CLARITHROMYCIN - TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clarithromycin Teva 250 mg potahované tablety
Clarithromycin Teva 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Clarithromycin Teva 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 250 mg klarithromycinu.
Clarithromycin Teva 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg klarithromycinu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Clarithromycin Teva 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,30 mg hlinitého laku
tartrazinu (E 102) a 0,008 mg hlinitého laku červeně Allura AC (E 129).

Clarithromycin Teva 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,14 mg hlinitého laku
tartrazinu (E 102) a 0,001 mg hlinitého laku červeně Allura AC (E 129).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Clarithromycin Teva 250 mg:
Žluté oválné potahované tablety s vyraženým „93“ na jedné straně a „7157“ na druhé straně.

Clarithromycin Teva 500 mg:
Světle žluté oválné potahované tablety s vyraženým „93“ na jedné straně a „7158“ na druhé
straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Klarithromycin je indikován u dospělých a dospívajících od 12 let k léčbě akutních a
chronických bakteriálních infekcí způsobených bakteriemi citlivými na klarithromycin.

- Infekce horních dýchacích cest, například faryngitida a sinusitida.
- Infekce dolních dýchacích cest, například akutní exacerbace chronické bronchitidy a
komunitní pneumonie.
- Mírné až středně závažné infekce kůže a měkkých tkání.

Přípravek Clarithromycin Teva je rovněž indikován k eradikaci H. pylori u pacientů s vředy,
pokud se připojí vhodná kombinace zahrnující antibakteriální léčebný režim a vhodný preparát k
léčbě žaludečních vředů (viz bod 4.2).

Je nutné přihlížet k oficiálním předpisům týkajících se správného použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování klarithromycinu závisí na klinickém stavu pacienta a musí jej vždy určit lékař.

Jsou dostupné tablety s obsahem 250 a 500 mg.

Dávkování

Dospělí a dospívající (od 12 let)
Doporučená dávka je 250 mg dvakrát denně.
U těžkých infekcí může být dávka zvýšena na 500 mg dvakrát denně.

Vzhledem k vysoké pravděpodobnosti rezistence některých patogenních mikroorganismů (např.
S. pneumoniae) u infekcí respiračního traktu, zůstává antibiotikem první volby penicilin.
Klarithromycin lze použít u pacientů se známou přecitlivělostí na penicilin nebo v případě, kdy
penicilin není z jiných důvodů vhodný.

Eradikace H. pylori u dospělých
Pacientům s peptickými vředy způsobenými infekcí H. pylori může být klarithromycin podáván v
dávce 500 mg dvakrát denně v kombinaci s jinou vhodnou antimikrobiální léčbou a inhibitory
protonové pumpy.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 6 měsíců až 12 let byly provedeny klinické studie pro užívání klarithromycinu ve
formě suspenze. Proto mají děti mladší 12 let užívat klarithromycin ve formě suspenze (granule
pro perorální suspenzi). Nejsou dostatečná data pro doporučení použití intravenózní formy
klarithromycinu u pacientů mladších 18 let.
Klarithromycin ve formě tablet není vhodný pro děti mladší 12 let s tělesnou hmotností méně než
30 kg. Pro tyto pacienty jsou vhodnější jiné lékové formy.

Starší pacienti
Stejně jako dospělí.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu menší než 30 ml/min má být dávka
klarithromycinu snížena na polovinu, tzn. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u
závažnějších infekcí. Léčba u těchto pacientů nemá trvat déle než 14 dní.

Délka léčby
Délka léčby klarithromycinem závisí na klinickém stavu pacienta a vždy ji musí určit lékař.
- Obvyklá délka léčby je 6 až 14 dní.
- V léčbě se musí pokračovat nejméně 2 dny po vymizení příznaků.
- U infekcí způsobených Streptococcus pyogenes (beta-hemolytické streptokoky skupiny A)
léčba musí trvat nejméně 10 dní.
Kombinovaná léčba při eradikaci infekce H. pylori je například klarithromycin 500 mg (dvě
tablety po 250 mg nebo jedna tableta po 500 mg) dvakrát denně v kombinaci s amoxycilinem
1000 mg dvakrát denně a omeprazolem 20 mg dvakrát denně po dobu 7 dní.

Způsob podání
Klarithromycin lze podávat nezávisle na jídle (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiná makrolidová antibiotika nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Současné podávání klarithromycinu a některého z následujících léků je kontraindikováno:
astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid, terfenadin, protože to může způsobit prodloužení
intervalu QT a srdeční arytmie, včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a torsades de
pointes (viz body 4.4 a 4.5).
- Současné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem.je kontraindikováno.
- Současné podávání klarithromycinu a námelovýcn alkaloidů (tj. ergotaminu nebo
dihydroergotaminu) je kontraindikováno, neboť může dojít k ergotaminové toxicitě (viz bod
4.5).
- Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno (viz bod 4.5).
- Současné podávání klarithromycinu a perorálního podávání midazolamu je kontraindikováno
(viz bod 4.5).
- Klarithromycin nesmí být podáván pacientům s prodloužením intervalu QT v anamnéze
(vrozené nebo získané prodloužení QT intervalu) nebo ventrikulární srdeční arytmie, včetně
torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5).
- Klarithromycin nesmí být podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny, tedy
lovastatinem či simvastatinem), které podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4, z důvodu
zvýšeného rizika vzniku myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz body 4.4 a 4.5).
- Stejně jako je tomu u jiných silných CYP3A4 inhibitorů, klarithromycin nemá být podáván
pacientům, kteří užívají kolchicin (viz body 4.4 a 4.5).
- Klarithromycin se nesmí podávat pacientům s poruchami elektrolytové rovnováhy
(hypokalemie nebo hypomagnesemie, kvůli riziku prodloužení QT intervalu).
- Klarithromycin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou jater v kombinaci
s poruchou funkce ledvin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství
Lékaři nesmí předepisovat klarithromycin těhotným ženám bez pečlivého zvážení přínosů a rizik,
zvláště během prvního a druhého trimestru těhotenství (viz bod 4.6).

Porucha funkce jater
Klarithromycin je metabolizován zejména játry. Proto se musí postupovat opatrně při podávání
klarithromycinu pacientům s poruchou funkce jater.

U pacientů užívajících klarithromycin byly hlášeny případy jaterní dysfunkce, včetně zvýšení
hladin jaterních enzymů, hepatocelulární a/nebo cholestatické hepatitidy (se žloutenkou nebo bez
ní). Toto postižení jater může být závažné a je obvykle reverzibilní.

Byly hlášeny případy fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Někteří z pacientů mohli již dříve trpět
poruchou jater nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienti musí být poučeni,
že vyskytnou-li se u nich známky a symptomy rozvíjející se poruchy jater, jako je anorexie,
ikterus, tmavá moč, pruritus nebo citlivost břišní oblasti, musí být léčba zastavena.

Porucha funkce ledvin
Je třeba opatrnosti u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).
Je třeba opatrnosti také při podávání klarithromycinu pacientům se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce ledvin.

Průjem a kolitida
Při užívání téměř všech antibakteriálních léčiv, včetně makrolidů, byla hlášena
pseudomembranózní kolitida, která může být mírná až závažná a život ohrožující. Průjem
související s bakterií Clostridium difficile (CDAD) byl hlášen při užívání téměř všech

antibakteriálních přípravků, včetně klarithromycinu, a může mít různě silné projevy, od lehkého
průjmu až po smrtelnou kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění běžnou flóru tlustého
střeva, což může vést k přemnožení C. difficile. CDAD se musí zvažovat u všech pacientů, kteří
se k lékaři dostaví s průjmem po užití antibiotik. Je nutné pečlivě vést lékařské záznamy o
antimikrobiální léčbě, protože komplikace spojené s CDAD se mohou projevit i více než dva
měsíce po terapii. Proto musí být zváženo přerušení léčby klarithromycinem bez ohledu na
indikaci. Musí být provedeno mikrobiální testování a zahájena odpovídající léčba. Léčivé
přípravky inhibující peristaltiku nesmí být podávány.

Kolchicin
Při současném podávání klarithromycinu a kolchicinu byly po uvedení na trh hlášeny případy
toxicity kolchicinu, zvláště u starších pacientů a/nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin,
některé s fatálním výsledkem (viz body 4.5 a 4.8). Současné podávání klarithromycinu a
kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Triazolobenzodiazepiny
Je třeba opatrnosti při současném podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je
triazolam a intravenózně nebo orálně (bukálně) podávaný midazolam (viz bod 4.5).

Aminoglykosidy
Je třeba opatrnosti při současném podávání klarithromycinu a jiných ototoxických léčivých
přípravků, zvláště aminoglykosidů. Během léčby a po léčbě musí být sledovány vestibulární a
sluchové funkce.

Kardiovaskulární příhody
U pacientů léčených makrolidy včetně klarithromycinu bylo pozorováno prodloužení QT
intervalu odrážející účinky na srdeční repolarizaci s rizikem rozvoje srdeční arytmie a torsade de
pointes (viz bod 4.8).

Vzhledem ke zvýšenému riziku prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií (včetně
torsade de pointes) je použití klarithromycinu kontraindikováno:
- u pacientů užívajících některý z těchto léků: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a
terfenadin;
- u pacientů s poruchami elektrolytové rovnováhy, jako je hypomagnesemie nebo hypokalemie;
- a u pacientů s anamnézou prodloužení QT intervalu nebo ventrikulární srdeční arytmií
(viz bod 4.3).

Dále má být klarithromycin používán s opatrností u těchto pacientů:
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční, těžkou srdeční insuficiencí, poruchami vedení vzruchu
nebo klinicky významnou bradykardií
Pacienti užívající souběžně jiné léčivé přípravky spojené s prodloužením QT intervalu jiné než
ty, které jsou kontraindikovány (viz bod 4.5)

Epidemiologické studie zkoumající riziko nežádoucích kardiovaskulárních dopadů při užívání
makrolidů poskytují variabilní výsledky. Z některých observačních studií však vyplývá vzácné
krátkodobé riziko arytmie, infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality spojené s makrolidy,
včetně klarithromycinu. Tato zjištění je třeba vzít při předepisování klarithromycinu v úvahu
stejně jako jeho léčebné přínosy.

Pneumonie
S ohledem na nebezpečí rezistence Streptococcus pneumoniae na makrolidy, je důležité, aby
bylo provedeno testování citlivosti, když je klarithromycin předepisován při komunitní
pneumonii. Při nemocniční pneumonii klarithromycin má být podáván v kombinaci
s doplňkovými, vhodnými antibiotiky.

Mírné až středně závažné infekce kůže a měkkých tkání

Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus
pyogenes, které mohou být rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno
testování citlivosti. V případech, kdy nemohou být použita beta-laktamová antibiotika (např.
alergie), jiná antibiotika, jako je klindamycin, mají být léky první volby. Současně lze o léčbě
makrolidy uvažovat jen v některých případech infekcí kůže a měkkých tkání, jako jsou infekce
způsobené bakterií Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erysipel a případy, kdy nelze
použít penicilin.

V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako jsou anafylaxe, závažné kožní
nežádoucí účinky (např. akutní generalizovaná exantematózní pustulóza, Stevensův-Johnsonův
syndrom, toxická epidermální nekrolýza a léková reakce s eozinofílií a systémovými příznaky
(DRESS)), je třeba léčbu klarithromycinem okamžitě přerušit a bezodkladně zahájit odpovídající
léčbu.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné užívání klarithromycinu a lovastatinu nebo simvastatinu je kontraindikováno (viz
bod 4.3). Je třeba opatrnosti, pokud je klarithromycin předepisován spolu s jinými statiny. U
pacientů užívajících klarithromycin a statiny byla hlášena rhabdomyolýza. Pacienti by měli být
monitorováni s ohledem na možné známky a symptomy myopatie. V situacích, kdy se použití
klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, se doporučuje užít nejnižší možnou dávku statinů. Je
možné zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin, viz bod
4.5).

Perorální hypoglykemická léčiva/inzulin
Současné podávání klarithromycinu a perorálních hypoglykemických léčiv (jako je sulfonylurea)
a/nebo inzulinu může způsobit významnou hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé monitorování
glukózy (viz bod 4.5).

Perorální antikoagulancia
Pokud je klarithromycin podáván spolu s warfarinem, existuje riziko vážného krvácení a
významného zvýšení INR (International Normalized Ratio) a protrombinového času (viz
bod 4.5). Pokud je pacientům klarithromycin podáván současně s perorálními antikoagulancii
musí být INR a protrombinový čas pravidelně sledován.

Při současném podávání klarithromycinu s přímo působícími perorálními antikoagulancií, jako
jsou dabigatran, rivaroxaban a apixaban, jezejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení (viz
bod 4.5) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Helicobacter pylori
Použití jakékoli antimikrobiální terapie, jako je klarithromycin, k léčbě infekce způsobené
bakterií H. pylori může vést k selekci organismů rezistentních na léčbu.

Superinfekce
Dlouhodobé užívání může, stejně jako u jiných antibiotik, vést ke kolonizaci se zvýšeným
počtem necitlivých bakterií a plísní. Pokud se objeví superinfekce, má být zahájena odpovídající
léčba.

Zkřížená rezistence a zkřížená hypersenzitivita s jinými antibiotiky
Pozornost má být věnována také možnosti zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a jinými
makrolidy, stejně jako linkomycinem a klindamycinem.

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na linkomycin nebo klindamycin, mohou být také
hypersenzitivní na klarithromycin. Proto je při předepisování klarithromycinu těmto pacientům
nutná opatrnost.

Myasthenia gravis

Jak je známo u jiných makrolidů, klarithromycin může způsobit exacerbaci nebo zhoršení
onemocnění myasthenia gravis, a proto má být u pacientů s onemocněním myasthenia gravis
používán s opatrností.

CYP3A4-interakce
Klarithromycin má být používán s opatrností, pokud je podáván současně s léky, které indukují
enzym cytochrom CYP3A4 (viz bod 4.5).

Klaritromycin je inhibitorem CYP3A4 a současné užívání s jinými léčivými přípravky, které jsou
do značné míry metabolizovány tímto enzymem, má být omezeno na situace, kdy je to jasně
indikováno (viz bod 4.5).

Pomocné látky
Hlinitý lak tartrazinu a hlinitý lak červeně Allura AC
Tento léčivý přípravek obsahuje tartrazin (E 102) a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129), což
může způsobit alergické reakce.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání následujících léčivých přípravků je striktně kontraindikováno kvůli možnosti vážných
interakcí

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin
U pacientů, kterým byl současně podáván klarithromycin a cisaprid, byly hlášeny zvýšené
hladiny cisapridu. To může způsobit prodloužení intervalu QT a srdeční arytmie, včetně
ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes. Podobné účinky byly
pozorovány při současném podávání klarithromycinu a pimozidu (viz bod 4.3).
Bylo sledováno, že makrolidy mění metabolismus terfenadinu, výsledkem mohou být zvýšené
hladiny terfenadinu, což bylo občas spojeno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení
intervalu QT, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz
bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky mělo současné podávání klarithromycinu a
terfenadinu za následek dvou až třínásobné zvýšení hladiny kyselého metabolitu terfenadinu
v séru a prodloužení intervalu QT, které nevedlo ke klinicky detekovatelnému účinku. Podobné
účinky byly pozorovány při současném podávání astemizolu a jiných makrolidů.

Kolchicin
Kolchicin je substrátem jak pro CYP3A, tak pro efluxní transportér, P-glykoprotein (Pgp). Je
známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud jsou klarithromycin a
kolchicin podávány společně, inhibice Pgp a/nebo CYP3A klarithromycinem může vést ke
zvýšené expozici kolchicinu. Současné užívání klarithromycinu a kolchicinu je kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4).

Námelové alkaloidy
Postmarketingová hlášení naznačují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem je spojeno s akutní námelovou toxicitou, která je charakterizována
vazospasmem, ischemií končetin a jiných tkání, včetně centrálního nervového systému. Současné
podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Lomitapid
Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému zvýšení
hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).


Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz
bod 4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba
klarithromycinem zvyšuje jejich plazmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně
rhabdomyolýzy. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících
klarithromycin současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí
být léčba lovastatinem nebo simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití
klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku. Je možné
zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti musí
být sledováni s ohledem na možné známky a příznaky myopatie.

Perorálně podávaný midazolam
Když byl midazolam podáván současně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně),
AUC midazolamu se po perorálním podání midazolamu zvýšilo 7krát. Současné perorální
podávání midazolamu a klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Tikagrelor nebo ranolazin
Současné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin ve formě tablet

Léky, které jsou induktory CYP3A4 (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital,
třezalka tečkovaná), mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. Výsledkem mohou být
subterapeutické hladiny klarithromycinu, které snižují účinnost přípravku. Dále může být
nezbytné monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A4, který by mohl být zvýšený v
důsledku inhibice CYP3A4 působením klarithromycinu (viz také relevantní produktová
informace pro podaný inhibitor CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo
ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným
rizikem uveitidy.

Klarithromycin je metabolizován enzymem CYP3A4. Proto silné inhibitory tohoto enzymu
mohou inhibovat metabolismus klarithromycinu, což má za následek zvýšené koncentrace
klarithromycinu v plazmě.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují cirkulující
koncentrace klarithromycinu; může být nutná úprava dávkování klarithromycinu nebo
alternativní léčba.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory cytochromu P450 metabolického systému, jako je efavirenz, nevirapin,
rifampicin, rifabutin a rifapentin mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu a tak snižovat
plazmatické hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšují hladiny 14-OH-klarithromycinu,
metabolitu, který je také mikrobiologicky aktivní. Protože mikrobiologické aktivity
klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, může být při
současném podávání klarithromycinu a enzymových induktorů očekávaný terapeutický účinek
narušen.

Etravirin
Vlivem etravirinu došlo ke snížení expozice klarithromycinu, nicméně došlo ke zvýšení
koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-klarithromycinu. Protože 14-OH-klarithromycin
snižuje aktivitu proti komplexu Mycobacterium avium (MAC), může být celková aktivita proti
tomuto patogenu pozměněna, měly by proto být zváženy alternativy klarithromycinu při léčbě
MAC.


Flukonazol
Současné podávání 200 mg flukonazolu denně a 500 mg klarithromycinu dvakrát denně
21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace klarithromycinu
v ustáleném stavu (Cmin) a plochy pod křivkou (AUC) o 33 % a 18 % v tomto pořadí.
Koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly současným
podáváním flukonazolu významně ovlivněny. Úprava dávkování klarithromycinu není potřebná.

Antacida a ranitidin
Zvýšené plazmatické koncentrace klarithromycinu se rovněž mohou objevit při souběžném
podávání s antacidy nebo ranitidinem. Není potřebná žádná úprava dávkování.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání 200 mg ritonaviru každých osm hodin a
500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu
klarithromycinu. Cmax klarithromycinu se zvýšila o 31 %, Cmin se zvýšila o 182 % a AUC se
zvýšila o 77 % při souběžném podávání ritonaviru. Byla zaznamenána v zásadě kompletní
inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Z důvodu širokého terapeutického okna klarithromycinu
není nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Avšak u pacientů s postižením
ledvin má být zvážena následující úprava dávky: u pacientů s clearance kreatininu 30 až ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu < ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky klarithromycinu větší než 1 g/den
nemají být podávány spolu s ritonavirem.

Podobná úprava dávkování by měla být zvážena u pacientů se sníženou funkcí ledvin, pokud je
ritonavir užíván jako farmakokinetický zesilovač s jinými inhibitory HIV proteázy, včetně
atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné interakce léčivých přípravků).

Účinky klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce založené na enzymu CYP3A
Současné podávání klarithromycinu, o kterém je známo, že inhibuje CYP3A, a léčivého
přípravku, který je primárně metabolizován CYP3A, může být spojeno se zvýšením koncentrací
léčivých látek, což může zvyšovat nebo prodlužovat terapeutické a nežádoucí účinky obou
současně podávaných léčiv.

Použití klarithromycinu je kontraindikováno u pacientů užívajících substráty CYP3A astemizol,
cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin z důvodu rizika prodloužení QT intervalu a srdečních
arytmií, včetně ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz body
4.3 a 4.4.).

Použití klarithromycinu je také kontraindikováno s námelovými alkaloidy, perorálně podávaným
midazolamem, inhibitory HMG CoA reduktázy metabolizovanými převážně CYP3A4 (např.
lovastatin a simvastatin), kolchicinem, tikagrelorem a ranolazinem (viz bod 4.3). Současné
podávání klarithromycinu s lomitapidem je kontraindikováno z důvodu možného výrazného
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).


Při současném podávání klarithromycinu s jinými léčivy, které jsou známé jako substráty
enzymu CYP3A, zvláště pokud substrát CYP3A má úzké bezpečnostní rozpětí (např.
karbamazepin) a/nebo je substrát značně metabolizován enzymem, je nutná opatrnost.
U pacientů, kterým je současně podáván klarithromycin, by měla být zvážena úprava dávkování a
je-li to možné, měly by být sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných CYP3A
důkladně sledovány.

Léčivé přípravky nebo skupiny léčiv, o kterých se ví nebo se předpokládá, že jsou
metabolizovány stejným izoenzymem CYP3A: alprazolam, karbamazepin, cilostazol,

cyklosporin, disopyramid, ibrutinib, methylprednisolon, midazolam (intravenózně podávaný),
omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban, atypická
antipsychotika (např. kvetiapin), chinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam a
vinblastin. Podobnými mechanizmy vzájemně reagují léčivé přípravky přes jiné izoenzymy
v systému cytochromu P450, včetně fenytoinu, theofylinu a valproatu.

Perorální antikoagulancia

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a jsou také substráty pro
P-gp. Při současném podávání klarithromycinu s těchto látek je zejména u pacientů s vysokým
rizikem krvácení (viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Warfarin a acenokumarol
V ojedinělých případech mohou pacienti, kteří dostávají kombinovanou léčbu klarithromycinem
a perorálními antikoagulancii, zaznamenat zvýšené farmakologické účinky, a dokonce toxické
účinky těchto léků. Při současném podávání klarithromycinu a perorálních antikoagulancií je
třeba pečlivě monitorovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas.

Antiarytmika
Při souběžném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu byl po jeho uvedení na
trh hlášen výskyt torsades de points. Při současném podávání klarithromycinu s těmito léčivými
přípravky musí být sledováno EKG kvůli prodloužení intervalu QT. Během léčby
klarithromycinem musí být monitorovány sérové hladiny chinidinu a disopyramidu.

Byla zaznamenána postmarketingová hlášení hypoglykemie při současném podávání
klarithromycinu a disopyramidu. Proto musí být během současného podávání klarithromycinu a
disopyramidu sledovány hladiny glukózy.

Perorální antidiabetika nebo inzulín
Při současném podání některých hypoglykemik, jako je nateglinid a repaglinid, může dojít ke
klarithromycinem způsobené inhibici CYP3A enzymu, což může způsobit hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování glukózy.

Omeprazol
Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg
denně) zdravým dospělým jedincům. Plazmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu se
při současném podávání klarithromycinu zvýšily (Cmax, AUC0 24 a t1/2 vzrostly o 30 %, 89 %,
resp. 34 %). Průměrná hodnota 24hodinového gastrického pH byla 5,2, když byl omeprazol
podáván samostatně a 5,7, když byl omeprazol podáván spolu s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován přinejmenším zčásti enzymem
CYP3A, a CYP3A může být inhibován souběžně podávaným klarithromycinu. Současné
podávání klarithromycinu a sildenafilu, tadalafilu nebo vardenafilu by pravděpodobně vedlo ke
zvýšené expozici inhibitoru fosfodiesterázy. Musí být zváženo snížení dávkování sildenafilu,
tadalafilu a vardenafilu, pokud jsou tyto léčivé přípravky současně podávány s klarithromycinem.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky studií naznačují, že pokud byl theofylin nebo karbamazepin podáván současně
s klarithromycinem, mírně, ale statisticky významně (p ≤ 0,05), se zvýšily hladiny cirkulujícího
teofylinu nebo karbamazepinu. Může být potřeba vzít do úvahy snížení dávkování.

Tolterodin

Primární cesta metabolismu tolterodinu je přes izoformu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).
Nicméně u podskupiny populace, která postrádá CYP2D6 je identifikovaná cesta metabolismu
přes CYP3A. U této podskupiny populace vede inhibice CYP3A k významně vyšším sérovým
koncentracím tolterodinu. V přítomnosti inhibitorů CYP3A může být snížení dávky tolterodinu
nezbytné, stejně jako klaritromycinu u populace s nízkým metabolizérem CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (např. alprazolam, midazolam, triazolam)
Při souběžném podávání midazolamu s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně)
se AUC midazolamu zvýšila 2,7krát po intravenózním podání midazolamu Při intravenózním
souběžném podávání midazolamu a klarithromycinu musí být pacient pečlivě sledován tak, aby
byla možná úprava dávek. Podání midazolamu orální cestou, které by mohlo obejít
presystémovou eliminaci léku, pravděpodobně povede k podobné interakci pozorované po
intravenózním podání midazolamu spíše než po perorálním podání. Stejná opatření rovněž musí
platit pro jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány CYP3A, včetně triazolamu a
alprazolamu). U benzodiazepinů, které nejsou metabolizovány CYP3A (temazepam, nitrazepam,
lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Při souběžném podávání klarithromycinu a triazolamu byly postmarketingově hlášeny interakce
léčivých látek a účinky na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a zmatenost).
Doporučuje se pacienty sledovat pro zvýšené farmakologické účinky na CNS.


Cyklosporin, takrolimus a sirolimus
Souběžné užívání perorální formy klarithromycinu a cyklosporinu nebo takrolimu má za následek
více než dvojnásobné zvýšení koncentrací Cmin cyklosporinu a takrolimu. Podobné účinky lze
rovněž očekávat u sirolimu. Při zahájení léčby klarithromycinem u pacientů, kterým již bylo
podáváno kterékoli z uvedených imunosupresiv, musí být pečlivě sledovány plazmatické hladiny
cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu a jejich dávky je nutné podle potřeby snížit. Při vysazení
klarithromycinu u uvedených pacientů je rovněž nezbytné pečlivé sledování plazmatických
hladin cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu, aby bylo možné upravit dávkování.

Aprepitant, eletriptan, halofantrin a ziprasidon
Nejsou k dispozici žádné údaje u lidí in vivo popisující interakci mezi klarithromycinem a
následujícími léky: aprepitant, eletriptan, halofantrin a ziprasidon. Protože však údaje in vitro
naznačují, že tyto léky jsou substráty CYP3A, je třeba opatrnosti při jejich současném podávání s
klarithromycinem.
Eletriptan nemá být podáván současně s inhibitory CYP3A, jako je klarithromycin.

Ostatní interakce léčivých přípravků

Aminoglykosidy
Je nutná opatrnost při současném podávání klarithromycinu s jinými ototoxickými léčivými
přípravky, zvláště s aminoglykosidy (viz bod 4.4).

Digoxin
O digoxinu se uvažuje jako o substrátu pro efluxní přenašeč, P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že
klarithromycin inhibuje Pgp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin podávány společně, může vést
inhibice Pgp klarithromycinem ke zvýšené expozici digoxinu. V průzkumu po uvedení na trh
byly rovněž u pacientů, kterým byl současně podáván klarithromycin a digoxin, hlášeny zvýšené
sérové koncentrace digoxinu. Někteří pacienti vykazovali odpovídající klinické známky toxicity
digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud je pacientům zároveň podáván
klarithromycin a digoxin, musí být sérové koncentrace digoxinu pečlivě monitorovány.

Zidovudin
Souběžné perorální podávání tablet klarithromycinu a zidovudinu dospělým pacientům
infikovaným virem HIV může snižovat koncentrace zidovudinu v ustáleném stavu. Protože se

zdá, že klarithromycin zasahuje do absorpce současně a perorálně podávaného zidovudinu, lze se
této interakci do velké míry vyhnout ponecháním 4hodinového intervalu mezi dávkami
klarithromycinu a zidovudinu. Zdá se, že se toto vzájemné působení nevyskytuje u pediatrických
pacientů infikovaných HIV virem, kteří užívají klarithromycin ve formě suspenze se
zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je nepravděpodobná, je-li klarithromycin
podáván intravenózně.

Fenytoin a valproát
Objevila se spontánní nebo publikovaná hlášení o interakcích inhibitorů CYP3A, včetně
klarithromycinu s léčivými látkami, o kterých se neuvažuje jako o metabolizovaných CYP3A
(např. fenytoin a valproát). Doporučuje se stanovení sérových hladin těchto léčivých přípravků,
pokud jsou podávány spolu s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné interakce léčivých přípravků

Atazanavir
Jak klarithromycin, tak atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a je doložena obousměrná
léková interakce. Souběžné užívání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem
(400 mg jednou denně) vede k dvojnásobnému navýšení expozice klarithromycinu, 70% snížení
expozice 14-OH-klarithromycinu a 28% nárůstu AUC atazanaviru. Jelikož má klarithromycin
široké terapeutické okno, není nezbytné snižování dávkování u pacientů s normální funkcí ledvin.
Dávkování klarithromycinu by mělo být sníženo o 50 % u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min). U pacientů s clearance kreatininu < ml/min by mělo být dávkování klarithromycinu sníženo o 75 % užitím vhodné lékové formy.
Dávky klarithromycinu větší než 1000 mg na den by neměly být souběžně užívány s inhibitory
proteáz.

Blokátory kalciových kanálů
Je nutná opatrnost při současném podávání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů
metabolizovaných CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) s ohledem na riziko
hypotenze. Plazmatické koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů
mohou být zvýšeny v důsledku interakce. U pacientů užívajících klarithromycin a verapamil
současně byla hlášena hypotenze, bradykardie a laktátová acidóza.

Itrakonazol
Jak klarithromycin, tak itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné
lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco
itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. U pacientů užívajících současně
itrakonazol a klarithromycin musí být pečlivě sledovány známky a symptomy zvýšeného a
prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir
Jak klarithromycin, tak sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a je doložena obousměrná
léková interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru
(měkké želatinové tobolky, 1 200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k
ustálenému stavu AUC a hodnot Cmax sachinaviru, které byly vyšší o 177 % až 187 % než u
samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly vyšší přibližně o 40 % než u
samotného klarithromycinu. Při souběžném užívání těchto dvou léčivých přípravků po omezenou
dobu není nutné upravovat dávkování u studovaných dávek/lékových forem. Výsledky studií
lékových interakcí naznačují, že měkké želatinové tobolky sachinaviru nevykazují stejný účinek
jako tvrdé želatinové tobolky sachinaviru. Výsledky studií lékových interakcí, při kterých byla
zkoumána interakce samotného sachinaviru, nevykazovaly stejný účinek, který byl sledován při
interakci klarithromycinu a kombinace sachinaviru/ritonaviru. Při současném užívání sachinaviru
s ritonavirem, je třeba přihlédnout k možnému účinku ritonaviru na klarithromycin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nebyla stanovena bezpečnost pro užívání klarithromycinu během těhotenství. Na základě
různých výsledků získaných ze studií na zvířatech a zkušenosti u člověka nelze vyloučit
nepříznivé účinky na embryofetální vývoj. Některé observační studie hodnotící expozici
klarithromycinu během prvního a druhého trimestru uvádějí zvýšené riziko spontánního potratu
ve srovnání se situací, kdy ve stejném období nebyla podávána žádná antibiotika nebo byla
podávána jiná antibiotika. Dostupné epidemiologické údaje o riziku závažných vrozených vad po
podávání makrolidů včetně klarithromycinu během těhotenství poskytují protichůdné výsledky.
Proto se nedoporučuje užívání během těhotenství bez důkladného zvážení přínosů vůči rizikům.

Kojení
Bezpečnost klarithromycinu užívaného během kojení novorozenců nebyla stanovena.
Klarithromycin je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Odhaduje se, že dítě, které
je výhradně kojeno, dostane přibližně 1,7% dávky klarithromycinu (v přepočtu na kg tělesné
hmotnosti). Protože by se u kojených dětí mohl vyskytnout průjem a mykotické infekce sliznic,
kojení musí být přerušeno. Rovněž je nutné mít na paměti možnost senzibilizace. Výhody léčení
pro matku musí být porovnány s potenciálním rizikem pro dítě.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku klarithromycinu na fertilitu u lidí. Studie fertility u
potkanů neprokázaly žádné škodlivé účinky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Možnost vzniku závratí, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku
objevovat, je třeba vzít v úvahu předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Přehled bezpečnostního profilu
Jak pro dospělou, tak i pediatrickou populaci jsou nejčastějšími nežádoucími reakcemi na léčbu
klarithromycinem bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení a zkreslená chuť. Tyto nežádoucí
účinky jsou obvykle mírné a odpovídají známému bezpečnostnímu profilu makrolidů (viz
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků v bodě 4.8).
Mezi populacemi pacientů s nebo bez předcházejících mykobakteriálních infekcí nebyly
v klinických studiích významné rozdíly v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích
účinků.

b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené na základě klinických studií a
z postmarketingové zkušenosti s klarithromycinem ve formě tablet s okamžitým uvolňováním,
granulí pro perorální suspenzi, prášku pro injekční roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním a
tablet s řízeným uvolňováním.

Nežádoucí účinky, které jsou přinejmenším pravděpodobně spojené s užíváním klarithromycinu,
jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a jejich četnosti dle následující konvence: velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (nežádoucí účinky ze zkušeností po
uvedení na trh; z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny
dle klesající závažnosti, pokud lze závažnost určit.

Třída Velmi časté Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo*

orgánového
systému
(≥ 1/10) (≥ 1/100 až
< 1/10)
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)
(< 1/10 000) (z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Celulitida 1,
kandidóza,
gastroenteritida
2, infekce 3,
vaginální
infekce

Pseudomembra
nózní kolitida,
erysipel,
erytrasma
Poruchy krve a
lymfatického
systému

Leukopenie,
neutropenie 4,
trombocytemie
3, eozinofilie Agranulocytóza,
trombocytopeni
e
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktoidní
reakce 1,5,
hypersenzitivita
Anafylaktická
reakce,
angioedém
Poruchy
metabolismu a
výživy

Anorexie,
snížená chuť k
jídlu

Hypoglykemie Psychiatrické
poruchy
Insomnie

Úzkost,
nervozita 3,
Psychotická
porucha, stav
zmatenosti,
depersonalizace
, deprese,
dezorientovanos
t, halucinace,
abnormální sny,
mánie
Poruchy
nervového
systému
Dysgeuzie, bolest hlavy
Ztráta vědomí 1,
dyskineze 1,
závratě,
somnolence5,
tremor
Křeč, ageuzie,
parosmie,
anosmie,
parestezie
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo,
porucha sluchu,
tinnitus

Hluchota
Srdeční poruchy
Srdeční zástava
1, fibrilace síní 1,
prodloužení
intervalu QT na
EKG 5,
extrasystoly 1,
palpitace
Torsades de
pointes,
ventrikulární
tachykardie
ventrikulární
fibrilace
Cévní poruchy Vazodilatace 1 Krvácení
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy

Astma 1,
epistaxe 2, plicní
embolie

Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení,
dyspepsie,
nauzea, bolest
břicha
Oesofagitida 1,
refluxní
choroba jícnu 2,
gastritida,
proktalgie 2,
stomatitida,
glositida,

Akutní
pankreatitida,
změny zbarvení
jazyka, změny
zbarvení zubů

distenze břicha
4, konstipace,
suchost
v ústech,
eruktace,
flatulence
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
výsledky
funkčních
jaterních testů
Cholestáza 4,
hepatitida 4,
zvýšení
alaninaminotran
sferázy, zvýšení
aspartátaminotr
ansferázy,
zvýšení gama-
glutamyltransfer
ázy
Selhání jater,
hepatocelulární
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
hyperhidróza
Bulózní
dermatitida 1,
pruritus,
urtikárie,
makulopapulóz
ní vyrážka 3
Závažné kožní
nežádoucí
reakce (SCAR)
(např. akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP),
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza,
vyrážka
vyvolaná lékem
s eozinofilií a
systémovými
symptomy
(DRESS), akné
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně

Svalové spasmy
3,
muskuloskeletál
ní ztuhlost 1,
myalgie 2,
artralgie

Rhabdomyolýza
2, 5 myopatie
Poruchy ledvin
a močových
cest

Zvýšení hladiny
kreatininu v
krvi 1, zvýšení
hladiny
kreatininu v
moči
Renální selhání,
intersticiální
nefritida
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Flebitida
v místě vpichu
injekce 1,
Bolest v místě
vpichu injekce
1,5 zánět v místě
vpichu injekce
1,Malátnost 4,
pyrexie 3,
astenie, bolest
na prsou 4,
zimnice 4, únava


Vyšetření Abnormální Zvýšení

poměr
albumin/globuli
n 1, zvýšení
alkalické
fosfatázy v krvi
4, zvýšení
laktátdehydroge
názy v krvi mezinárodního
normalizovanéh
o poměru 5,
prodloužení
protrombinovéh
o času 5,
abnormální
zbarvení moči
*Jelikož jsou tyto účinky hlášeny spontánně z populace o neznámé velikosti, není vždy možné
spolehlivě určit jejich frekvenci nebo zjistit kauzální vztah k lékové expozici. Odhadovaná
expozice pacienta ke klarithromycinu je vyšší než 1 bilion dní užívání.

Nežádoucí účinky hlášené jen pro prášek pro injekční roztok
Nežádoucí účinky hlášené jen pro tablety s prodlouženým uvolňováním
Nežádoucí účinky hlášené jen pro granule pro perorální suspenzi
Nežádoucí účinky hlášené jen pro tablety s okamžitým uvolňováním
5viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“

c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Pro intravenózně podávaný klarithromycin je specifická flebitida v místě podání injekce, bolest
v místě podání injekce, bolest cévy v místě vpichu a zánět v místě podání injekce.


U některých pacientů, u kterých byla hlášena rhabdomyolýza, byl klarithromycin podáván
současně s s jinými léky, o kterých je známo, že souvisejí s rhabdomyolýzou (jako např. statiny,
fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem (viz body 4.3 a 4.4).

Vzácně byla hlášena hypoglykemie, někdy se objevila u pacientů, kteří současně perorálně
užívali hypoglykemická léčiva nebo inzulin (viz body 4.4 a 4.5).

V případě, že byl klarithromycin podáván souběžně s triazolamem, byly po uvedení
klarithromycinu na trh hlášeny lékové interakce a účinky na centrální nervový systém (CNS)
(např. somnolence a zmatenost). Doporučuje se sledování pacientů pro zvýšené farmakologické
účinky na CNS (viz bod 4.5).

Vzácně byly tablety s prodlouženým uvolňováním zaznamenány ve stolici, často u pacientů
s anatomickými (včetně ileostomie nebo kolostomie) nebo funkčními gastrointestinálními
poruchami se zkráceným GI transportním časem. V některých případech se zbytky tablet objevily
v spojení s průjmem. U pacientů, u kterých se objeví zbytky tablet ve stolici a nedojde ke
zlepšení jejich stavu, se doporučuje přechod na léčbu klarithromycinem v jiné lékové formě
(např. suspenze) nebo jiným antibiotikem.

Zvláštní populace: Nežádoucí účinky u imunokompromitovaných pacientů (viz „Jiné zvláštní
populace“).

d.

Pediatrická populace

U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly klinické studie provedeny za použití klarithromycinu
ve formě suspenze. Proto by děti mladší 12 let měly užívat klarithromycin ve formě suspenze.
Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků se u dětí předpokládají stejné jako u dospělých.

e. Jiné zvláštní populace
Imunokompromitovaní pacienti
U pacientů s AIDS nebo u jiných imunokompromitovaných pacientů, kteří podstupovali léčbu
mykobakteriálních infekcí vyššími dávkami klarithromycinu a po delší období, bylo často obtížné
rozlišit nežádoucí účinky pravděpodobně spojené s podáváním klarithromycinu a známky
nakažení HIV virem nebo přidruženého onemocnění.

U dospělých pacientů, kteří byli léčeni denní dávkou 1 000 mg a 2 000 mg klarithromycinu, byly
nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky: nauzea, zvracení, zkreslená chuť, bolest břicha,
průjem, vyrážka, flatulence, bolest hlavy, konstipace, porucha sluchu, zvýšení SGOT (Serum
Glutamic Oxaloacetic Transaminase) a SGPT (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase). S nižší
frekvencí byly dále hlášeny dyspnoe, insomnia a suchost v ústech. Výskyt byl srovnatelný u
pacientů léčených 1 000 mg a 2 000 mg, ale obvykle byl 3-4krát častější u pacientů, kterým byly
podávány denní dávky klarithromycinu 4 000 mg.
U imunokompromitovaných pacientů byla hodnocení laboratorních hodnot prováděna analýzami
hodnot mimo abnormální hladiny (např. extrémně vysoký nebo nízký limit) stanovených testů.
Na základě tohoto kritéria měla přibližně 2-3 % pacientů, kteří dostávali 1 000 mg nebo 2 mg klarithromycinu denně, závažně a abnormálně zvýšené hladiny SGOT a SGPT a abnormálně
nízký počet bílých krvinek a krevních destiček. Nižší procento pacientů v těchto dvou skupinách
dávkování mělo zvýšenou také hladinu močoviny v krvi. Mírně vyšší výskyt abnormálních
hodnot všech parametrů, kromě počtu bílých krvinek, byl zaznamenán u pacientů, kteří dostávali
000 mg klarithromycinu denně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Bylo hlášeno, že požití velkého množství klarithromycinu způsobuje gastrointestinální příznaky.
Příznaky předávkování mohou do velké míry odpovídat profilu nežádoucích účinků. U pacienta
s bipolární poruchou v anamnéze byly po požití 8 g klarithromycinu pozorovány poruchy
duševního stavu, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie.

Léčba
Neexistuje specifické antidotum předávkování. Jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává,
že budou sérové hladiny klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální
dialýzou. Nežádoucí účinky provázející předávkování musí být léčeny rychlou eliminací
nevstřebaného léku a zavedením podpůrných opatření Závažné akutní alergické reakce, jako
například anafylaktický šok, lze pozorovat zřídka. Při prvních příznacích reakcí přecitlivělosti
musí být léčba přípravkem klarithromycin ukončena a okamžitě musí být zahájena potřebná
opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy
ATC kód: J01F A
Mechanismus účinku
Klarithromycin je polosyntetický derivát erythromycinu A. Jeho antibakteriální účinek je
důsledkem vazby na 50 S ribosomální podjednotku citlivých baktérií a potlačení syntézy
proteinů. Je vysoce účinný proti širokému spektru aerobních a anaerobních grampozitivních a
gramnegativních organismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou
obecně dvakrát nižší než MIC erythromycinu.

14-hydroxymetabolit klarithromycinu má rovněž antimikrobiální účinek. Minimální inhibiční
koncentrace tohoto metabolitu jsou rovny minimálním inhibičním koncentracím výchozí

sloučeniny nebo jsou dvakrát vyšší. Výjimkou je H. influenzae, kde je 14-hydroxymetabolit
dvakrát účinnější než výchozí sloučenina.

PK/PD vztah
Klarithromycin je intenzivně distribuován do tělesných tkání a tekutin. Vzhledem k vysoké
penetraci tkáně je intracelulární koncentrace vyšší než sérová koncentrace. Koncentrace
klarithromycinu v tonzilách a celé plicní tkáni jsou 2 až 6krát vyšší než koncentrace pozorované
v séru. Koncentrace v tkáních a séru pozorované ve studiích s tabletami s okamžitým
uvolňováním jsou uvedeny níže.

Průměrná koncentrace klarithromycinu [250 mg BID]
Typ tkáně Tkáň Sérum
Tonzily 1,6 μg/g 0,8 μg/ml
Plíce 8,8 μg/g 1,7 μg/ml

Klaritromycin se rozsáhle akumuloval v alveolárních makrofázích (AM), přičemž hladiny AM
byly u většiny subjektů přibližně 100 až 600krát vyšší než v plazmě a 4 až 18krát vyšší než
v tekutině z epiteliální výstelky. Zatímco koncentrace 14(R)-hydroxyklarithromycinu v AM
nebyly u některých subjektů kvantifikovatelné a byly spíše variabilní, hladiny AM byly obecně
podobné pro tablety s řízeným uvolňováním a pro tablety s okamžitým uvolňováním.
Koncentrace v AM byly vyšší než v plazmě, ale akumulace byla nižší u metabolitu než u
původního klarithromycinu.

Mechanismy rezistence
Mechanismy rezistence na makrolidy zahrnují změnu cílového místa pro antibiotikum nebo jsou
založeny na modifikaci a/nebo aktivním vyplavení antibiotika. Rozvoj rezistence mohou
zprostředkovat plazmidy nebo chromozomy, rezistence může být indukovaná nebo existovat
konstitučně. Bakterie rezistentní na makrolidy vytvářejí enzymy, které způsobují methylaci
reziduálního adeninu na ribozomální RNA a následně inhibici vazby antibiotik na ribozomy.
Organismy rezistentní na makrolidy jsou obecně zkříženě rezistentní na linkosamidy a
streptogramin B v důsledku methylace ribosomálního vazebného místa. Klarithromycin rovněž
patří mezi silné induktory tohoto enzymu. Makrolidy mají navíc bakteriostatický účinek
v důsledku inhibice peptidyltransferázy ribosomů.

Mezi klarithromycinem, erythromycinem a azithromycinem existuje úplná zkřížená rezistence.
Stafylokoky rezistentní na methicilin a Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilin jsou
rovněž rezistentní na makrolidy jako je klarithromycin.

Hraniční hodnoty dle EUCAST v.12.0; 2022
Následující hraniční hodnoty pro klarithromycin oddělující citlivé organismy od organismů
rezistentních byly stanoveny Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

Hraniční hodnoty
Mikroorganismus Citlivý Rezistentní
Staphylococcus spp.1 ≤ 1 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus spp. 1 (skupiny A, B, C and G) ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae 1 ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Moraxella catarrhalis 1 ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Helicobacter pylori ≤ 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Erythromycin lze použít ke stanovení citlivosti na klarithromycin.

Citlivost
Prevalence získané rezistence u vybraného druhu se může lišit podle zeměpisné lokality a času a
zejména při léčbě těžkých infekcí je vhodné mít k dispozici lokální informace o rezistenci. Podle

potřeby je nutná konzultace s odborníkem v případě, že místní prevalence rezistence je taková, že
povaha agens je přinejmenším u některých typů infekcí nejasná.

Kategorie 1: citlivé organismy
Grampozitivní Gramnegativní Ostatní
Listeria monocytogenes
Clostridium perfringens
Peptococcus niger
Proprionibacterium acnes
Streptococcus skupiny F
Bordetella pertussis
Haemophilus
influenzae§ Legionella
pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Borrelia burgdorferi
Chlamydia pneumoniae
(TWAR)
Chlamydia trachomatis
Mycobacterium avium
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium leprae
Mycoplasma pneumoniae
Kategorie 2: organismy, pro které může být získaná rezistence problematická #
Staphylococcus aureus (rezistentní nebo
citlivé* na meticilin) +
Stafylokoky koaguláza negativní +
Streptococcus pneumoniae +
Streptococcus pyogenes *
Streptoccoccus skupiny B, C, G
Streptococcus spp.

Kategorie 3: přirozeně rezistentní organismy
Enterobacteriaceae
Gramnegativní tyčinky nefermentující laktózu

* druhy, proti kterým byla účinnost prokázána v klinických studiích (pokud jsou citlivé)
§ Hraniční hodnoty pro makrolidy a příbuzná antibiotika byly nastaveny tak, aby bylo možné
kategorizovat H. influenzae divokého typu jako přechodný stupeň
+ Označuje druhy, u kterých byla pozorována vysoká míra rezistence (tj. vyšší než 50 %) v jedné nebo
více oblastech/zemích/regionech EU
#≥ 10% rezistence alespoň v jedné zemi Evropské unie

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání je klarithromycin rychle a dobře absorbován z gastrointestinálního traktu –
zejména z jejuna – a je při prvním průchodu játry rozsáhle metabolizován. Absolutní biologická
dostupnost tablet klarithromycinu o obsahu 250 mg je přibližně 50 %. Potrava mírně zpomaluje
absorpci, nemá však vliv na rozsah biologické dostupnosti. Proto lze tablety klarithromycinu
podávat nezávisle na jídle. Vzhledem k chemické struktuře (6-O-methylerythromycin) je
klarithromycin poměrně odolný proti degradaci žaludeční kyselinou. Maximální plazmatické
koncentrace 1-2 μg/ml klarithromycinu byly pozorovány u dospělých po perorálním podání mg dvakrát denně. Po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně byla maximální plazmatická
koncentrace 2,8 μg/ml.

Po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně dosáhl mikrobiologicky aktivní hydroxymetabolit maximální plazmatické koncentrace 0,6 μg/ml. Ustáleného stavu se dosáhne za
dny po podání.


Distribuce
Klarithromycin dobře vstupuje do různých kompartmentů, odhadovaný distribuční objem je 400 l. Koncentrace klarithromycinu v některých tkáních jsou oproti koncentracím látky
v krevním oběhu několikrát vyšší. Ve tkáni tonzil i v plicní tkáni byly zjištěny zvýšené
koncentrace. Klarithromycin rovněž proniká do žaludeční sliznice.

Klarithromycin se v terapeutických koncentracích přibližně z 80 % váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace a eliminace
Klarithromycin je rychle a rozsáhle metabolizován v játrech zahrnující cytochromový systém
P450. Metabolismus zahrnuje zejména N-dealkylaci, oxidaci a stereospecifickou hydroxylaci na
pozici C 14.

Farmakokinetika klarithromycinu je nelineární z důvodu saturace jaterního metabolismu při
vysokých dávkách. Eliminační poločas se prodloužil ze 2-4 hodin po podání 250 mg
klarithromycinu dvakrát denně na 5 hodin po podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně.
Poločas aktivního 14-hydroxymetabolitu po podání 250 mg klarithromycinu dvakrát denně má
rozsah 5 až 6 hodin.

Po perorálním podání radioaktivního klarithromycinu se 70-80 % radioaktivity nalézá ve stolici.
Přibližně 20-30 % klarithromycinu se shromažďuje jako nezměněná léčivá látka v moči. Tento
podíl narůstá při zvýšení dávky. Pokud není dávka snížena, zvyšuje porucha funkce ledvin
hladiny klarithromycinu v plazmě.

Celková plazmatická clearance byla odhadována přibližně na 700 ml/min, přičemž renální
clearance je přibližně 170 ml/min.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin: Důsledkem snížené funkce ledvin jsou zvýšené plazmatické hladiny
klarithromycinu a jeho aktivního metabolitu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve čtyřtýdenní studii na zvířatech souvisela toxicita klarithromycinu s dávkou a délkou léčby. U
všech druhů byly první příznaky toxicity pozorovány na játrech, kde byly po 14 dnech u psů a
opic pozorovány léze. Systémové hladiny expozice související s touto toxicitou nejsou podrobně
známy, toxické dávky však byly zřetelně vyšší než terapeutické dávky doporučené u lidí.

Ve studiích s klarithromycinem in vitro nebo in vivo nebyly zjištěny mutagenní účinky.

Studie reprodukční toxicity prokázaly, že podávání klarithromycinu v dávkách 2x vyšších než
jsou klinické dávky u králíků (i.v.) nebo 10x vyšších než jsou klinické dávky u opic (p.o.) měly
za důsledek zvýšenou incidenci spontánních potratů. Tyto dávky souvisely s toxicitou pro matku.
Ve studiích na potkanech nebyla zaznamenána embryotoxicita ani teratogenita. Avšak u potkanů,
kterým byly podávány dávky 150 mg/kg/den, byly pozorovány kardiovaskulární malformace. U
myší byl při dávkách 70x převyšujících klinické dávky pozorován rozštěp patra s proměnlivou
incidencí (3-30 %).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa

Povidon K Hydroxid hořečnatý
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Kyselina stearová 95%
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Hlinitý lak tartrazinu (E 102)
Hlinitý lak červeně Allura AC (E 129)
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Vanilin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte blistr v krabičce.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Clarithromycin Teva 250 mg:
Průhledný nebo bílý neprůhledný PVC/Al nebo PVC/PVdC/Al blistr.
Velikosti balení: 7, 8, 10, 12, 14, 14 (kalendářní balení), 16, 20, 30, 100 a 120 (10x12) tablet
(klinické balení).

Clarithromycin Teva 500 mg:
Průhledný nebo bílý neprůhledný PVC/Al nebo PVC/PVdC/Al blistr.
Velikosti balení: 7, 8, 10, 14, 14 (kalendářní balení), 16, 20, 21, 30, 42 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 3185/1c
150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Clarithromycin Teva 250 mg: 15/613/05-C

Clarithromycin Teva 500 mg: 15/614/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 8.