CARZAP - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CARZAP 4 mg tablety
CARZAP 8 mg tablety
CARZAP 16 mg tablety
CARZAP 32 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

CARZAP 4 mg: Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 4 mg.
CARZAP 8 mg: Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg.
CARZAP 16 mg: Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg.
CARZAP 32 mg: Jedna tableta obsahuje candesartanum cilexetilum 32 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy a sodík.
CARZAP 4 mg: Jedna tableta obsahuje 133,80 mg monohydrátu laktosy a maximálně 00,36 mg
sodíku.
CARZAP 8 mg: Jedna tableta obsahuje 129,80 mg monohydrátu laktosy a maximálně 00,36 mg
sodíku.
CARZAP 16 mg: Jedna tableta obsahuje 121,80 mg monohydrátu laktosy a maximálně 00,36 mg
sodíku.
CARZAP 32 mg: Jedna tableta obsahuje 243,60 mg monohydrátu laktosy a maximálně 00,73 mg
sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

CARZAP 4 mg: bílé až téměř bílé bikonvexní kulaté tablety; s půlicí rýhou a vyraženým C/4 na stejné
straně o průměru přibližně 8 mm.
CARZAP 8 mg: bílé až téměř bílé bikonvexní kulaté tablety; s půlicí rýhou a vyraženým C/8 na stejné
straně o průměru přibližně 8 mm.
CARZAP 16 mg: bílé až téměř bílé bikonvexní kulaté tablety; s půlicí rýhou a vyraženým C/16 na
stejné straně o průměru přibližně 8 mm.
CARZAP 32 mg: bílé až téměř bílé bikonvexní kulaté tablety; s půlicí rýhou a vyraženým C/32 na
stejné straně o průměru přibližně 10,5 mm.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

CARZAP je indikován k:
- Léčba esenciální hypertenze u dospělých.

- Léčba dospělých pacientů se srdečním selháním a poruchou funkce levé komory (ejekční frakce
levé komory ≤ 40 %) pokud léčba inhibitory ACE není tolerována, nebo jako přídatná léčba
k inhibitorům ACE u pacientů se symptomatickým srdečním selháním, i přes optimální terapii,
pokud antagonisté mineralokortikoidních receptorů nejsou tolerovány (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a
5.1).
- Léčba hypertenze u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 18 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování u hypertenze

Doporučená počáteční dávka a obvyklé dávkování přípravku CARZAP je 8 mg jednou denně.
Největšího antihypertenzního účinku je dosaženo v průběhu 4 týdnů. U některých pacientů, jejichž
krevní tlak není adekvátně snížen, může být dávka zvýšena na 16 mg jedenkrát denně a to až do
maxima 32 mg denně. Léčba má být upravena podle stabilizace krevního tlaku.

Přípravek CARZAP může být užíván spolu s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Přidáním hydrochlorothiazidu byl prokázán aditivní antihypertenzivní efekt s různým dávkováním
přípravku CARZAP.

Starší pacienti
U starších pacientů není potřebná žádná úprava počáteční dávky.

Deplece intravaskulárního objemu
Počáteční dávka 4 mg má být zvážena u pacientů s rizikem hypotenze, jako jsou pacienti s možnou
deplecí intravaskulárního objemu (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Počáteční dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin je 4 mg, včetně pacientů na hemodialýze. Dávka
by měla být upravena v závislosti na reakci pacienta na léčbu. U pacientů s velmi závažnou poruchou
funkce ledvin nebo v konečném stadiu selhání ledvin (clearance kreatininu < 15 ml/min) jsou klinické
zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávka 4 mg
jednou denně. Dávka se může upravit podle reakce na léčbu. CARZAP je kontraindikován u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater a/nebo cholestázou (viz bod 4.3 a 5.2).

Pacienti s černou barvou pleti
Antihypertenzní účinek kandesartanu je u pacientů černé barvy pleti v porovnání s ostatními pacienty
nižší. V důsledku čehož je v době zahájení léčby přípravkem CARZAP a během probíhající léčby
mnohem více a častěji potřebné sledovat krevní tlak u těchto pacientů (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku od 6 do 18 let:
Doporučená počáteční dávka je 4 mg jednou denně.

Pacienti s tělesnou hmotností pod 50 kg:
U pacientů u nichž není krevní tlak adekvátně pod kontrolou, může být dávka zvýšena na maximum a
to na 8 mg jednou denně.

Pacienti s tělesnou hmotností 50 kg a více:
U pacientů u nichž není krevní tlak adekvátně pod kontrolou, může být dávka podle potřeby zvýšena
na 8 mg jednou denně a poté, pokud je to třeba, na 16 mg jednou denně (viz bod 5.1).


Dávky nad 32 mg nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Největšího antihypertenzního účinku je dosaženo v průběhu 4 týdnů.

U pediatrických pacientů s možnou deplecí intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených
diuretiky, zejména těch s poškozenou funkcí ledvin), má léčba přípravkem CARZAP být zvážena, a
zahájena pod lékařským dohledem a s nižší počáteční dávkou než je obvyklé (viz bod 4.4).

Přípravek CARZAP nebyl studován u dětí s úrovní glomerulární filtrace nižší než 30 ml/min/1,73m(viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti s černou barvou pleti
Antihypertenzní účinek kandesartanu je u pacientů černé barvy pleti v porovnání s ostatními pacienty
nižší (viz bod 5.1).

Děti ve věku méně než 1 rok a děti < 6 let věku
Bezpečnost a účinnost u této věkové skupiny nebyla stanovena. Současně dostupná data jsou popsána
v bodě 5.1, na jejich základě však nemůže být doporučeno dávkování.

Přípravek CARZAP je kontraindikován u dětí do 1 roku věku (viz bod 4.3).

Dávkování při srdečním selhání
Obvyklá doporučená počáteční dávka přípravku CARZAP je 4 mg jedenkrát denně. Postupné
zvyšování na dávku 32 mg jednou denně (maximální dávka) nebo na nejvyšší tolerovanou dávku se
provádí zdvojnásobením dávky v minimálně dvoutýdenních intervalech (viz bod 4.4). Hodnocení
pacientů se srdečním selháním má vždy obnášet hodnocení funkce ledvin včetně monitorování sérové
hladiny kreatininu a draslíku. CARZAP může být užíván spolu s jinými léky proti srdečnímu selhání,
včetně inhibitorů ACE, beta-blokátorů, diuretik a srdečních glykosidů, nebo s kombinací těchto
přípravků. Přípravek CARZAP může být podáván s inhibitory ACE u pacientů se symptomatickým
srdečním selháním i přes optimální standardní léčbu srdečního selhání, pokud antagonisté
mineralokortikoidních receptorů nejsou tolerovány.
Kombinace přípravku s ACE inhibitorem, draslík šetřícím diuretikem a přípravkem CARZAP není
doporučena, a má být zvážena na základě pečlivého zhodnocení potenciálního benefitu a rizika pro
pacienta (viz bod 4.4, 4.8 a 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů
U starších pacientů, nebo u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, s poškozením ledvin nebo s
mírným až středně závažným poškozením jater, není nutná žádná úprava počáteční dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku CARZAP u dětí a dospívajících ve věku do 18let při léčbě
hypertenze a srdečního selhání, nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek CARZAP se užívá jedenkrát denně, nezávisle na jídle. Biologická dostupnost kandesartanu
není ovlivněna jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžká porucha funkce jater a/anebo cholestáza.

- Děti ve věku do 1 roku (viz bod 5.3).
- Současné užívání přípravku CARZAP s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin
Stejně jako u jiných přípravků inhibujících systém renin-angiotensin-aldosteron lze u citlivých
pacientů léčených přípravkem CARZAP očekávat změny funkce ledvin.

V případě použití přípravku CARZAP u hypertenzních pacientů s poruchou funkce ledvin se
doporučuje pravidelně sledovat sérové hladiny kreatininu a draslíku. Zkušenosti s podáváním
přípravku pacientům s velmi těžkou poruchou funkce ledvin nebo s poruchou funkce ledvin v
konečném stadiu (clearance kreatininu < 15 ml/min) jsou omezené. U takových pacientů je třeba
dávku přípravku CARZAP opatrně titrovat za důkladného monitorování krevního tlaku.

Hodnocení pacientů se srdečním selháním musí zahrnovat pravidelné hodnocení funkce ledvin,
především u pacientů ve věku 75 let a starších a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při titraci dávky
přípravku CARZAP se doporučuje monitorování sérového kreatininu a draslíku. Do klinického
hodnocení pacientů se srdečním selháním nebyli zahrnuti pacienti se sérovým kreatininem > μmol/l (> 3 mg/dl).

Pediatrická populace (včetně pacientů s poruchou funkce ledvin)

Kandesartan-cilexetil nebyl studován u dětí s úrovní glomerulární filtrace nižší než 30 ml/min/1,73m(viz bod 4.2).

Souběžná léčba ACE inhibitorem při srdečním selhání
Riziko nežádoucích účinků, zejména hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) se může zvýšit, pokud je přípravek CARZAP užíván v kombinaci
s inhibitory ACE. Trojkombinace inhibitoru ACE, antagonisty mineralokortikoidních receptorů a
kandesartanu se také nedoporučuje. Použití těchto kombinací má probíhat pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renálních funkcí, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být užívány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Hemodialýza
Během dialýzy může být krevní tlak zvláště citlivý na blokádu AT1-receptorů v důsledku snížení
objemu plazmy a aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron. Z tohoto důvodu musí být u pacientů
na hemodialýze přípravek CARZAP opatrně titrován za pečlivého monitorování krevního tlaku.

Stenóza renální arterie
Léčiva, která ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, včetně antagonistů receptoru angiotenzin
II (AIIRA) mohou zvyšovat hodnotu urey v krvi a kreatininu v séru u pacientů s oboustrannou
stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie jediné ledviny.


Transplantace ledvin
S podáváním kandesartan-cilexetilu pacientům, kteří podstoupili transplantaci ledvin jsou k dispozici
omezené klinické údaje.

Hypotenze
V průběhu léčby pacientů se srdečním selháním pomocí přípravku CARZAP může docházet k
hypotenzi. K hypotenzi může dojít také u hypertenzních pacientů s deplecí intravaskulárního objemu,
například u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik. Na počátku léčby je vhodné postupovat se
zvýšenou opatrností a snažit se o úpravu hypovolémie.

U pediatrických pacientů s možnou deplecí intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených
diuretiky, zejména u těch, kteří mají poruchu funkce ledvin), má být léčba přípravkem CARZAP
zvážena, a zahájena pod pečlivým lékařským dohledem a měla by být zvážena nižší počáteční dávka
(viz bod 4.2).

Anestezie a chirurgický zákrok
U pacientů léčených antagonisty angiotensinu II se může po dobu anestezie a chirurgického zákroku
vyskytnout hypotenze v důsledku blokády renin-angiotensinového systému. Velmi vzácně může být
hypotenze závažná do té míry, že bude vyžadovat podání intravenózních tekutin a/nebo vazopresorů.

Aortální a mitrální stenóza (obstrukční hypertrofická kardiomyopatie)
Podobně jako u jiných vazodilatancií je nutné věnovat zvláštní pozornost pacientům s hemodynamicky
významnou aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nebudou na podávání antihypertenziv, která
působí prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron, reagovat. Podávání přípravku
CARZAP se tedy u těchto pacientů nedoporučuje.

Hyperkalémie
Současné podávání přípravku CARZAP a draslík šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhražek soli
obsahujících draslík nebo jiných léčiv, která mohou zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin, ko-
trimoxazol, též známý jako trimethoprim/sulfomethoxazol), může způsobit zvýšení hladiny draslíku v
séru u pacientů s hypertenzí. Doporučuje se dle potřeby monitorování hladiny draslíku.
U pacientů se srdečním selháním léčených přípravkem CARZAP se může vyskytnout hyperkalémie.
Po dobu léčby se doporučuje pravidelné sledování hladin draslíku v séru. Kombinace inhibitorů ACE
a draslík šetřících diuretik (např. spironolacton) a přípravku CARZAP se nedoporučuje a je vhodné ji
zvažovat pouze po pečlivém vyhodnocení potenciálního přínosu a rizik.

Všeobecně
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-
angiotensin-aldosteron (např. pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním nebo primárním
renálním onemocněním, včetně stenózy renální arterie), byla léčba jinými léčivými přípravky, které
ovlivňují tento systém, spojena s projevy akutní hypotenze, azotémie, oligurie nebo vzácně akutního
renálního selhání. Možnost podobných účinků nelze u AIIRA vyloučit. Podobně jako u jiných
antihypertenziv může nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo
cerebrovaskulární ischemickou chorobou vést k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě.

Antihypertenzní účinek kandesartanu může být zvýšen jinými léčivými přípravky snižujícími krevní
tlak, které jsou předepisovány jako antihypertenziva nebo k jiným indikacím.

Upozornění na pomocné látky

Přípravek CARZAP obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Těhotenství
Podávání antagonistů angiotenzinu II (AIIRA) nesmí být zahájeno během těhotenství. Pokud se
terapie AIIRA nepovažuje za zásadní, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na
alternativní antihypertenzní terapii, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití během
těhotenství. Při potvrzeném těhotenství je třeba podávání léčby AIIRA ihned ukončit a je-li to vhodné,
zahájit alternativní terapii. (viz body 4.3 a 4.6).

Post-menarchální pacientky mají být pravidelně vyšetřeny z důvodu možného těhotenství. Těmto
pacientkám, mají být podány odpovídající informace a/nebo provedena potřebná opatření k prevenci
rizika expozice přípravkem v průběhu těhotenství (viz bod 4.3 a 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

V klinických studiích zaměřených na farmakokinetiku byl sledován hydrochlorothiazid, warfarin,
digoxin, perorální kontraceptiva (např. ethinylestradiol/levonorgestrel), glibenclamid, nifedipin a
enalapril. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce s těmito léčivými přípravky.
Souběžné podávání draslík šetřících diuretik, léků obsahujících draslík, náhrad solí obsahujících
draslík či jiných léků, které mohou zvyšovat sérovou hladinu draslíku (např. heparin) může vést ke
zvyšování hladiny draslíku v séru. Je třeba podle potřeby monitorovat hodnoty draslíku (viz bod 4.4).

Při současném podávání inhibitorů ACE a přípravků s lithiem byl pozorován reverzibilní vzestup
koncentrací lithia v plasmě s projevy toxicity. Podobný účinek může nastat u AIIRA. Použití
kandesartanu s lithiem se nedoporučuje. Pokud se prokáže, že je taková kombinace nezbytná,
doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu lithia v plazmě.
Při současném podávání AIIRA s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními inhibitory COX-2,
kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a s neselektivními nesteroidními antirevmatiky) může
docházet k oslabení antihypertenzního účinku.

Podobně jako u ACE inhibitorů může souběžné užívání AIIRA a nesteroidních antirevmatik vést ke
zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení
sérového draslíku, zvláště pak u pacientů se stávající špatnou funkcí ledvin. Tato kombinace se má
podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti mají být dostatečně hydratováni a je třeba
uvažovat o monitorování funkce ledvin po zahájení souběžné léčby a poté v pravidelných intervalech.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých pacientů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Během prvního trimestru těhotenství se podávání AIIRA nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání AIIRA
樀攠欀潮琀爀慩渀摩欀ováno během 2. a 3. trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4)⸀ 


Epidemiologické důkazy ohledně teratogenního rizika po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují
kontrolované epidemiologické údaje o riziku u AIIRA, mohou u této skupiny léčiv existovat podobná
rizika. Pokud není pokračování léčby AIIRA považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
mají být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se zavedeným profilem bezpečnosti pro
podávání v těhotenství. Je-li těhotenství prokázáno, léčba AIIRA má být ihned ukončena, a je-li to
vhodné, má být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že podávání AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu
(snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).
Pokud dojde k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola
funkce ledvin a lebky. Děti matek, které AIIRA užívaly, mají být pečlivě sledovány z hlediska
hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení
Protože o podávání kandesartan-cilexetilu během kojení nejsou k dispozici žádné informace, užití
přípravku CARZAP se nedoporučuje a přednost se dává alternativním způsobům léčby s lépe
stanoveným profilem bezpečnosti pro podávání během kojení, zvláště při kojení novorozence nebo
předčasně narozeného dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie sledující účinky kandesartanu na schopnost řídit motorová vozidla a
obsluhovat stroje. Nicméně je nutno brát v úvahu, že se v průběhu léčby hypertenze přípravkem
CARZAP mohou dostavit závratě nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Léčba hypertenze

Nežádoucí účinky v kontrolovaných klinických studiích byly mírné a přechodné. Celkový výskyt
nežádoucích účinků neprokázal závislost na dávce ani věku. Nutnost přerušit léčbu v důsledku výskytu
nežádoucích účinků byla stejná ve skupině kandesartan-cilexetilu (3,1 %) a ve skupině s placebem
(3,2 %).

Na základě souhrnné analýzy údajů z klinických studií u pacientů s hypertenzí byly definovány
nežádoucí účinky na kandesartan-cilexetil na základě výskytu nežádoucích účinků u nejméně o 1 %
vyšší než výskyt nežádoucích účinků zaznamenaný u placeba. Na základě této definice byly nejčastěji
uváděnými nežádoucími účinky závratě, bolest hlavy a respirační infekce.

V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingové praxe.

Četnosti používané v tabulkách a v bodě 4.8 jsou následující:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek 
䤀湦敫捥⁡⁩湦敳琀愀捥 Časté Respirační infekce 
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné 䱥畫潰敮椀攬 湥甀琀爀潰敮椀攠愀  
agranulocytóza 
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperkalémie,
hyponatrémie 

Poruchy nervového systému Časté Závratě/ vertigo, bolesti
hlavy
Poruchy respirační, hrudní a mediastinální Velmi vzácné Kašel
Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné Nauzea
Není známo Průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšená hodnota jaterních
enzymů, abnormální
funkce jater či hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Angioedém, vyrážka,
kopřivka, svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi vzácné Bolesti zad, artralgie,
myalgie
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné Poškození ledvin včetně
selhání ledvin u
náchylných pacientů (viz
bod 4.4)

Laboratorní nálezy
Obecně nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv podávání kandesartan-cilexetilu na rutinně
stanovované laboratorní hodnoty. Podobně jako u ostatních inhibitorů systému renin-angiotensin-
aldosteron bylo pozorováno malé snížení hladin hemoglobinu. Rutinní laboratorní monitorování
pacientů léčených přípravkem CARZAP není obvykle nutné. U pacientů s poruchou funkce ledvin se
však doporučuje provádět pravidelné sledování sérových hladin draslíku a kreatininu.

Pediatrická populace

Bezpečnost kandesartan-cilexetilu byla monitorována u 255 dětí a dospívajících, ve věku od 6 do let v průběhu 4 týdenní klinické studie účinnosti a roční otevřené studie (viz bod 5.1). Téměř ve všech
třídách orgánových systémů, byla frekvence nežádoucích účinků u dětí v rozsahu časté/méně časté.
Zatímco povaha a závažnost nežádoucích účinků jsou podobné jako u dospělých (viz tabulka níže),
frekvence všech nežádoucích účinků je vyšší u dětí a mladistvých, a to zejména:
- Bolest hlavy, závrať a infekce horních cest dýchacích jsou u dětí velmi časté (≥ 1/10) a časté u
dospělých (≥ 1/100 až < 1/10).
- Kašel je velmi častý u dětí (≥ 1/10) a velmi vzácný u dospělých pacientů (< 1/10 000).
- Vyrážka je častá u dětí (≥ 1/100 až < 1/10) a velmi vzácná u dospělých pacientů (< 1/10 000).
- Hyperkalémie, hyponatrémie a abnormální jaterní funkce jsou méně časté u dětí (≥ 1/1 000 až <
1/100) a velmi vzácné u dospělých pacientů (< 1/10 000).
- Sinusová arytmie, nasopharyngitida a horečka jsou časté (≥ 1/100až < 1/10) a oropharyngeální
bolest je velmi častá u dětí (≥ 1/10), ale nebyly hlášeny u dospělých. Nicméně tyto nežádoucí
účinky jsou dočasné a patří mezi rozšířená dětská onemocnění.

Celkový bezpečnostní profil kandesartan-cilexetilu u pediatrických pacientů není signifikantně
rozdílný od bezpečnostního profilu dospělých.

Léčba srdečního selhání
Profil nežádoucích účinků kandesartan-cilexetilu u dospělých pacientů se srdečním selháním byl
konzistentní s farmakologií tohoto léčivého přípravku a zdravotním stavem pacientů. V klinickém
programu CHARM porovnávajícím kandesartan-cilexetil v dávkách až do 32 mg (n = 3 803) s
placebem (n = 3 796), 21 % pacientů užívajících kandesartan-cilexetil a 16,1 % pacientů, kteří
dostávali placebo, přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích příhod. Nejčastěji uváděným nežádoucím
účinkem byla hyperkalémie, hypotenze a porucha funkce ledvin. Tyto účinky byly běžnější u pacientů
nad 70 let věku, diabetiků či jedinců, kterým se podávaly jiné léky ovlivňující systém renin-
angiotensin-aldosteron, zejména inhibitory ACE či spironolacton.

V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingové praxe.



Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek 
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné 䱥畫潰敮椀攬 湥甀琀爀潰敮椀攠愀 
agranulocytóza 
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hyperkalémie 
Velmi vzácné Hyponatrémie 
Poruchy nervového systému Velmi vzácné Závratě, bolesti hlavy 
Cévní poruchy Časté 䠀礀瀀潴敮稀攀 
Poruchy respirační, hrudní a mediastinální Velmi vzácné Kašel 
Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné 一慵稀敡 
Není známo Průjem 
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšená hodnota jaterních
enzymů, abnormální  
昀unkce jater či hepatitida 
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Angioedém, vyrážka,
kopřivka, svědění 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně 
Velmi vzácné 䈀潬敳琀椀⁺慤Ⱐ慲琀爀愀氀最椀攬 
洀礀慬最椀攀 
Poruchy ledvin a močových cest Časté Poškození ledvin včetně
selhání ledvin u náchylných
pacientů (viz bod 4.4) 
 
Laboratorní nálezy:
Hyperkalémie a porucha funkce ledvin jsou běžné u pacientů léčených kandesartan-cilexetilem u
indikace léčby srdečního selhání. Doporučuje se periodicky monitorovat kreatinin a draslík v séru (viz
bod 4.4).

Hlášení nežádoucích účinků
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Na základě farmakologických účinků se lze domnívat, že hlavním projevem předávkování bude
symptomatická hypotenze a závrať. V individuálních případech předávkování (až 672 mg
kandesartan-cilexetilu) byla u dospělého pacienta rekonvalescence bez výskytu dalších příznaků.

Léčba předávkování
Pokud by došlo k symptomatické hypotenzi, je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat
vitální funkce. Pacient musí být uložen v poloze na zádech s nohama výše než trup. Pokud toto
opatření není dostatečné, musí být zvětšen objem plazmy, např. infuzí fyziologického roztoku. Pokud
ani takto není dosaženo uspokojivého stavu pacienta, lze podat sympatomimetika. Kandesartan nelze
odstranit hemodialýzou.



5. PHARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, antagonisté
angiotensinu II, samotní.
ATC kód: C09CA
Mechanismus účinku
Angiotensin II je hlavním vazoaktivním hormonem systému renin-angiotensin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních
onemocnění. Má významnou úlohu v patogenezi hypertrofie a poškození konečných orgánů. Hlavní
fyziologické účinky angiotensinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace sekrece aldosteronu, regulace
vodní a minerálové homeostázy a stimulace buněčného růstu, jsou zprostředkovány receptorem typu (AT1).

Farmakodynamické účinky
Kandesartan-cilexetil je proléčivo vhodné pro perorální podání. Kandesartan-cilexetil se v průběhu
absorpce z gastrointestinálního traktu hydrolýzou esterové vazby rychle přeměňuje na farmakologicky
aktivní metabolit, kandesartan. Kandesartan je AIIRA, selektivní vůči typu AT1, s pevnou vazbou na
tyto receptory a pomalou disociací z receptoru. Nemá žádnou agonistickou aktivitu.
Kandesartan neinhibuje ACE, který přeměňuje angiotezin I na angiotezin II a degraduje bradykinin.
Nemá žádný vliv na ACE a nepotencuje bradykinin ani substanci P. V kontrolovaných klinických
studiích srovnávajících kandesartan a ACE inhibitory byla incidence kašle nižší ve skupině léčené
kandesartan-cilexetilem. Kandesartan se neváže na další hormonální receptory ani iontové kanály,
které jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému, ani je jakkoli neblokuje.
Blokáda receptorů pro angiotenzin II (AT1) vyvolává na dávce závislý vzestup plazmatických hladin
reninu, angiotensinu I a II a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
U pacientů s hypertenzí způsobuje kandesartan v závislosti na dávce dlouhodobý pokles arteriálního
krevního tlaku. Antihypertenzní účinek je vyvolán poklesem systémové periferní rezistence bez
reflexního zrychlení tepu. Nejsou žádné poznatky o tom, že by po prvním podání docházelo ke vzniku
závažné nebo přehnané hypotenze nebo tzv."rebound" fenoménu po přerušení léčby.

Po jednorázovém podání kandesartan-cilexetilu dochází k nástupu antihypertenzního účinku obecně v
průběhu 2 hodin. Při pokračující léčbě se maximálního antihypertenzního účinku, bez ohledu na
podávanou dávku, dosáhne do 4 týdnů, přičemž antihypertenzní účinek při dlouhodobém podávání
přetrvává. Výsledky metaanalýzy ukázaly, že průměrný aditivní účinek při zvýšení dávky z 16 mg na
32 mg jednou denně byl malý. Při zohlednění interindividuální variability se u některých pacientů dá
očekávat více než průměrný účinek. Podáním kandesartan-cilexetilu jednou denně se účinné a plynulé
snížení krevního tlaku udržuje po dobu 24 hodin, s malými rozdíly mezi maximálními a minimálními
hodnotami krevního tlaku naměřenými mezi podáním jednotlivých dávek. Antihypertenzní účinek a
tolerabilita kandesartanu a losartanu byly porovnávány ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených
studiích na 1 268 pacientech s lehkou až středně těžkou hypertenzí. Nejnižší dosažené snížení
krevního tlaku (systola/diastola) bylo 13,1/ 10,5 mmHg pro kandesartan-cilexetil 32 mg jednou denně
a 10,0/ 8,7 mmHg pro draselnou sůl losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku
3,1/ 1,8 mmHg, p< 0,0001/ p< 0,0001).

Pokud se kandesartan-cilexetil podává spolu s hydrochlorothiazidem, má aditivní účinek na snížení
krevního tlaku. Zvýšený antihypertenzní účinek se pozoruje i při kombinaci kandesartan-cilexetilu s
amlodipinem či felodipinem.


Léky blokující renin-angiotensin-aldosteron systém mají méně výrazný antihypertenzní účinek u
pacientů černé barvy pleti (obyčejně jde o „nízkoreninovou“ populaci), než u ostatních pacientů. Týká
se to i kandesartan-cilexetilu. V otevřeném klinickém hodnocení, kterého se zúčastnilo 5 156 pacientů
s diastolickou hypertenzí, bylo snížení krevního tlaku po dobu léčby kandesartan-cilexetilem
signifikantně nižší u pacientů černé barvy pleti, než u ostatních pacientů (14,4/ 10,3 mmHg oproti
19,0/ 12,7 mmHg, p< 0,0001/p< 0,0001).
Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a nemá buď žádný účinek na rychlost glomerulární filtrace,
nebo ji zvyšuje, přičemž renální cévní rezistence a filtrační frakce jsou sníženy. V tříměsíčním
klinickém hodnocení u hypertoniků s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminurií snížila
antihypertenzní léčba kandesartan-cilexetilem vylučování albuminu močí (střední hodnota poměru
albumin/ kreatinin 30 %, 95 % CI, rozmezí 15 až 42 %). V současnosti nejsou k dispozici údaje o
vlivu kandesartan-cilexetilu na progresi onemocnění do diabetické nefropatie.

V randomizovaném klinickém hodnocení se 4 937 staršími pacienty (věk 70–89, z toho 21 % 80letých
a starších) s mírnou až středně těžkou hypertenzí sledovaných v průměru 3,7 roku byl sledován účinek
kandesartan-cilexetilu podávaného jednou denně v dávce 8–16 mg (střední hodnota 12 mg) na
kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (Study on COgnition and Prognosis in the Erderly).
Pacienti užívali kandesartan-cilexetil nebo placebo spolu s další antihypertenzní léčbou, přidanou
podle potřeby. Ve skupině pacientů, kteří užívali kandesartan-cilexetil, klesl krevní tlak z 166/ 90 na
145/ 80 mmHg, v kontrolní skupině ze 167/ 90 na 149/ 82 mmHg. V primárním cílovém parametru
hodnocení, kterým byly závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární mortalita, nefatální cévní
mozková příhoda a nefatální infarkt myokardu), nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly.
Vyskytlo se 26,7 příhod na 1 000 pacientů/ rok ve skupině pacientů léčených kandesartanem, v
porovnání s 30 případy na 1 000 pacientů/ rok v kontrolní skupině (relativní riziko 0,89, 95% interval
spolehlivosti 0,75 až 1,06, p = 0,19).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace - hypertenze

Antihypertenzní účinek kandesartanu byl hodnocen u hypertenzních dětí ve věku 1 až 6 let a 6 až let, ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích, vedených k určení
optimální dávky (dose ranging), v rozmezí 4 týdnů,

93 pediatrických pacientů ve věku od 1 do 6 let, z nichž 74 % mělo onemocnění ledvin, bylo
randomizováno k podávání perorální dávky suspenze kandesartan-cilexetilu 0,05, 0,20 nebo 0,mg/kg jedenkrát denně.
Primární metodou analýzy bylo hodnocení změn systolického krevního tlaku (STK)v závislosti na
dávce. STK a diastolický krevní tlak (DTK) se snížil z 6,0/5,2 na 12,0/11,1 mmHg oproti výchozí
hodnotě ve třech dávkách kandesartan-cilexetilu. Avšak vzhledem k absenci placebo skupiny, zůstává
skutečný rozsah efektu na krevní tlak neznámý, což ztěžuje průkazné hodnocení poměru přínosů a
rizik v této věkové skupině.
U dětí ve věku od 6 do 17 let, bylo 240 pacientů randomizováno k podávání placeba nebo nízké,
střední, vysoké dávky kandesartan-cilexetilu v poměru 1:2:2:2. Pro děti vážící méně než 50 kg byla
dávka kandesartan-cilexetilu stanovena na 2, 8 nebo 16 mg jedenkrát denně. U dětí vážících nad 50 kg
byla dávka kandesartan-cilexetilu stanovena na 4, 16 nebo 32 mg jedenkrát denně.
U směsných dávek kandesartan-cilexetilu došlo ke snížení STK o 10,2 mmHg (p < 0,0001) a DTK o
6,6 mmHg (p = 0,0029) oproti výchozím hodnotám. Ve skupině užívající placebo došlo ke snížení
SiSTK o 3,667 mmHg (p = 0,0074 a SiDTK o 1,80 mmHg (p = 0,0992) oproti výchozím hodnotám.
Navzdory velkému placebo efektu, všechny individuální dávky kandesartanu (a všechny směsné
dávky) byly signifikantně účinnější než placebo. Maximálního snížení krevního tlaku u dětí vážících
méně než 50 kg bylo dosaženo dávkami 8 mg a 16 mg, a poté nastal ustálený stav.
47 % z těchto pacientů bylo černé barvy pleti a 29 % bylo ženského pohlaví; průměrný věk +/-
směrodatná odchylka byl 12,9 +/- 2,6 let.
U dětí ve věku od 6 do 17 let docházelo k menšímu efektu na krevní tlak u pacientů černé barvy pleti
ve srovnání s pacienty světlé barvy pleti.

Srdeční selhání
Podávání kandesartan-cilexetilu snižuje mortalitu, snižuje četnost hospitalizací z důvodů srdečního
selhání a zlepšuje symptomy u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory, jak bylo zjištěno v
programu CHARM – Candesartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and
morbidity).

Tento placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený program sledování u pacientů s chronickým selháním
srdce (CHF) u pacientů s funkční třídou NYHA II-IV sestával ze tří samostatných studií: CHARM-
Alternative (n = 2 028) u pacientů s LVEF < 40 % neléčených inhibitorem ACE z důvodu intolerance
(hlavně z důvodu kašle, 72 %) CHARM-Added (n = 2 548) u pacientů s LVEF < 40 % léčených
inhibitorem ACE a CHARM-Preserved (n = 3 023) u pacientů s LVEF > 40 %. Pacienti s optimální
výchozí terapií CHF byli randomizovaní do skupiny užívající placebo anebo do skupiny užívající
kandesartan-cilexetil (titrováno od 4 mg anebo 8 mg jednou denně do 32 mg jednou denně, anebo do
nejvyšší tolerované dávky, střední hodnota dávky 24 mg), a byli sledováni po dobu 37,7 měsíců. Po
šesti měsících léčby bylo 63,3 % pacientů stále užívajících kandesartan-cilexetil (89 %) na cílové
dávce 32 mg.


Ve studii CHARM-Alternative byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu
anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání, statisticky významně snížen u
kandesartan-cilexetilu v porovnání s placebem, relativní riziko (hazard ratio - HR) 0,77, (95 % CI
0,67-0,89, p < 0,001). Což odpovídá 23 % snížení relativního rizika. Celkem 33 % pacientů
užívajících kandesartan (95 % CI: 30,1 až 36,0) a celkem 40 % pacientů užívajících placebo (95 % CI:
37,0 až 43,1) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 7,0 % (95 % CI:11,2 až 2,8).
Po dobu studie bylo nutno léčit 14 pacientů, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku
kardiovaskulární příhody nebo hospitalizaci z důvodu srdečního selhání. Složený cílový parametr
zahrnující mortalitu z jakékoli příčiny anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního
selhání, byl rovněž u kandesartan-cilexetilu statisticky významně snížen HR 0,80, (95 % - CI: 0,0,92, p = 0,001). Celkem 36,6 % ze skupiny kandesartanu (95 %CI: 33,7 až 39,7) a celkem 42,7 %
pacientů ze skupiny placeba (95 %CI: 39,6 až 45,8) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní
rozdíl činil 6,0 % (95 %CI: 10,3 až 1,8). Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu
chronického srdečního selhání), složky tohoto složeného cílového parametru přispěly k příznivým
účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA
(p = 0,008).

Ve studii CHARM-Added byl složený cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu anebo
první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání statisticky významně snížen u
kandesartan-cilexetilu v porovnání s placebem HR 0,85, 95 %- CI: 0,75-0,96, p = 0,011). To odpovídá
relativnímu snížení rizika o 15 %. Celkem 37,9 % pacientů ze skupiny kandesartanu (95 % CI: 35,2 až
40,6) a celkem 42,3 % pacientů ze skupiny placeba (95 % CI: 39,6 až 45,1) dosáhlo tohoto koncového
parametru, absolutní rozdíl činil 4,4 % (95 % CI: 8,2 až 0,6). Po dobu studie bylo nutno léčit pacientů k tomu, aby se zabránilo úmrtí jednoho pacienta v důsledku kardiovaskulární příhody nebo
hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. Složený cílový parametr zahrnující mortalitu z jakékoli příčiny
anebo první hospitalizaci z důvodu chronického srdečního selhání byl také u kandesartan-cilexetilu
statisticky významně snížen, HR 0,87 (95 % CI: 0,78-0,98, p = 0,021). Celkem 42,2 % pacientů ze
skupiny kandesartanu (95 % CI: 39,5 až 45,0) a celkem 46,1 % pacientů ze skupiny placeba (95 % CI:
43,4 až 48,9) dosáhlo tohoto koncového parametru, absolutní rozdíl činil 3,9 % (95 % CI: 7,8 až 0,1).
Jak mortalita, tak morbidita (hospitalizace z důvodu chronického srdečního selhání), složky tohoto
složeného cílového parametru, přispěly k příznivým účinkům kandesartan-cilexetilu. Léčba
kandesartan-cilexetilem vedla ke zlepšení funkční třídy NYHA (p = 0,020).

Ve studii CHARM-Preserved nebylo dosaženo statisticky významného snížení u složeného cílového
parametru zahrnujícího kardiovaskulární mortalitu anebo první hospitalizaci z důvodu chronického
srdečního selhání, HR 0,89 (95 %- CI: 0,77-1,03, p = 0,118).

Mortalita z jakékoli příčiny nebyla při samostatném hodnocení v rámci každé ze tří CHARM studií
statisticky významná. Mortalita z jakékoli příčiny se však posuzovala také v souhrnných populacích: u
CHARM-Alternative a CHARM-Added, HR 0,88 (95 % -CI: 0,79-0,98 p = 0,018), a u populace všech
tří studií, HR 0,91 (95 % -CI: 0,83-1,00, p = 0,055).

Příznivý účinek kandesartanu byl konzistentní nezávisle na věku, pohlaví a souběžné léčbě.
Kandesartan-cilexetil byl účinný i u pacientů užívajících souběžně betablokátory a ACE-inhibitory a
příznivého účinku bylo dosaženo bez ohledu na to, zdali pacienti užívali nebo neužívali ACE-
inhibitory v cílových dávkách doporučených standardními postupy.

U pacientů s chronickým srdečním selháním a sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční
frakce levé komory, LVEF < 40 %) snižuje kandesartan-cilexetil systémovou cévní rezistenci a plicní
kapilární tlak, zvyšuje plazmatickou reninovou aktivitu, koncentraci angiotensinu II a snižuje hladiny
aldosteronu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce:

Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměňován na léčivou látku kandesartan. Po
perorálním podání roztoku kandesartan-cilexetilu je absolutní biologická dostupnost asi 40 %.
Relativní biologická dostupnost po podání tablet je v porovnání se stejným perorálním roztokem 34 %
s velmi malou variabilitou. Odhadovaná absolutní biologická dostupnost tabletové lékové formy je
tudíž 14 %. Střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo 3 až 4 hodiny po
podání tablety. Plazmatické koncentrace kandesartanu se v rozmezí terapeutických dávek lineárně
zvyšují s dávkou. Nebyly pozorovány rozdíly ve farmakokinetice kandesartanu v závislosti na pohlaví.
Plocha pod křivkou koncentrací kandesartanu v plazmě v závislosti na čase (AUC) není významně
ovlivněna příjmem potravy.

Kandesartan se silně váže na plazmatické bílkoviny (z více než 99 %). Zdánlivý distribuční objem
kandesartanu je 0,1 l/kg.
Biodostupnost kandesartanu není ovlivněna příjmem potravy.

Biotransformace a eliminace
Kandesartan se eliminuje převážně v nezměněné formě močí a žlučí a pouze v menší míře se
metabolizuje v játrech (CYP2C9). Dostupné studie vzájemného působení neuvádějí žádný účinek na
CYP2C9 a CYP3A4. Na základě údajů in vitro se nepředpokládá žádná interakce in vivo u léků,
jejichž metabolismus závisí na isoenzymech CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 či CYP3A4 cytochromu P450. Konečný poločas eliminace kandesartanu činí přibližně hodin. Po opakovaném podání nedochází ke kumulaci léčiva.
Celková plazmatická clearance kandesartanu je asi 0,37 ml/min/kg, přičemž renální clearance je asi
0,19 ml/min/kg. K renální eliminaci kandesartanu dochází jak glomerulární filtrací, tak aktivní
tubulární sekrecí. Po perorálním podání kandesartan-cilexetilu značeného 14C je 26 % dávky
vyloučeno močí jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolity, zatímco 56 % dávky je vyloučeno
stolicí jako kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.

Farmakokinetika u zvláštních populací:
U starších osob (nad 65 let) se ve srovnání s mladými zvyšuje hodnota Cmax o 50 % a AUC , o 80 %.
Vliv podané dávky přípravku CARZAP na krevní tlak i frekvenci výskytu nežádoucích účinků jsou
však v obou věkových skupinách podobné (viz bod 4.2).
Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin bylo u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin po opakovaném podání přípravku pozorováno zvýšení hodnot Cmax o 50 % a AUC , o
70 %, ale hodnoty t1/2 nebyly změněny. Odpovídající změny u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin byly přibližně 50 %, resp. 110 %. Terminální t1/2 kandesartanu bylo u pacientů s poruchou
funkce ledvin přibližně dvakrát delší. AUC kandesartanu je u hemodialyzovaných pacientů podobná
jako u pacientů s těžkou renální insuficiencí.
Ve dvou studiích zahrnujících pacienty smírným až středně závažným poškozením jater došlo k
nárůstu průměrného AUC kandesartanu o přibližně 20 % v jedné studii a 80 % ve druhé studii (viz bod
4.2). Nejsou k dispozici zkušenosti s pacienty se závažným poškozením jater.

Pediatrická populace

Farmakokinetika kandesartanu byla hodnocena u hypertenzních dětí ve věku od 1 do 6 let a od 6 do let ve dvou jednotlivých studiích farmakokinetiky. 10 dětem ve věku 1 až 6 let s tělesnou hmotností od
10 do 25 kg byla podávána jednotlivá dávka perorální suspenze 0,2 mg/kg. Nebyla pozorována žádná
korelace mezi Cmax a AUC spolu s věkem a váhou.
Žádná data vztahující se ke clearance nebyla shromážděna; a proto je možnost korelace mezi clearance
a váhou/věkem v této populaci je neznámá.

22 dětským pacientům ve věku 6 až 17 let byla podávána jednotlivá dávka tablety 16 mg. Nebyla
pozorována žádná korelace mezi Cmax a AUC s věkem. Zdá se však, že váha významně koreluje s Cmax
(p=0,012) a AUC (p=0,011). Žádná data vztahující se ke clearance nebyla shromážděna; a proto je
možnost korelace mezi clearance a váhou/věkem v této populaci je neznámá.

Děti starší 6 let byly podobně vystaveny stejné dávce jako dospělí pacienti.

Farmakokinetika kandesartan-cilexetilu nebyla studována u pediatrických pacientů mladších jednoho
roku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistuje žádný důkaz abnormální systémové či lokální orgánové toxicity při klinicky relevantních
dávkách. V předklinických studiích bezpečnosti vykazoval kandesartan ve vysokých dávkách účinek
na ledviny a na parametry červeného krevního obrazu u myší, potkanů, psů a opic. Kandesartan
způsoboval snížení parametrů červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit).
Kandesartan způsoboval účinky na ledviny (jako např. intersticiální nefritida, dilatace basofilních
tubulů, zvýšení plazmatických koncentrací močoviny a kreatininu), které mohou být sekundární v
důsledku hypotenzního účinku vedoucího k alteraci perfuze ledvin. Dále kandesartan vyvolával
hyperplazii/ hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Má se za to, že tyto změny jsou důsledkem
farmakologického účinku kandesartanu. Nezdá se, že by hyperplazie/hypertrofie renálních
juxtaglomerulárních buněk byla klinicky relevantní při použití terapeutických dávek kandesartanu.
V pokročilých stádiích těhotenství byla pozorována fetotoxicita (viz bod 4.6).
Údaje ze zkoušek mutagenity in vitro a in vivo ukazují, že kandesartan nebude mít za podmínek
klinického používání mutagenní či klastogenní aktivitu.

Kancerogenní účinky kandesartanu nebyly prokázány.

Preklinické studie u normotenzních neonatálních a juvenilních potkanů, kandesartan způsoboval
redukci tělesné hmotnosti a hmotnosti srdce. Stejně jako u dospělých zvířat, tyto účinky jsou
považovány za výsledek farmakologického působení kandesartanu. Při nejnižší dávce 10 mg/kg byla u
dětí ve věku 1 až 6 let, kterým byl kandesartan-cilexetil podáván v dávce 0,2 mg/kg byla hladina
expozice kandesartanu 12 a 78 krát vyšší, u dětí ve věku 6 až 17 let, kterým byl podáván kandesartan-
cilexetil v dávce 16 mg byla hladina expozice kandesartanu 7 až 54 krát vyšší.
V těchto studiích nebyla pozorována žádná indentifikovaná úroveň efektu, bezpečnostní rozsah pro
účinky na hmotnost srdce a klinický význam těchto nálezů není znám.
Systém renin-angiotensin-aldosteron hraje kritickou roli při uterinním vývoji ledvin. Bylo prokázáno,
že blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron vede u velmi mladých myší k abnormálnímu vývoji
ledvin. Podávání léčiv, které přímo působí na systém renin-angiotensin-aldosteron, může ovlivnit
normální vývoj ledvin. Proto by dětem mladším než 1 rok neměl být přípravek CARZAP podáván (viz
bod 4.3).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Hyprolóza (E 463)
Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)
Magnesium-stearát (E 572)
Triethyl-citrát (E 1505)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr
Velikosti balení: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Carzap 4 mg: 58/744/11-C
Carzap 8 mg: 58/745/11-C
Carzap 16 mg: 58/746/11-C
Carzap 32 mg: 58/747/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 7.