dávku o 5 – 10 mg/kg/den (viz
bod 4.5).
Jakmile dojde k vysazení přípravku, který indukoval aktivitu jaterních enzymů, je možné při adekvátní
kontrole záchvatů snížit dávku přípravku Convulex. Při současném podávání barbiturátů a zejména pokud
se objevila sedace (zejména u dětí), je třeba snížit dávku barbiturátů.

Délka epileptické léčby
Léčba epilepsie je vždy dlouhodobá.
O úpravě dávky, délce léčby a ukončení léčby přípravkem Convulex musí rozhodnout specialista (neurolog,
dětský neurolog) podle individuální situace. Zpravidla lze zvážit snížení dávky nebo vysazení přípravku po
minimálně 2 – 3 letech bez záchvatu. Vysazení je třeba provádět postupně během jednoho nebo dvou let.
Děti se mohou nechat „vyrůst“ ze své dávky na kg tělesné hmotnosti spíše než upravovat dávku podle jejich
věku, nicméně EEG nález se během tohoto procesu nesmí zhoršit.
Zkušenost s dlouhodobým podáváním valproátu je omezená, zejména u dětí do šesti let.

Manické epizody u bipolární poruchy
Dospělí:
Denní dávka má být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená úvodní
denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil
úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Dávka má být zvyšována co možná
nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní
dávka má být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší
účinnou dávku.
Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1000 až 2000 mg. Pacienti, kterým
jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, mají být pečlivě monitorováni.
Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na
nejnižší možnou účinnou dávku.

Pediatrická populace

Účinnost přípravku Convulex v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla u dětí do 18 let
stanovena. Informace týkající se bezpečnosti u dětí viz bod 4.8.

Délku léčby určuje ošetřující lékař.

Migréna (pouze u dospělých pacientů)
Začíná se 300 mg denně rozdělenými do několika dílčích dávek. Denní dávka má být pomalu zvyšována
až do dosažení požadovaného terapeutického účinku, případně objevení se nežádoucích účinků. Většina
pacientů může být efektivně léčena dávkou 600 – 900 mg denně.

Starší pacienti
Může být zapotřebí snížení dávky. Dávkování je třeba upravit podle klinického obrazu, protože měření
plasmatické koncentrace může být zavádějící (viz také bod 5.2).


Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater
U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze naopak dávku
zvýšit. Kyselina valproová je dialyzovatelná (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na základě
klinického sledování pacienta (viz bod 4.4).
U pacientů s poruchou funkce jater může být zapotřebí snížení dávky. Dávkování je třeba upravit podle
klinického obrazu, protože měření plasmatické koncentrace může být zavádějící (viz také bod 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.
Tobolky se polykají celé a zapíjí se vodou. Lze je užívat během jídla nebo po jídle.

4.3 Kontraindikace

Convulex je kontraindikován v následujících situacích:
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- akutní hepatitis
- chronická hepatitis
- závažná hepatopatie, zvláště poléková (zejména po valproátu) v osobní nebo rodinné anamnéze
- manifestující se závažná porucha funkce pankreatu
- jaterní porfyrie
- pacienti se známou poruchou cyklu močoviny (viz bod 4.4)
- u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými mutacemi jaderného genu
kódujícího mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například Alpersův-Huttenlocherův
syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt poruchy související s
POLG (viz bod 4.4).

Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.4 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.4 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy a profylaxe záchvatů migrény
• v období těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké riziko
vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Convulex je kontraindikován v následujících situacích:
Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy a profylaxe záchvatů migrény

• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:
Předepisující lékař musí zajistit, aby

• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se
zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla rizikům a
opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.

• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.

• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému,
včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.

• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu léčby,
podle potřeby.

• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou antikoncepci (další
informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po celou
dobu trvání léčby valproátem.

• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby specialistou
se zkušenostmi v léčbě epilepsie, bipolární poruchy nebo migrény

• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se zajistila
včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a přerušením
používání antikoncepce.

• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.

• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou valproátem
(Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud předepisující
lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.

Dívky

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat specialistu,
jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché, byly
poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému,
včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.

• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně přehodnocovat
potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je valproát jedinou vhodnou

léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a všechny další podmínky programu
prevence početí. Specialista musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na alternativní léčbu před
dosažením její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být zahájena
u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský test z krevní
plasmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.

Antikoncepce

Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou antikoncepci
bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být poskytnuty veškeré
informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Má se
použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá na uživatelce, jako je nitroděložní
tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové metody. V každém
případě mají být při výběru kontracepční metody posouzeny individuální okolnosti včetně diskuse s
pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodržování zvolených opatření. I v případě, že pacientka má
amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení ohledně účinné antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři mají
sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů) při zahájení nebo přerušení léčby přípravky
obsahujícími estrogen.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou.
Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku
při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho obsahu.

Plánování těhotenství

Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie přehodnotit
léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k přechodu na
vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz bod 4.6). Není-li
změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu
jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou nebo migrénou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy nebo migrény a léčba valproátem musí být přerušena a podle
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.

V případě těhotenství

Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované valproátu
během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby
posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod 4.6).

Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí jejímu obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství nepřerušovaly léčbu
valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu během
těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil upozornění a
poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly otěhotnět, a detaily Programu
prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem ženám užívajícím
valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a při
každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.

Poškození jater
Opatření pro časnou detekci poruchy funkce jater
Před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie je třeba provést vyšetření
jaterních funkcí, zejména u vysoce rizikových pacientů a u pacientů s jaterním onemocněním
v anamnéze. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz také bod 4.8).
Testy jaterních funkcí musí zahrnovat testy odrážející syntézu proteinů, zejména protrombinový čas,
transaminázy a/nebo bilirubin a/nebo degradační produkty fibrinogenu. Zpočátku se může objevit
zvýšení transamináz, které je obvykle přechodné a odpovídá na snížení dávky.
U pacientů s biochemickými abnormalitami je třeba opakované klinické vyšetření a sledování testů
jaterních funkcí (včetně protrombinového času) do té doby, než dojde k návratu do normálního stavu. Při
potvrzení abnormálně nízkého protrombinového času, zejména ve spojení s dalšími biologickými
abnormalitami (výrazný pokles fibrinogenu a koagulačních faktorů, zvýšení hladiny bilirubinu a
transamináz) je třeba léčbu valproátem ukončit.
Vzhledem k tomu, že laboratorní výsledky nemusí být vždy změněny, neměl by se lékař výlučně spoléhat
pouze na vyšetření krve. Pro klinické zhodnocení je nezbytná anamnéza a klinický stav pacienta. Pokud
je třeba, je možné zvážit úpravu dávky.
Je třeba ukončit současné užívání salicylátů, neboť se metabolizují stejnou metabolickou cestou a tím
zvyšují riziko jaterního selhání (viz bod 4.5).
Ošetřující lékař musí vzít v úvahu, že v izolovaných případech může dojít k přechodnému zvýšení
jaterních enzymů bez poruchy jaterní funkce, zejména na začátku léčby.

Byla hlášena závažná porucha funkce jater, v některých případech s fatálním zakončením.
Nejrizikovější jsou děti, zejména děti do 3 let, trpící vážnými epileptickými záchvaty. Riziko poškození
jater se výrazně zvyšuje, když je kyselina valproová kombinována s několika antikonvulzivy nebo pokud
je současně přítomno poškození mozku, mentální retardace, kongenitální metabolické a/nebo
degenerativní onemocnění. U této skupiny pacientů má být kyselina valproová podávána se zvláštní
opatrností a v monoterapii.
Ve většině případů je poškození jater pozorováno během prvních šesti měsíců léčby, zejména mezi
druhým a dvanáctým týdnem. Od 3 let věku významně klesá incidence tohoto onemocnění.

Průběh onemocnění může být fatální. Současný rozvoj hepatitidy a pankreatitidy zvyšuje riziko letálního
průběhu.
Pro správnou diagnózu v časném stadiu jaterní nedostatečnosti jsou více nápomocné klinické příznaky
než laboratorní vyšetření.
Při podezření na těžkou poruchu funkce jater nebo pankreatitidu je třeba okamžitě valproát vysadit.
Pokud pacient současně užívá léčivé přípravky, které jsou metabolizovány stejnou cestou a mohou
způsobit podobné nežádoucí účinky, je třeba preventivně tyto léčivé přípravky také vysadit.
V izolovaných případech se navzdory výše uvedenému opatření může klinický stav zhoršit.

Možné příznaky
Pro časnou diagnózu je třeba si uvědomit možné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít, zejména u
rizikových pacientů, následující příznaky a známky, které mohou předcházet poškození jater:
• nespecifické příznaky, které se objevují náhle, např. astenie, ztráta chuti k jídlu, malátnost, edém,
anorexie, letargie a ospalost, někdy provázené opakovaným zvracením a bolestmi břicha,
žloutenka
• u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů.

Tyto příznaky jsou indikací pro okamžité ukončení podávání tohoto léčivého přípravku. Pacientům (nebo
rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři výskyt jakýchkoli podobných
příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná klinická vyšetření a laboratorní vyšetření
jaterních funkcí.

Poškození pankreatu
Velmi vzácně byly hlášeny případy těžké pankreatitidy, některé s fatálním zakončením. Riziko fatálního
zakončení je nejvyšší u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem. Rizikovými faktory těžké
pankreatitidy mohou být těžké záchvaty nebo těžká neurologická poškození se současně podávanou
antikonvulzívní terapií. Jestliže se vyskytne jaterní selhání společně s pankreatitidou, riziko fatálních
následků se zvyšuje. Pacienty je třeba poučit, aby v případě, že se objeví příznaky pankreatitidy (např.
bolest břicha, nauzea, zvracení), okamžitě navštívili lékaře. U těchto pacientů je třeba provést pečlivé
lékařské vyšetření (včetně vyšetření sérové amylázy). V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba
valproátem ihned přerušena. Pacienty s pankreatitidou v anamnéze je třeba pečlivě klinicky sledovat (viz
také bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti
Valproát často způsobuje zvýšení tělesné hmotnosti, které může být významné a progresivní. Pacient má
být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie. Má být zvolena vhodná strategie
k minimalizaci takového rizika (viz bod 4.8).

Systémový lupus erythematodes
Vzácně může valproát indukovat systémový lupus erythematodes nebo již existující lupus erythematodes
zhoršit. U pacientů s tímto onemocněním lze valproát podávat pouze po pečlivém zvážení rizik a přínosů
léčby.

Karbapenemy
Současné podávání valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Hyperamonemie
Z důvodu rizika hyperamonemie při užívání valproátu (viz také bod 4.8) je třeba při podezření na
enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny provést před zahájením léčby metabolické vyšetření. U

pacientů, u kterých se objeví příznaky, jako je apatie, somnolence, zvracení, hypotenze nebo zvýšení
frekvence záchvatů, je třeba vyšetřit sérovou hladinu valproátu a amoniaku a případně snížit dávku
valproátu.

Hormony štítné žlázy
V závislosti na plasmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich vazby na
plasmatické bílkoviny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému podezření na
hypotyreozu.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky
U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných
placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko
sebevražedných představ a chování (viz také bod 5.1). Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná
data nevylučují možnost zvýšeného rizika u kyseliny valproové.
Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena
vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že v případě
výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, mají vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti s diabetes mellitus
Jelikož je valproát eliminován zejména ledvinami, zčásti ve formě ketonů, může se objevit falešně pozitivní
výsledek vyšetření moči u pacientů s diabetem.

Epilepsie
Náhlé ukončení léčby valproátem může vést ke zvýšení frekvence záchvatů.

Dlouhodobá terapie
Během dlouhodobé léčby v kombinaci s jinými antiepileptiky, zejména fenytoinem, se mohou objevit
příznaky a známky poškození mozku (encefalopatie) – zvýšení četnosti záchvatů, nedostatek elánu, stupor,
svalová slabost, motorické poruchy (parkinsonismus, dystonie, choreatické dyskineze), závažné změny
v EEG) (viz bod 4.5).

Hematologické vyšetření
Z důvodu zjištění možných krvácivých komplikací je třeba před zahájením léčby a také před chirurgickým
výkonem a v případě modřin nebo spontánního krvácení provést příslušné krevní testy (krevní obraz včetně
počtu trombocytů, doby krvácení, testy koagulace) (viz také bod 4.8). Opatrnosti je třeba, pokud
prodloužený tromboplastinový čas (nižší Quickův test) je spojen s dalšími změnami laboratorních výsledků,
jako je snížená hladina fibrinogenu, snížené koagulační faktory, zvýšený bilirubin nebo zvýšení jaterních
enzymů.

Poškození kostní dřeně
Je třeba pečlivě kontrolovat pacienty s poškozením kostní dřeně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zapotřebí snížit dávku. Dávku je třeba upravit podle klinické
odpovědi, neboť kontrola plasmatické koncentrace může být zavádějící.

Deficit karnitinpalmitoyltransferázy (CPT) II
Při terapii valproátem je třeba pacienty s deficitem karnitinpalmitoyltrasferázy (CPT) II upozornit na
zvýšené riziko rozvoje rhabdomyolýzy.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou

Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které jsou
způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými
neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu γ
(POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem
indukované akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o
encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při přijetí,
vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou neuropatii,
myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na
mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto
poruch (viz bod 4.3).

Zhoršení záchvatů
Stejně jako u jiných antiepileptik může i při užívání valproátu u některých pacientů dojít místo zlepšení k
reverzibilnímu zhoršení četnosti a závažnosti záchvatů (včetně status epilepticus) nebo k výskytu záchvatu
nového typu. V případě zhoršení záchvatů musí pacienti okamžitě kontaktovat svého lékaře (viz bod 4.8).

Sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje 4,7 mg, 7,7 mg, resp. 12,7 mg sorbitolu v jedné enterosolventní měkké
tobolce.
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a
příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání
může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky valproátu na jiná léčiva
Neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva, benzodiazepiny
Valproát může zvýšit účinek psychotropních léčiv, jako jsou neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva
a benzodiazepiny. Je tedy nutné klinické sledování a případná úprava dávkování. Kombinace
s klonazepamem může indukovat absence.

Lithium
Valproát nemá vliv na hladiny lithia v séru.

Diazepam
U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazby na plasmatické bílkoviny a inhiboval
jeho metabolismus. Při současné terapii může dojít ke zvýšení koncentrace nevázaného diazepamu a ke
snížení plasmatické clearance a distribučního objemu nevázaného diazepamu (o 25 %, resp. 20 %).
Nicméně poločas zůstává stejný.

Lorazepam
Při současném podávání valproátu a lorazepamu došlo u zdravých osob ke snížení plasmatické clearance
u lorazepamu o 40 %.

Alkohol
Valproát může potencovat účinek alkoholu. Proto je třeba se při léčbě valproátem vyvarovat alkoholu.


Fenobarbital
Valproát zvyšuje plasmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního metabolismu) a může se tedy
projevit sedace, zvláště u dětí. Proto se doporučuje trvalé klinické sledování během prvních 15 dní
kombinované léčby a při výskytu sedace je třeba okamžitě snížit dávku fenobarbitalu. Může být zapotřebí
určit plasmatickou hladinu fenobarbitalu.

Primidon
Valproát zvyšuje plasmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích účinků
(především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí. Nicméně lze zejména na počátku
léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dávky.

Fenytoin
Valproát snižuje koncentraci celkového fenytoinu v plasmě. Navíc zvyšuje hladinu volného fenytoinu s
možnými příznaky předávkování (valproát nahrazuje fenytoin ve vazbě na bílkoviny a inhibuje jeho
odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při stanovování hladiny fenytoinu v
plasmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu (viz bod 4.2 „Kombinovaná terapie“ a bod 4.„Dlouhodobá terapie“).

Karbamazepin
Při současném podávání valproátu s karbamazepinem byla hlášena klinická toxicita, neboť valproát může
potencovat toxický účinek karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje zvláště na počátku
kombinované léčby, dávkování může vyžadovat úpravu.

Lamotrigin
Valproát snižuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje jeho průměrný poločas. V případě potřeby je třeba
dávku upravit (snížit dávku lamotriginu). Kombinace lamotriginu a valproátu může zvýšit riziko
(závažných) kožních reakcí, zejména u dětí. Proto se doporučuje monitorovat klinický stav pacienta a
případně snížit dávku lamotriginu.

Zidovudin
Valproát může zvyšovat plasmatické koncentrace zidovudinu, což vede ke zvýšení toxicity zidovudinu.

Antikoagulancia (antagonisté vit. K) a kyselina acetylsalicylová
Po vytěsnění z vazby na plasmatické bílkoviny valproátem může dojít ke zvýšení antikoagulačního
účinku warfarinu, dalších kumarinových antikoagulancií a antiagregačního účinku kyseliny
acetylsalicylové. Během užívání perorální antikoagulancií je třeba často sledovat protrombinový čas.

Felbamát
Valproát snižuje průměrnou clearance felbamátu až o 16 % a tak může zvýšit sérovou hladinu felbamátu
až o 50 %. Dávku je třeba upravit podle klinického stavu.

Topiramát
Současné podávání valproátu a topiramátu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo hyperamonemií. Pacienty
je třeba sledovat.

Olanzapin
Valproát může snižovat plasmatickou hladinu olanzapinu.


Rufinamid
Valproát může zvyšovat plasmatickou hladinu rufinamidu. Tento účinek závisí na plasmatické hladině
valproátu. Je třeba opatrnosti, zejména u dětí, neboť tato skupina pacientů je více ohrožena vznikem této
interakce.

Propofol
Valproát může zvýšit hladinu propofolu v krvi. V případě současného podávání je třeba dávkování
propofolu snížit.

Nimodipin
Současné podávání kyseliny valproové a nimodipinu může zvýšit expozici nimodipinu o 50 %. V případě
hypotenze má být proto dávka nimodipinu snížena.

Účinky jiných léčiv na valproát
Antiepileptika indukující enzymy
Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, primidonu, karbamazepinu) snižují
koncentraci valproátu v plasmě. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit v závislosti na
výši krevních hladin přípravků.
Při současném použití valproátu a fenytoinu nebo fenobarbitalu se zvyšuje plasmatická hladina
metabolitů kyseliny valproové. Proto je třeba u pacientů s touto kombinací pečlivě sledovat známky nebo
příznaky hyperamonemie (viz výše).

Felbamát
Kombinace valproátu s felbamátem snižuje clearance valproátu o 22 až 50 %, čímž se následně zvýší
plasmatické koncentrace valproátu. Dávkování valproátu je pak třeba monitorovat a upravit.

Meflochin/chlorochin
Je třeba opatrnosti, neboť jak meflochin tak chlorochin snižuje záchvatový práh. Meflochin navíc snižuje
hladinu valproátu a mohou se tak při kombinované terapii vyvolat epileptické záchvaty. Je možné, že
bude třeba upravit dávku valproátu.

Látky s vysokou afinitou k plasmatickým proteinům
Látky s vysokou afinitou k plasmatickým proteinům jako kyselina acetylsalicylová vytěsňují kyselinu
valproovou z jejích vazebných míst a zvyšují hladinu volné kyseliny valproové v plasmě. U dětí do 12 let
je třeba se vyvarovat současnému podávání léčivých přípravků, které obsahují valproát s přípravky, které
obsahují kyselinu acetylsalicylovou, a tuto kombinaci lze u dospívajících zvážit pouze po pečlivém
zhodnocení poměru benefitu a rizika.

Cimetidin, erythromycin
V případě současného užívání valproátu a cimetidinu nebo erythromycinu může dojít důsledkem inhibice
jaterního metabolismu ke zvýšení hladiny kyseliny valproové v plasmě.

Karbapenemy (např. panipenem, meropenem, imipenem)
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny
valproové v krvi poklesla o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře
poklesu je třeba se vyvarovat současného podávání karbapenemů u pacientů stabilizovaných na

valproátech (viz bod 4.4). Pokud je léčba těmito antibiotiky nezbytná, má se pečlivě monitorovat hladina
kyseliny valproové v krvi.

Rifampicin
Rifampicin může snižovat hladinu kyseliny valproové v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku.
Proto může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

Kolestyramin
Kolestyramin může snížit absorpci valproátu.

Fluoxetin
Doporučuje se opatrnost, protože fluoxetin může změnit (zvýšit nebo snížit) sérovou hladinu kyseliny
valproové. Proto se doporučuje monitorovat sérovou hladinu kyseliny valproové.

Inhibitory proteáz
Současné užívání valproátu a inhibitorů proteáz, jako je lopinavir a ritonavir, může snížit hladinu
metabolitů kyseliny valproové.

Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na glukuronidaci
valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace
valproátu a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je třeba zvážit sledování hladin valproátu v
séru.
Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a progestagenních látek
u žen, které užívají hormonální antikoncepci.

Klobazam
U pacientů současně léčených klobazamem může dojít k lehkému až středně těžkému zvýšení
plasmatické koncentrace kyseliny valproové. Pokud je to možné, doporučuje se monitorovat hladiny
kyseliny valproové v krvi.

Metamizol
Souběžné podávání valproátu s metamizolem, který je induktorem enzymů podílejících se na
metabolismu léčiv, včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plasmatických koncentrací
valproátu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje opatrnost při souběžném
podávání metamizolu a valproátu; podle potřeby je třeba sledovat klinickou odpověď a/nebo
plasmatické hladiny léku.

Jiné interakce
V případě, že se kyselina valproová užívá v kombinaci s novějším antiepileptikem, u kterého
farmakodynamika ještě nebyla zcela určena, je třeba opatrnosti.
Nelze vyloučit, že potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky stejně tak jako alkohol mohou podpořit
jaterní toxicitu valproátu.

Valproát se vylučuje převážně ledvinami ve formě ketonů, proto je třeba u pacientů s diabetem
vyšetřovaných na ketoacidózu vzít v úvahu možný falešně pozitivní výsledek testu přítomnosti ketonů
v moči.
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.
Kyselina valproová vytěsňuje hormony štítné žlázy z vazby na bílkoviny krevní plasmy a tím podporuje
jejich metabolismus. To může vést k falešné domněnce hypotyreózy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy a migrény během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativa léčby
epilepsie. Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky
Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Teratogenita a účinky na vývoj
Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě je spojeno s abnormálními výsledky
těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická polyterapie včetně valproátu je spojena s
vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu než monoterapie valproátem.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod 5.2).

Kongenitální malformace
Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s
epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95% CI: 8,16 -
13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto riziko asi
2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy
malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza,
srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie
zahrnující různé tělesné systémy.

Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku malformací
ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce. Jsou popsány
případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly ve všech
případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů),
které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou
ovlivňovat vidění.

Vývojové poruchy
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj
exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou
dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků není
určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má zpoždění v
raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové
dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici
valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I když

roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí vystavených
valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje ukazují, že děti vystavené valproátu in utero mají zvýšené riziko poruchy autistického
spektra (přibližně trojnásobně) a dětského autismu (přibližně pětinásobně) ve srovnání se studovanou
běžnou populací.
Omezené údaje naznačují, že děti vystavené valproátu in utero mají větší pravděpodobnost, že se u nich
objeví porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).

Ženy ve fertilním věku
Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou zvyšovat
clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu a potenciálně nižší
účinnost valproátu (viz body 4.4 a 4.5)

Pokud žena plánuje těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie přehodnotit
léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k přechodu na
vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz bod 4.4). Není-li
změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu
jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou nebo migrénou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy nebo migrény a léčba valproátem musí být přerušena a v případě
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.

Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy a profylaxi záchvatů migrény během těhotenství.
Valproát je kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativní
léčba epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).

Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly zváženy
alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické záchvaty a status
epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dítěte.

Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení
alternativní léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje se:

• užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších
dílčích dávek užívaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým uvolňováním
může být vhodnější než jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým vrcholovým
plasmatickým koncentracím (viz bod 4.2).

Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke
specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v
těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný výskyt defektů

neurální trubice nebo jiných malformací. Podávání kyseliny listové před otěhotněním může snížit riziko
defektů neurální trubice, které se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné údaje však
nenaznačují, že je podávání kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací
způsobených expozicí valproátu.

Riziko u novorozenců
- Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky
užívaly valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také
hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K
vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést
vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plasmě, koagulačních faktorů a koagulační
testy.
- Byly hlášeny případy hypoglykémie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
třetího trimestru těhotenství.
- Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
těhotenství.
- Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita,
hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u
novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.

Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru
matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod
4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Convulex.

Fertilita
Amenorea, polycystická ovária a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát
(viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují, že
dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V mnoha případech došlo při léčbě valproátem ke kontrole záchvatů, která umožnila pacientům řídit a
obsluhovat stroje. Pacienty je nutno varovat před rizikem ospalosti, zejména při použití kombinované
antikonvulzívní terapie nebo při současné léčbě benzodiazepiny (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Pokud je relevantní, je použito následující rozdělení četnosti:
Velmi časté: Časté: 1/100 až <1/10
Méně časté: 1/1 000 až Třídy
orgánových
Velmi
časté
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

systémů
Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnují
cysty a
polypy)
myelodysplastic
ký syndrom

Poruchy krve
a
lymfatického
systému
anémie,
trombocytopen
ie**
pancytopenie*
*,
leukopenie**
selhání kostní
dřeně (včetně
čisté aplázie
červené řady,
agranulocytózy,
makrocytové
anémie,
makrocytózy)

Poruchy
imunitního
systému
alergické reakce
(kolísá od
vyrážky až po
hypersensitivní
reakci)

Endokrinní
poruchy
syndrom
nepřiměřené
sekrece ADH
(SIADH),
hyperandrogen
ismus
(hirsutismus,
virilismus,
akné,
alopecie
mužského typu
a/nebo zvýšení
hladiny
androgenů)
hypotyreóza
zvýšení hladiny
testosteronu


Poruchy
metabolismu
a výživy
hyponatremie,
anorexie,
zvýšený
apetit**,
zvýšení tělesné
hmotnosti**
hyperamonemie
**, obezita

Psychiatrick
é poruchy
podrážděnost*,
halucinace*,
stav
zmatenosti*,
agrese*,
abnormální
chování*,
psychomotorick
á hyperaktivita*,
poruchy učení*


agitovanost*,
porucha
pozornosti*
Poruchy
nervového
systému**
tremor** extrapyramido
vé poruchy,
stupor**,
somnolence**,
křeče,
poruchy
paměti,
bolest hlavy,
nystagmus,
závratě
kóma**,
spasticita,
ataxie,
encefalopatie,
letargie**,
reversibilní
parkinsonismu
s, parestezie,
zhoršení
záchvatů
(viz bod 4.4)
chronická
encefalopatie**,
reverzibilní
demence,
mozková atrofie,
kognitivní
poruchy,
diplopie

Poruchy
ucha a
labyrintu**
ztráta sluchu
Cévní
poruchy
krvácení** vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastináln
í poruchy
pleurální
výpotek

Gastrointesti
nální
poruchy
nauzea zvracení,
poruchy dásní,
zejména
hyperplazie
dásní,
bolest v horní
části břicha**,
průjem**
hypersalivace,
pankreatitida*
*

Poruchy jater
a žlučových
cest
porucha
funkce jater**
(viz bod 4.4)
porfyrie
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
hypersenzitivní
reakce,
přechodná
a/nebo na
dávce závislá
alopecie,
poruchy nehtu
a nehtového
lůžka
angioedém,
vyrážka,
porucha
ochlupení
(např.
abnormální
struktura vlasu,
změna barvy
vlasů/chlupů,
abnormální
růst
vlasů/chlupů)*
toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
erythema
multiforme,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky


* (DRESS
syndrom)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
snížení kostní
denzity**,
osteopenie**,
osteoporóza a
zlomeniny**
systémový lupus
erythematodes,
rhabdomyolýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Močová
inkontinence
renální
insuficience
enuréza*,
tubulo-
interstitiální
nefritida,
reverzibilní
Fanconiho
syndrom**

Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
dysmenorea amenorea neplodnost u
mužů, syndrom
polycystických
ovarií**
gynekomastie
Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
hypotermie,
periferní edém

Vyšetření snížení hladiny
koagulačních
faktorů**,
abnormální
výsledky
koagulačních
testů**
deficit biotinu /
deficit
biotinidázy


* Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány zejména u dětí a dospívajících.

** Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácivost a poruchy trombocytů
Valproát inhibuje druhou fázi srážení trombocytů, což vede k prodloužení času krvácivosti a
trombocytopenii. Tyto změny se obvykle vyskytují u vyšších dávek než doporučených a jsou reverzibilní.
Trombocytopatie z důvodu deficitu faktoru VIII/von Willebrandova faktoru může také vést k prodloužení
času krvácení. Ojediněle se může vyskytnout i snížení fibrinogenu.

Zvýšení tělesné hmotnosti (případně u syndromu polycystických ovarií)

Může dojít ke zvýšení chuti k jídlu a léčba valproátem často vede ke zvýšení tělesné hmotnosti, které
může být výrazné a progresivní (viz bod 4.4). Zvýšení tělesné hmotnosti je rizikovým faktorem pro
syndrom polycystických ovarií, proto má být pečlivě monitorováno.

Hyperamonemie
Může se vyskytnout hyperamonemie bez změn vyšetření jaterní funkce. Může se vyskytnout izolovaná a
mírná hyperamonemie, která je obvykle přechodná a obecně nevyžaduje přerušení léčby. Může však být
doprovázena klinickými příznaky, jako je zvracení, ataxie a postupně zastřeným vědomím. Při výskytu
těchto příznaků je třeba valproát vysadit. Byla také hlášena hyperamonemie spojená s neurologickými
příznaky (viz bod 4.4.). V těchto případech jsou třeba další vyšetření.

Psychiatrické poruchy
Může se vyskytnout deprese s neznámou četností výskytu.
Může se vyskytnout zvýšení pozornosti. To je obecně prospěšné, ale ojediněle byla hlášena agresivita,
hyperaktivita a porucha chování.

Poruchy nervového systému
Přechodně a/nebo v závislosti na dávce se může objevit jemný posturální třes, somnolence, ataxie a
vertigo.
Byla hlášena sedace, obvykle během kombinované léčby s jinými antikonvulzivy. V monoterapii se
vyskytla na začátku terapie a je obvykle přechodná.

Encefalopatie
Zmatenost, příležitostně progredující až ve stupor a letargii až do přechodného kómatu (encefalopatie),
izolovaně nebo ve spojení se zvyšující se četností záchvatů nebo halucinacemi (příznaky jsou při snížení
dávky nebo po vysazení reverzibilní). Většina případů se vyskytla krátce po zahájení léčby, při
kombinované léčbě (zejména u fenobarbitalu nebo topiramátu) nebo při rychlém zvyšování dávky.
Tento účinek byl často spojený s užitím nadměrné úvodní dávky, příliš rychlého vzestupu dávek nebo
současného užívání dalších antiepileptik, zejména fenobarbitalu. Tento účinek je po vysazení léčiva
reverzibilní. Ve spojení s tímto účinkem se vyskytlo zvýšení hladiny amoniaku a při současném užívání
fenobarbitalu i zvýšení hladiny fenobarbitalu. Obvykle je při vysazení léčivého přípravku nebo při
snížení dávky reverzibilní (viz bod 4.5).
Zejména při užití vyšších dávek nebo při kombinované léčbě se může objevit chronická encefalopatie
s neurologickými příznaky a porucha kortikální funkce.

Poruchy ucha a labyrintu
Byl hlášen tinitus a ztráta sluchu (reverzibilní nebo ireverzibilní).
Bolest v horní části břicha nebo průjem obvykle vymizí za několik dní po vysazení léčby.
Může se vyskytnout i zácpa.

Pankreatitida (někdy fatální)
Riziko je výrazně vyšší u dětí zejména při kombinaci s jinými antiepileptiky (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Zpočátku se může objevit přechodné zvýšení transamináz. Po užití valproátu bylo hlášeno závažné
poškození jater ojediněle s fatálním zakončením (viz bod 4.4).

Porucha ochlupení
Někteří pacienti zaznamenali přechodnou ztrátu vlasů. Během šesti měsíců se růst vrací k normálu, ale
vlasy mohou být kudrnatější než před tím.


Reverzibilní Fanconiho syndrom
(onemocnění proximálních tubulů ledvin vedoucí k metabolické acidóze, glykosurii, aminoacidurii,
fosfaturii a urikosurii) byl ojediněle hlášen.

Abnormální koagulační testy: např. prodloužený protrombinový čas, aktivovaný parciální
tromboplastinový čas, trombinový čas nebo INR.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s bezpečnostním profilem u
dospělých, nicméně některé nežádoucí účinky jsou závažnější nebo jsou pozorovány především u
pediatrické populace. U kojenců a malých dětí, zejména u dětí do 3 let, existuje zvláštní riziko závažného
poškození jater. U malých dětí existuje také zvláštní riziko pankreatitidy. Tato rizika s rostoucím věkem
klesají (viz bod 4.4). U pediatrické populace jsou pozorovány zejména psychiatrické poruchy jako
agrese, agitovanost, porucha pozornosti, abnormální chování, psychomotorická hyperaktivita a porucha
učení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy náhodného nebo úmyslného předávkování. Při plasmatických koncentracích až do
pěti- až šestinásobku maximální terapeutické hladiny není pravděpodobné, že by se objevily jiné
příznaky, než je nauzea, zvracení a závrať.

Při masivním předávkování, tj. při plasmatických hladinách 10 – 20krát vyšších než je maximální
terapeutická hladina (viz také bod 5.2), se může objevit závažný útlum CNS a respirační deprese.

Příznaky
Známky a příznaky masivního předávkování obvykle zahrnují kóma, svalovou slabost,
hyporeflexii/areflexii, miózu, poruchu respiračních funkcí, metabolickou acidózu, hypotenzi a cirkulační
kolaps/šok. Nicméně příznaky se mohou značně lišit. Velmi vysoké plasmatické hladiny kyseliny
valproové vedou k neurologickým poruchám, např. zvýšení rizika záchvatů. Byl hlášen cerebrální edém a
intrakraniální hypertenze. Objevily se jednotlivé případy masivního předávkování s fatálním výsledkem.

Léčba předávkování
Není známo žádné specifické antidotum.
Léčba předávkování je symptomatická, včetně opatření k eliminaci léčivé látky a podpoře životních
funkcí: indukce zvracení, laváž žaludku (až do 10 – 12 hodin po požití) při zabránění aspirace a
monitorování na jednotce intenzivní péče, pokud je třeba zavést řízenou ventilaci.
S úspěchem byla použita hemodialýza, hemoperfuze a forsírovaná diuréza, nicméně je eliminována
pouze volná část kyseliny valproové (přibližně 10 %). Peritoneální dialýza má malý efekt. S hemoperfuzí

přes aktivní uhlí, výměnou krevní plasmy a transfuzí plasmy jsou malé zkušenosti. Proto se zejména u
dětí doporučuje intenzivní léčba s monitorováním hladiny léčiva bez zvláštních metod detoxikace.
Byl také intravenózně použit naloxon, někdy ve spojení s perorálním podáním aktivního uhlí,
k projasnění poruchy vědomí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty mastných kyselin, ATC kód: N03AG
Mechanismus účinku
Nejpravděpodobnějším mechanismem účinku je potenciace inhibičního účinku kyseliny gama-aminomáselné
(GABA) ovlivněním další syntézy nebo dalšího metabolismu GABA. Aktivace dekarboxylázy kyseliny
glutamové a inhibice transaminázy kyseliny gama-aminomáselné způsobuje výrazné zvýšení koncentrace
kyseliny gama-aminomáselné v synapsích a v intersynaptických štěrbinách. Jako inhibitor neurotransmiteru
brání kyselina gama- aminomáselná pre- a postysynaptické sekreci, a tím zabraňuje rozvinutí křečové
aktivity.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dobrá účinnost a rychlý účinek při léčbě manických epizod u pacientů s bipolární poruchou byl prokázán
v několika placebem kontrolovaných studiích.
Účinnost valproátu v profylaxi migrény byla stanovena v několika placebem kontrolovaných dvojitě
zaslepených studiích. Dlouhodobé použití v této indikaci bylo hodnocenou po dobu až 3 let.

Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií zahrnujících 11 antiepileptik (celkem
199 studií s 27 863 pacienty ve skupině s léčivou látkou a 16 029 pacienty ve skupině s placebem)
užívaných k léčbě epilepsie, psychiatrických onemocnění (včetně bipolární poruchy, schizofrenie a
úzkostných poruch) nebo jiných onemocnění (včetně neuropatické bolesti) ukázala zvýšené riziko
sebevražedných představ a chování u pacientů léčených antiepileptiky ve srovnání s placebem. Tyto
sebevražedné představy a chování se vyskytovaly u všech zkoumaných léčivých přípravků a vyskytly se
během 2 – 24 týdnů léčby. Riziko sebevražedných představ a chování u pacientů užívajících
antiepileptika je přibližně 0,43%, téměř dvojnásobné než ve skupině s placebem (0,24%), což odpovídá dalším případům na 1000 pacientů léčených antiepileptiky v porovnání s placebo skupinou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Léčivá látka se z gastrorezistentních tobolek uvolňuje v tenkém střevě, kde se absorbuje. Absolutní biologická
dostupnost se blíží 100 %. Maximální plasmatické hladiny je dosaženo za 2 – 3 hodiny po podání. Podání s
jídlem nebo po jídle sice vstřebávání léčivé látky zpožďuje, nemá však vliv na rozsah její absorpce. V závislosti
na dávkovacím intervalu je rovnovážného stavu dosaženo po 2 – 4 dnech. Účinná terapeutická plasmatická
hladina je u pacientů s epilepsií v rozmezí 40 – 100 mg/l (278 – 694 μmol/l), u některých pacientů s bipolární
poruchou a migrénou 50 – 125 mg/l (300 – 750 μmol/l).
Byla pozorována vysoká inter- a intraindividuální variabilita plasmatických hladin.

Distribuce
Valproát se přibližně z 80 – 95 % váže na bílkoviny krevní plasmy. Plasmatické hladiny nad 100 mg/l zvyšují
volný podíl. Valproát je distribuován zejména krví. Koncentrace valproátu v cerebrospinální tekutině je
srovnatelná s koncentrací volného valproátu v plasmě. Valproát prochází placentou a vylučuje se do
mateřského mléka (1 – 10 % celkové sérové koncentrace).


Biotransformace
Valproát se metabolizuje v játrech, zejména glukuronidací. Valproát inhibuje izoenzym CYP2Cenzymatického systému cytochromu P450.

Eliminace
Valproát se vylučuje zejména ledvinami ve formě glukuronidátu. Poločas eliminace je 10 – 15 hodin a je
výrazně kratší u dětí (6 – 10 hodin).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Zvláštní populace
Starší pacienti
Kvůli vyššímu distribučnímu objemu a nižší vazbě na bílkoviny krevní plasmy může být farmakokinetika
valproátu u starších osob jiná, což může mít za následek zvýšení koncentrace volného léčiva.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika valproátu u pacientů s poruchou funkce ledvin může být změněná z důvodu poklesu vazby na
bílkoviny krevní plasmy, což vede ke zvýšení koncentrace volného léčiva.

Pacienti s poruchou funkce jater
Poločas eliminace je u pacientů s cirhózou a u pacientů po akutní hepatitidě výrazně delší ve srovnání
s kontrolou, což naznačuje ovlivnění clearance u pacientů s jaterní dysfunkcí.

Clearance valproátu je u dětí od 10 let a dospívajících podobná jako u dospělých. U pediatrických
pacientů do 10 let se systémová clearance valproátu s věkem mění. U novorozenců a kojenců do měsíců je clearance valproátu ve srovnání s dospělými nižší a nejnižší je bezprostředně po narození.
V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u kojenců do 2 měsíců značnou variabilitu
v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku 2-10 let je clearance valproátu o 50 % vyšší než u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním podávání v
dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality
spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.
U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících maximální
tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez souvisejících
histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné
účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata považována za náchylnější k
nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci není
známa.
Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční výkonnost
samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka (viz body 4.6 a
4.8).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Convulex 150 mg, 500 mg:

Tělo tobolky: nekrystalizující sorbitol 70%, glycerol 85%, želatina, oxid titaničitý (E 171), červený
oxid železitý (E 172), kyselina chlorovodíková 25 %.
Potahová vrstva: disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%, triethyl-citrát, makrogol 6000, glycerol-
monostearát.

Convulex 300 mg:
Tělo tobolky: nekrystalizující sorbitol 70%, glycerol 85%, želatina, oxid titaničitý (E 171), červený
oxid železitý (E 172), kyselina chlorovodíková 25 %.
Potahová vrstva: disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%, triethyl-citrát, makrogol 6000, glycerol-
monostearát.

Potisk: šelak, černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Oranžový PVC/PVDC/Al blistr, papírová krabička.
Velikost balení: 100 měkkých tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, 8502, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Convulex 150 mg: 21/032/77-A/C
Convulex 300 mg: 21/032/77-B/C
Convulex 500 mg: 21/032/77-C/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 3.