CLOPIDOGREL ACTAVIS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel Actavis 75 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 97,86 mg clopidogreli sulfas, což odpovídá 75 mg clopidogrelum.

Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 78,14 mg laktózy a 0,29 mg
lecitinu (obsahuje sójový olej) (E322).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 9 mm, na jedné straně s vyraženým "I".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Sekundární prevence aterotrombotických příhod
Klopidogrel je indikován:

• U dospělých pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci)
nebo s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin.
• U dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem:
- Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt
myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují
implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených
pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

U pacientů se středně až vysoce rizikovou tranzitorní ischemickou atakou (TIA) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP)
Klopidogrel v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován u:
- dospělých pacientů se středně až vysoce rizikovou TIA (ABCD21 skóre ≥4) nebo s lehkou
ischemickou cévní mozkovou příhodou (iCMP) (NIHSS2 ≤3) během 24 hodin buď od TIA
nebo iCMP.

Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod u fibrilace síní

Věk, Krevní tlak, Klinické příznaky, Trvání, a diagnóza Diabetes mellitus
Stupnice dle National Institutes of Health Stroke Scale
U dospělých pacientů s fibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody,
nemohou být léčeni antagonisty vitamínu K (VKA) a mají nízké riziko krvácení, je k prevenci
aterotrombotických a tromboembolických příhod včetně cévní mozkové příhody indikováno podávání
klopidogrelu v kombinaci s ASA.

Pro další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti
Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg.
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
- bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu): léčba
klopidogrelem má být zahájena jednou nárazovou dávkou 300 mg nebo 600 mg. Nárazová
dávka 600 mg může být zvážena u pacientů ve věku <75 let při zamýšlené perkutánní
koronární intervenci (viz bod 4.4). Léčba klopidogrelem má pokračovat dávkou 75 mg jednou
denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75-325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší
dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, nedoporučuje se podávat kyselinu
acetylsalicylovou v dávkách vyšších než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně
stanovena. Data z klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12 měsíců, maximální účinek
byl pozorován 3 měsíce po zahájení léčby (viz bod 5.1).
- akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg
jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez
trombolytik. U konzervativně léčených pacientů starších 75 let by měla být léčba
klopidogrelem zahájena bez podání nárazové dávky. Kombinovaná terapie by měla být
zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů.
Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v této
indikaci/v tomto souboru studován (viz bod 5.1).

Dospělí pacienti se středně až vysoce rizikovou TIA nebo s lehkou iCMP:
Dospělým pacientům se střední až vysoce rizikovou TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou iCMP
(NIHSS ≤3) má být podána počáteční dávka 300 mg klopidogrelu a následně jednou denně 75 mg
klopidogrelu a ASA (75 mg – 100 mg jednou denně). Léčba klopidogrelem a ASA má být zahájena
během 24 hodin od příhody a má pokračovat po dobu 21 dní s následnou jednorázovou
protidestičkovou terapií.

U pacientů s fibrilací síní by měl být klopidogrel podáván v jednorázové denní dávce 75 mg.
V kombinaci s klopidogrelem se má zahájit podávání ASA (75-100 mg za den) a v podávání této
kombinace se má pokračovat i nadále (viz bod 5.1).


V případě zapomenuté dávky:
- V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku okamžitě a
další dávku užije již v pravidelnou dobu.
- Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku
nezdvojnásobovat.

Pediatrická populace

Klopidogrel nemá být použit u dětí z důvodu obav ohledně účinnosti (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou
terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání
Přípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• Přecitlivělost na léčivou látku, sojový olej, podzemnicový olej nebo kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
• Závažná porucha funkce jater.
• Aktivní patologické krvácení jako krvácení z peptického vředu nebo intrakraniální krvácení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během
léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné
vhodné vyšetření (viz bod 4.8).

Stejně jako u ostatních antiagregancií se má klopidogrel používat s opatrností u pacientů s možným
rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a u
pacientů léčených ASA, heparinem, inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidními antiflogistiky
(NSAIDS), včetně inhibitorů COX-2 nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI) nebo silných induktorů CYP2C19 nebo dalších léčivých přípravků spojených s rizikem
krvácení, např. pentoxifylinu (viz bod 4.5). Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení se trojitá
antiagregační terapie (klopidogrel + ASA + dipyridamol) pro sekundární prevenci cévní mozkové
příhody nedoporučuje u pacientů s akutní nekardioembolickou ischemickou cévní mozkovou příhodou
nebo TIA (viz bod 4.5 a 4.8 ). Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli
známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním
kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii
se nedoporučuje, neboť může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je
třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace
nebo před užíváním jakéhokoli nového léku upozornit lékaře a zubního lékaře, že užívají klopidogrel.
Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván opatrně pacientům s tendencí ke
krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu).

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla
by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že musí o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu
nebo délce) informovat svého lékaře.

Podávání nárazové dávky 600 mg klopidogrelu se nedoporučuje u pacientů s akutním koronárním
syndromem bez elevace segmentu ST a u pacientů ve věku ≥75 let kvůli zvýšenému riziku krvácení v
této populaci.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi zřídka,
někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou
anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně
fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy.

Získaná hemofilie
Po užití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případech, kdy je potvrzen ojedinělý výskyt
prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT, activated Partial
Thromboplastin Time) s krvácením nebo bez něj, je zapotřebí vzít v úvahu možnost získané hemofilie.
Pacienty s potvrzenou diagnózou získané hemofilie má léčit specializovaný lékař a podávání
klopidogrelu je nutné ukončit.

Nedávná cévní mozková příhoda
• Zahájení terapie
o U pacientů s akutní lehkou iCMP nebo se středně až vysoce rizikovou TIA má být
nejpozději do 24 hodin od příhody zahájena duální protidestičková léčba (klopidogrel
a ASA).
o Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se poměru přínosů a rizik krátkodobé duální
protidestičkové terapie u akutní lehké iCMP nebo u pacientů se středně až vysoce
rizikovou TIA s anamnézou (netraumatického) intrakraniálního krvácení.
o U pacientů s jinou než lehkou iCMP má být monoterapie klopidogrelem zahájena až
po prvních 7 dnech od příhody.
• Pacienti s jinou než lehkou iCMP (NIHSS >4)
Vzhledem k nedostatku údajů se použití duální protidestičkové léčky nedoporučuje (viz bod
4.1).
• Nedávná lehká iCMP nebo středně až vysoce riziková TIA u pacientů, u nichž je indikována
nebo plánována intervence
Nejsou k dospozici žádné údaje, které by podporovaly použití duální protidestičkové terapie u
pacientů, u kterých je indikována léčba karotickou endarterektomií nebo intravaskulární
trombektomií nebo u pacientů s plánovanou trombolýzou nebo antikoagulační terapií.
V těchto situacích se nedoporučuje duální protidestičková terapie.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizéry CYP2C19, se při podávání
doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu klopidogrelu a podávání
klopidogrelu má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro zjištění
pacientova genotypu CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že užití léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit
snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z
preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných
inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Při použití léčivých přípravků indukujících aktivitu CYP2C19 lze očekávat zvýšení hladiny aktivního
metabolitu klopidogrelu a může se zvýšit riziko krvácení. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout
souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.5).

Substráty CYP2COpatrnosti je zapotřebí u pacientů, kteří jsou současně léčeni klopidogrelem a léčivými přípravky,
které jsou substráty CYP2C8 (viz bod 4.5).


Zkřížené reakce mezi thienopyridiny
U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na thienopyridiny (jako je klopidogrel,
tiklopidin, prasugrel), protože mezi thienopyridiny byla hlášena zkřížená reakce (viz bod 4.8).
Thienopyridiny mohou způsobit mírné až závažné alergické reakce jako je vyrážka, angioedém nebo
zkřížené hematologické reakce jako je trombocytopenie či neutropenie. Pacienti, u kterých se zkřížená
alergická reakce a/nebo hematologická reakce na thienopyridin objevila již dříve, mohou mít zvýšené
riziko vzniku stejné nebo odlišné reakce na jiný thienopyridin. U pacientů se známou alergií na
thienopyridiny se doporučuje monitorovat známky přecitlivělosti.

Porucha funkce ledvin
Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poruchou renálních funkcí je omezená. Při
podávání klopidogrelu těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Zkušenosti jsou omezené i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mají dispozici ke
krvácení. Při podávání klopidogrelu těmto pacientům je nutno postupovat s opatrností (viz bod 4.2).

Pomocné látky:

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Lecitin
Clopidogrel Actavis obsahuje lecitin (sójový olej). Pacient s přecitlivělostí na arašídy nebo sóju by
neměl tento lék užívat.

Kontejner na tablety obsahuje vysoušedlo, které se nesmí spolknout.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé přípravky spojené s rizikem krvácení: z důvodu možného aditivního účinku existuje zvýšené
riziko krvácení. Současné podávání léčivých přípravků spojených s rizikem krvácení vyžaduje
opatrnost (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s perorálními antikoagulancii se
nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4). Ačkoliv
podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným warfarinem nezměnilo
farmakokinetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio), současné podávání
klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení z důvodu jejich nezávislých účinků na hemostázu.

Inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa: klopidogrel se má používat s opatrností u pacientů, kteří současně
užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-
indukované agregace krevních destiček, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci krevních
destiček indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg kyseliny acetylsalicylové 2x
denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou
klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou
acetylsalicylovou, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba
přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s kyselinou
acetylsalicylovou až po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu
nevyžádalo úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné
podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukované klopidogrelem. Je
možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku
krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost souběžného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin
nespecifických trombolytických látek a heparinu byla posuzována u pacientů s akutním infarktem
myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byl podobný jako při podávání trombolytik
a heparinu současně s ASA (viz bod 4.8).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID): V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo
současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního
traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné,
dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno
k podávání kombinace NSAID včetně inhibitorů COX-2 a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz
bod 4.4).

SSRI: Vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při
současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Jiná souběžná léčba:

Induktory CYP2C19
Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků indukujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést
ke zvýšení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu.

Rifampicin silně indukuje CYP2C19, což má za následek zvýšení hladiny aktivního metabolitu
klopidogrelu a inhibici trombocytů a může tak zejména potencovat riziko krvácení. Z preventivních
důvodů je třeba se vyhnout souběžnému používání silných induktorů CYP2C19 (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP2CVzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je
možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke
snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu.
Klinický význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se
současného podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.4 a 5.2).

Mezi léčivé přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C19, patří např.:
omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemide, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin,
karbamazepin, a efavirenz.


Inhibitory protonové pumpy (PPI):
omeprazol 80 mg podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %
(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21%
(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i
při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických
důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska vážných
kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání
omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo
lansoprazolu. Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické
koncentrace aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo
spojeno se snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 % resp. o 11 %. Tyto výsledky
značí, že klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory
H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Potencovaná antiretrovirová terapie (ART): Pacienti s HIV, léčení pomocí potencovaných
antiretrovirových terapií (ART), mají vyšší riziko cévních příhod.

Významně nižší expozice aktivnímu metabolitu klopidogrelu a snížená inhibice krevních destiček byly
prokázány u HIV infikovaných pacientů léčených antiretrovirotiky (ART) potencovanými ritonavirem
nebo kobicistatem. Ačkoliv je klinický význam těchto nálezů nejistý, byly hlášeny spontánní případy u
HIV infikovaných pacientů léčených potencovanými ART, u kterých se vyskytly opakované okluzivní
příhody po zprůchodnění nebo kteří prodělali trombotické příhody během režimu léčby klopidogrelem
s nárazovou dávkou. Expozice klopidogrelu a průměrná míra inhibice destiček mohou být sníženy při
současném používání ritonaviru. Proto by se mělo zabránit současnému používání klopidogrelu
s potencovanými ART.

Ostatní léčivé přípravky:
Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelem a jiných léčivých
přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí.
Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání
klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo
zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným
podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.
Antacida rozsah absorpce klopidogrelu neovlivňují.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze
bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2C8: bylo prokázáno, že klopidogrel zvyšuje expozici
repaglinidu u zdravých dobrovolníků. In vitro studie prokázala, že zvýšená expozice repaglinidu je
způsobena inhibicí CYP2C8 glukuronidovým metabolitem klopidogrelu. Vzhledem k riziku zvýšení
plazmatických koncentrací má být klopidogrel s léčivy, která jsou primárně metabolizována CYP2C(např. repaglinid, paklitaxel), současně podáván se zvýšenou opatrností.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších
léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny.
Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno
množství léčivých přípravků včetně diuretik, beta-blokátorů, inhibitorů ACE, blokátorů vápníkových
kanálů, hypolipidemik, koronárních vasodilatancií, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik a
inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

Kombinovaná léčba s opioidovými agonisty, stejně jako s ostatními perorálními P2Y12 inhibitory,
potenciálně zpomaluje a snižuje absorpci klopidogrelu, a to pravděpodobně z důvodu zpomaleného
vyprazdňování žaludku. Klinický význam není znám. U pacientů s akutním koronárním syndromem,
kteří vyžadují současné podávání morfinu nebo jiných opioidních agonistů, je třeba zvážit použití
parenterálního antikoagulancia.

Rosuvastatin:
Bylo prokázáno, že klopidogrel podaný v dávce 300 mg zvyšuje u pacientů expozici rosuvastatinu
2krát (AUC) a 1,3krát (Cmax) a klopidogrel podaný opakovaně v dávce 75 mg zvyšuje u pacientů
expozici rosuvastatinu 1,4krát (AUC) bez vlivu na Cmax.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se
z preventivních důvodů se nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.
Studie na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji
embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Kojení
Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v
léčbě přípravkem Clopidogrel Actavis během kojení pokračovat.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že klopidogrel ovlivňuje fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo má nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 44 000 pacientech, kteří se zúčastnili
klinických studií, včetně více než 12 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle.
Celkově byl klopidogrel 75 mg/den ve studii CAPRIE srovnatelný s ASA 325 mg/den, bez ohledu na
věk, pohlaví a rasu. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE,
CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A jsou uvedeny níže. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly
nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích i po uvedení přípravku
na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byl u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo kyselinou acetylsalicylovou
celková incidence jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobný u
klopidogrelu i ASA.

V CURE nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných
krvácení během 7 dnů po operaci koronárního bypassu u pacientů, jimž bylo přerušeno podávání
klopidogrelu více než 5 dní před operací. U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací
klopidogrel podáván, byla frekvence výskytu krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,% u placeba plus ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem
plus ASA oproti skupině léčené placebem plus ASA. Incidence závažného krvácení byla u obou
skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle
vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet
krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Ve studii ACTIVE-A byl výskyt velkého krvácení vyšší ve skupině léčené klopidogrelem + ASA než
ve skupině s placebem + ASA (6,7 % vs. 4,3 %). V obou skupinách měly případy velkého krvácení
převážně extrakraniální původ krvácení (5,3 % ve skupině s klopidogrelem + ASA; 3,5 % ve skupině s
placebem + ASA), především šlo o krvácení z gastrointestinálního traktu (3,5 % oproti 1,8 %).
V případě intrakraniálního krvácení byl větší výskyt zaznamenán ve skupině léčené klopidogrelem +
ASA ve srovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo + ASA (1,4 % oproti 0,8 %). Žádný
statisticky významný rozdíl mezi skupinami nebyl zaznamenán ve výskytu fatálního krvácení (1,1 %
ve skupině klopidogrel + ASA a 0,7 % ve skupině placebo + ASA) a hemoragické mozkové příhody
(0,8 % oproti 0,6 %).

Ve studii TARDIS měli pacienti s nedávnou ischemickou cévní mozkovou příhodou, kterým byla
podávána intenzivní protidestičková léčba třemi léčivými přípravky (ASA+klopidogrel+dipyridamol),
větší krvácení a krvácení s větší závažností ve srovnání buď se samotným klopidogrelem nebo
s kombinací ASA a dipyridamolu (upravený obvyklý poměr šancí [OR] 2,54, 95% CI 2,05-3,16,
p<0,0001).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly buď v klinických studiích, nebo byly
spontánně hlášeny. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel:
Časté (≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1 000, <1/100); vzácné (≥1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné
(<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné,
není známo *
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie,
leukopenie,
eozinofilie
Neutropenie
včetně závažné
neutropenie
Trombotická
trombocytopenická
purpura (TTP) (viz
bod 4.4), aplastická
anémie,
pancytopenie,
agranulocytóza,
těžká
trombocytopenie,
získaná hemofilie
A,
granulocytopenie,
anémie
Srdeční poruchy Kounisův syndrom
(vazospastická
alergická angina /
alergický infarkt
myokardu) jako
hypersenzitivní
reakce na
klopidogrel*
Poruchy
imunitního
systému
Sérová nemoc,
anafylaktoidní
reakce, zkřížená
přecitlivělost na
thienopyridiny
(jako je tiklopidin,
prasugrel) (viz bod
4.4*), inzulínový
autoimunitní
syndrom, který
může vést k těžké
hypoglykémii,
zejména u pacientů
s podtypem HLA
DRA4 (častější u
japonské
populace)*

Psychiatrické
poruchy
Halucinace,
zmatenost
Poruchy
nervového
systému
Intrakraniální
krvácení (včetně
některých
fatálních
případů), bolest
hlavy, parestézie,
závratě
Poruchy vnímání
chuti (ageuzie)
Poruchy oka Oční krvácení (do
spojivky, oka,
retiny)

Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Cévní poruchy Hematom Závažné krvácení a
krvácení z
operačních ran,
vaskulitida,
hypotenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe Krvácení do
dýchacího traktu
(hemoptýza, plicní
krvácení),
bronchospazmus,
intersticiální
pneumonitida,
eosinofilní
pneumonie
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
krvácení, průjem,
bolesti břicha a
dyspepsie
Žaludeční a
duodenální vřed,
gastritida,
zvracení,
nevolnost, zácpa,
flatulence
Retroperitoneální
krvácení
Gastrointestinální a
retroperitoneální
krvácení s fatálními
následky,
pankreatitida,
kolitida (včetně
ulcerózní nebo
lymfocytární
kolitidy),
stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní jaterní
selhání, hepatitida,
abnormální
výsledky jaterních
testů
Poruchy kůže a Podlitiny Vyrážka, svědění, Bulózní dermatitida
podkožní tkáně krvácení do kůže
(purpura)
(toxická
epidermální
nekrolýza, Steven-
Johnsonův
syndrom, erythema
multiforme), akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza (AGEP),
angioedém,
syndrom lékem
indukované
přecitlivělosti,
vyrážka po podání
léku s eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS)
erythematózní nebo
exfoliativní
vyrážka, kopřivka,
ekzém, lichen
planus
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
krvácení
(haemartros),
artralgie, artritida,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie Glomerulonefritida,
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Krvácení v místě
vpichu
Horečka
Vyšetření Prodloužení doby
krvácivosti,
snížený počet
neutrofilů,
snížený počet
destiček

* Údaje týkající se klopidogrelu s frekvencí „není známo“

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým
komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné
antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby
krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfuzi trombocytů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Mechanismus účinku

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho
destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se
stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit vzniká působením enzymů CYP450, z nichž některé jsou
polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů
k dostatečné inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla ustáleného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení ustáleného stavu činila při denní
dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 100 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a studie
CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVE-A porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou a jinou
standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění
periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zařazeno 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo
prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK). Pacienti byli randomizováni do skupin
užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu
prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (kombinovaný cílový parametr
zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání
s ASA. V analýze „intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině s klopidogrelem a příhod ve skupině ASA (snížení relativního rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, 95% interval spolehlivosti IS:
0,2 - 16,4; p = 0,045), což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let
(interval spolehlivosti IS: 0 – 20), u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza
celkové úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi
klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikujícího onemocnění (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková
příhoda a ICHDK) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti, p = 0,003) je u
pacientů zahrnutých do studie z důvodu ICHDK (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze
infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u
pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7; p=0,258). U pacientů, kteří byli do
studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než
ASA, ale statisticky s ASA shodný (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 - 11,7; p=0,639). Dále se při analýze
podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než
u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď EKG změny odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) nebo do
skupiny placebové (N=6303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou
denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE
(6,6 %) bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno
současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a
skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (IM) nebo cévní mozková
příhoda] byl zaznamenán u 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a u 719 (11,4 %) ve
skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem %, (95 % IS 10 % - 28 %, p = 0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17 % snížení relativního
rizika při konzervativní léčbě, 29 % když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu a 10 % když podstoupili
aortokoronární bypass (CABG)). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-měsíců, bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový
parametr) následující: 22 % (IS 8,6, 33,4), 32 % (IS: 12,8, 46,4), 4 % (IS: -26,9, 26,7), 6 % (IS: -33,5,
34,3) a 14 % (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby
klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod
4.4).

Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3 %;
IS: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; IS: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo
refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a
1187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14 % snížení relativního rizika
(95% IS 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především
statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené klopidogrelem a (5,8 %) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní
anginu pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris
nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u
2172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),
prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního
rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a CMP)
dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr (kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu, CMP nebo refrakterní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %. Bezpečnostní profil klopidogrelu v
této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny
pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých
terapiích kardiovaskulárního systému (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika,
betablokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x
denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a
COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n = 1752) nebo placebo (n =
1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den),
fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z
nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let.
Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 %
fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory
a 63 % statiny.

Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové skupině a 21,7 % pacientů v placebové skupině
dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl
dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to
je s elevací ST, s depresí ST nebo s blokem levého raménka Tawarova). Pacientům byl podáván
klopidogrel (75 mg/den, n = 22 961) nebo placebo (n = 22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po
dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo
úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci
bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a více) a 54,5 %
pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p = 0,029) a relativní
riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % (p =
0,002), což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl
konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po hodinách.

Deeskalace inhibitorů P2Y12 u akutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími (ISS) - TOPIC a TROPICAL ACS -
s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na klopidogrel
ve spojení s ASA po akutní fázi akutního koronárního syndromu (AKS).

Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje k
významnému snížení recidivujících ischemických příhod (včetně akutní a subakutní trombózy stentu
(ST), infarktu myokardu (MI) a urgentní revaskularizace). I když byl přínos u ischemických příhod v
průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hoc analýzy prokázaly
statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně v
průběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly
navrženy tak, aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.

Studie TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími perkutánní koronární intervenci (PCI). Pacienti užívající ASA a silnější blokátor P2Y12 a
bez nežádoucího účinku po dobu jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA s
klopidogrelem (de-escalated dual antiplatelet therapy (DAPT)) nebo pokračovali v jejich původním
léčebném režimu (nezměněný DAPT).

Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s ST elevací (STEMI)
nebo s infarktem myokardu bez ST elevace (NSTEMI) nebo nestabilní anginou pectoris (deeskalovaná
DAPT (n=322); nezměněná DAPT (n=323)). V následném roce bylo provedeno sledování u pacientů (98,1%) v deeskalované DAPT skupině a u 318 pacientů (98,5%) v nezměněné DAPT
skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru
byly podobné v obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace a
BARC (Bleeding Academic Research Consortium) krvácení ≥2 za jeden rok po AKS se vyskytl u pacientů (13,4 %) v deeskalované DAPT skupině a u 85 pacientů (26,3 %) v nezměněné DAPT
skupině (p<0,01). Tento statisticky významný rozdíl byl především způsoben menším výskytem
krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech (p = 0, 36), zatímco
BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině (4,0 %) ve srovnání s 14,% v nezměněné DAPT skupině (p<0,01). Krvácivé příhody definované všechny jako BARC se
vyskytly u 30 pacientů (9,3 %) v deeskalované DAPT skupině a u 76 pacientů (23,5 %) v nezměněné
DAPT skupině (p<0,01).

Studie TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet
Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0-14)
(n=1306) nebo prasugrel 5 nebo 10 mg/den (dny 0-7), a pak byli deeskalováni na klopidogrel mg/den (dny 8-14) (n=1304) v kombinaci s ASA (<100 mg/den). Ve dni 14 byl proveden test funkce
krevních destiček (PFT). Pouze pacienti užívající prasugrel pokračovali v léčbě 11,5 měsíce.

Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček (HPR -
high platelet reactivity). Pokud byla HPR ≥ 46 jednotek, pacienti byli převedení zpět na prasugrel nebo 10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR < 46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání
klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty
buď na prasugrelu (40 %) nebo klopidogrelu (60 %). Všichni pacienti pokračovali v léčbě ASA a byli
sledováni po dobu jednoho roku.).

Primární cíl (kombinovaný výskyt kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu, mozkové mrtvice a
stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsíců) byl splněn průkazem non-inferiority. 95 pacientů (7 %) v
řízené deeskalované skupině a 118 pacientů (9 %) v kontrolní skupině (p non-inferiorita=0,0004) mělo
příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody (2,5 %
v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115), ani v klíčový
sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 ((5%) v deeskalované skupině oproti 6 % v kontrolní skupině
(p=0,23)). Kumulativní výskyt všech krvácivých příhod (BARC třída 1 až 5) byl 9 % (114 případů) v
řízené deeskalované skupině oproti 11 % (137 případů) v kontrolní skupině (p=0,14).

Duální protidestičková terapie (DAPT) u akutní lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA

DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím (ISS) – CHANCE a POINT – s výsledky klinické bezpečnosti a
účinnosti.

Studie CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular
Events)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo akutní lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Pacienti v obou skupinách dostávali první den nezaslepenou ASA (v dávce až 300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny klopidogrel-ASA
dostávali první den počáteční dávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně
zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce mg denně ve dnech 2 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda (ischemická a hemoragická) v prvních dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. K tomu došlo u 212 pacientů (8,2 %) ve
skupině klopidogrel-ASA ve srovnání s 303 pacienty (11,7 %) ve skupině ASA (poměr rizika [HR],
0,68; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001). iCMP se vyskytla u 204 pacientů (7,%) ve skupině klopidogrel-ASA ve srovnání s 295 (11,4 %) ve skupině ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,až 0,81; P<0,001). Hemoragická cévní mozková příhoda se vyskytla u 8 pacientů v každé ze dvou
studovaných skupin (0,3 % z každé skupiny). Středně těžké nebo těžké krvácení se vyskytlo u sedmi
pacientů (0,3 %) ve skupině klopidogrel-ASA a u osmi (0,3 %) ve skupině ASA (P = 0,73). Četnost
krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel-ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA (HR,
1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P = 0.09).

Studie POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA (ABCD2 skóre ≥4) nebo lehkou mozkovou
příhodou (NIHSS ≤3). Všichni pacienti v obou skupinách dostávali nezaslepenou ASA ve dnech 1-(50-325 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaře). Pacienti náhodně vybraní do skupiny s klopidogrelem
dostávali první den počáteční dávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod (iCMP, IM nebo úmrtí
z důvodu ischemické cévní příhody) ke dni 90. K tomu došlo u 121 pacientů (5,0 %), kteří dostávali
klopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty (6,5 %), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 0,75;
95% CI, 0,59 až 0,95; P = 0,02). K sekundárnímu ukazateli iCMP došlo u 112 pacientů (4,6 %), kteří
dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty (6,3 %), kteří dostávali ASA samostatně
(HR, 0,72; 95% CI, 0,56 až 0,92; P = 0,01). Primární bezpečnostní ukazatel těžkého krvácení se
vyskytl u 23 z 2432 pacientů (0,9 %), kteří užívali klopidogrel plus ASA a u 10 z 2449 pacientů (0,%), kteří dostávali ASA samostatně (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 až 4,87; P = 0,02). Lehké krvácení se
vyskytlo u 40 pacientů (1,6 %), kteří dostávali klopidogrel plus ASA a u 13 (0,5 %), kteří dostávali
ASA samostatně (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 až 5,83; P < 0,001).

Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.

Tabulka 1 – Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT

Počet příhod
Výsledek
studie CHANCE a
studie POINT
Léčba Celkem První týden Druhý týden Třetí týden
Těžké ischemicé
příhody
ASA (n=5,035) 458 330 36 klopidogrel+ASA
(n=5,016)
328 217 30 Rozdíl 130 113 6 Těžké krvácení ASA (n=5,035) 18 4 2 klopidogrel+ASA
(n=5,016)
30 10 4 Rozdíl -12 -6 -2 -

Fibrilace síní
Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,
zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (FS) a alespoň jedním rizikovým faktorem pro cévní příhodu. Na
základě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K
(VKA), (jako je warfarin), do studie ACTIVE-W. Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří
nemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.

Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčba
klopidogrelem a ASA.

Studie ACTIVE-A (n = 7554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA (n = 3772) s placebem +
ASA (n = 3782). Doporučená dávka ASA byla 75 až 100 mg/den. Pacienti byli léčeni po dobu až 5 let.

Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní
FS, nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden z
následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus vyžadující
farmakologickou léčbu, nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu; dokumentovanou
ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli cévní mozkovou
příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo systémovou embolii nepostihující CNS; měli
dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanou periferní cévní
chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0 (rozsah 0-6).

Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed během
posledních 6 měsíců; intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie (počet destiček
< 50x109/l); nutnost léčby klopidogrelem nebo perorálními antikoagulancii (OAC) nebo intolerance
jakékoli z obou látek.
U sedmdesáti tří procent (73 %) pacientů zahrnutých do studie ACTIVE-A nebylo možné podávat
VKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR (International Normalised Ratio),
predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 %
pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku ≥
75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE inhibitory
a 25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie (doba do prvního výskytu mozkové
příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčin) byl 832 (22,1 %) ve
skupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 (24,4 %) ve skupině dostávající placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 11,1 %; 95% CI = 2,4 až 19,1 %, p = 0,013), primárně kvůli velkému snížení
incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 (7,8 %) pacientů
léčených klopidogrelem + ASA a u 408 (10,8 %) pacientů dostávajících placebo + ASA (snížení
relativního rizika o 28,4 %, 95% CI = 16,8 % až 38,3 %, p = 0,00001).

Pediatrická populace

Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců s
rizikem trombózy (PICOLO), bylo hodnoceno podávání klopidogrelu v následných dávkách 0,01; 0,a 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo
dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % (5 μM ADP-indukovaná agregace destiček), což bylo
srovnatelné s podáváním klopidogrelu v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou (CLARINET), která
zahrnovala 906 pediatrických pacientů (novorozenců a kojenců) s cyanotickými vrozenými srdečními
vadami, kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě
klopidogrelem 0,2 mg/kg (n=467) nebo placebem (n=439) při současném podávání základní léčby až
do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby v
rámci studie byla 20 dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA (v rozmezí od 1 do mg/kg/den). Mezi skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle
studie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením dnů věku, které následovaly po události trombotického původu (89 [19,1 %] ve skupině léčené
klopidogrelem a 90 [20,5 %] ve skupině s placebem) (viz bod 4.2). Nejčastěji hlášeným nežádoucím
účinkem ve skupině s klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení
nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v
této studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až do
věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová
podezření ohledně bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.
Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami
prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce
hlavního (inaktivního) metabolitu v oběhovém systému.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po jednorázových a opakovaných perorálním podání dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle
absorbován. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 –
2,5 ng/ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě
měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50%.

Distribuce
Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro ireverzibilně váží na plazmatické
proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Biotransformace
Klopidogrel se ve velké míře metabolizuje v játrech. In vitro i in vivo se klopidogrel metabolizuje
dvěma hlavními metabolickými drahami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k jeho hydrolýze
na inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů) a druhá je zprostředkována
mnoha enzymy cytochromu P450. Klopidogrel se nejprve metabolizován na intermediární metabolit oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní
metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. Aktivní metabolit je vytvářen převážně CYP2C19 za pomocí
několika dalších izoenzymů CYP, včetně CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4. Aktivní thiolový metabolit,
který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje
agregaci trombocytů.

Cmax aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší, než po
čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. Cmax je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace
Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí
a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázovém perorálním podání 75 mg je
poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního)
metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na tvorbě aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu.
Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na
genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 odpovídá plně funkčnímu metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a
CYP2C19*3 jsou nefunkční. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří většinu alel se sníženou funkcí v
bělošské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých metabolizátorů. Ostatní alely spojované s
nepřítomností nebo se sníženým metabolizmem jsou méně časté a zahrnují CYP2C19*4, *5, *6, *7 a
*8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely.
Publikované údaje o genotypových frekvencích pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba % v bělošské populaci, 4% v černošské populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění
pacientova genotypu CYP2C19.


Ve zkřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů
CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny
farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi
ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly
v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých
metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými
metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední
hodnotou IPA (5 μmol ADP) 24 % (24 hodin) a 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi sníženy, ve
srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 %
(den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u
pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší, než při režimu 300 mg/75 mg. Kromě
toho byly hodnoty IPA 32 % (24 hodin) a 61 % (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých
metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů
CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci
pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených
klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých
metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace
destiček (5 μmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 % resp. 21,4 % nižší než u rychlých
metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl v
prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho
vlivu však byla u pacientů léčených klopidogrelem provedena řada retrospektivních analýz, z nichž
jsou známy výsledky genotypu: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných
kohortních studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny
pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt
kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a mozková příhoda) nebo trombózy stentu ve
srovnání s rychlými metabolizátory.


V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u
pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt
příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 5 - 15 ml/min) byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %)
než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých
dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá
u všech pacientů.

Porucha funkce jater
Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu denně po dobu 10 dnů u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých
dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa
Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středbě rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se
liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné
omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny.
Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka, které je dosaženo při
podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy podílející se na
metabolizmu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách klopidogrelu tento účinek na
jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí
potíže/intolerability (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů
myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek
expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou
genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani
u potkanů ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje
potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem
ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich
účinek přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká přijatelnost).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:
Laktóza
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon typ A
Glycerol-dibehenát
Mastek

Potah tablety:
Polyvinylalkohol
Mastek
Makrogol Lecithin (sójový olej) (E322)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

PVC/PE/PVdC/Al blistrové balení: 1 rok
Al/Al blistrové balení a kontejner na tablety: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PVC/PE/PVdC/Al blistrové balení: uchovávat při teplotě do 25 °C.
Al/Al blistrové balení a kontejner na tablety: uchovávat při teplotě do 30 °C.


6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVdC/Al blistr nebo Al/Al blistr.
HDPE kontejner s LDPE zaklapávacím uzávěrem s pojistným kroužkem a vysoušedlem (silikagel).

Velikosti balení
Blistry: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.
Kontejner na tablety: 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-220 Hafnarfjordur
Island


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/012/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 4.