AMFIDOR - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amfidor 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amfidor 100 mg: Jedna tableta obsahuje sildenafilum 100 mg (ve formě sildenafili citras).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Amfidor 100 mg: modré elipsovité potahované tablety s vyraženým "+" na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Amfidor je u dospělých mužů indikován k léčbě erektilní dysfunkce, pod kterou rozumíme
neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.

Pro dosažení účinku přípravku Amfidor je nezbytné sexuální dráždění.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Použití u dospělých:
Doporučená dávka je 50 mg, užívá se podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou.
Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg sildenafilu (přípravek
Amfidor 25 mg a 50 mg není v současné době registrován u společnosti EGIS, tato síla však může být
k dispozici u jiných držitelů rozhodnutí o registraci). Maximální doporučená dávka je 100 mg.
Maximální doporučená četnost užití dávky je jedenkrát denně. Pokud je Amfidor užit současně
s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání se stavem na lačno (viz bod 5.2).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti:
U starších pacientů (≥65 let) není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin:
Dávkování popsané v bodě "Použití u dospělých" se vztahuje na pacienty s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu se rovná 30-80 ml/min.).

Protože u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) je
clearance sildenafilu snížena, doporučuje se zvážit dávku 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze
dávku dle potřeby postupně zvýšit na 50 mg či 100 mg.

Porucha funkce jater:
Protože clearance sildenafilu je u pacientů s poruchou funkce jater (např. cirhóza) snížena, doporučuje

se zvážit dávku 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku dle potřeby postupně zvýšit na 50 mg
či 100 mg.

Pediatrická populace:

Přípravek Amfidor není určen osobám do 18 let věku.

Použití u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky:
S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), má být u
pacientů, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP3A4, jako počáteční dávka zvážena dávka
25 mg (viz bod 4.5).

Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být pacienti léčení alfa-blokátory stabilizováni na
této léčbě, z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit
zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4 a 4.5).

Způsob podání
Perorální podání.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu
(cGMP), (viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho
současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je isoamylnitrit) nebo nitráty
v jakékoli formě je proto kontraindikováno.

Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylát cyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod
4.5).

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, nemají být užívány muži, pro které
není sexuální aktivita vhodná (např. pacienti se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je
nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).

Přípravek Amfidor je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteriální přední
optické ischemické neuropatie (NAION), bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozím
užitím inhibitoru PDE5 či nikoli (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin pacientů, a proto jeho použití je u
nich kontraindikováno: závažná porucha funkce jater, hypotenze (TK <90/50 mmHg), cévní mozková
příhoda nebo infarkt myokardu v nedávné anamnéze a také známé hereditární degenerativní postižení
sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto pacientů má genetické postižení retinální
fosfodiesterázy).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u pacienta zjistit
anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.

Kardiovaskulární rizikové faktory
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce má lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta,
protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vazodilatační
vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním
sildenafilu mají lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být
negativně ovlivněno těmito vazodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou.
Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vazodilatancia patří pacienti s obstrukcí odtoku krve z levé

komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným
syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace
krevního tlaku.

Přípravek Amfidor zvyšuje hypotenzní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod
včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie,
mozkové hemoragie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti
s užitím sildenafilu.
Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové faktory.
Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených příhod
vzniklo krátce po užití sildenafilu bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda tyto
příhody lze přímo vztáhnout k těmto faktorům nebo jiným faktorům.

Priapismus
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů
s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba)
nebo u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie,
vícečetný myelom nebo leukémie).

Po uvedení přípravku na trh byla při použití sildenafilu hlášena protrahovaná erekce a priapismus.
V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc.
Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 a jinými typy léčby erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými
přípravky na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil či s jinými léčbami erektilní
dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.

Účinky na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy
zraku (viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně i
z observační studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteriální přední optické ischemické
neuropatie (NAION), (viz bod 4.8). Je nutné poučit pacienty, aby v případě náhlé poruchy zraku
přestali Amfidor užívat a okamžitě vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3).

Současné užívání s ritonavirem
Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).

Současné užívání s alfa-blokátory
Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné
podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba
sildenafilem, mají být pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátory, z důvodu
minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem
dávkou 25 mg (viz bod 4.2). Pacienty je třeba poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální
hypotenze.

Účinek na krvácivost
Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek dihydrát
nitroprussidu sodného in vitro. K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu
pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je nutné před
podáváním sildenafilu u těchto pacientů pečlivě zvážit poměr mezi přínosem léčby a jejími riziky.

Ženy
Amfidor není indikován k použití u žen.


Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie:
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně izoformou 3A4 (hlavní cesta) a izoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie:
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin).
Ačkoli nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném
užití sildenafilu s inhibitory CYP3A4 má být zvážena jako úvodní dávka 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy, ritonaviru (500 mg dvakrát denně), což je vysoce
účinný inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě.
Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny
ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě
s význačným účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na
farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických nálezů současné podávání
sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka
sildenafilu v průběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg třikrát denně), který je
inhibitorem CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo k 140% zvýšení Cmax
sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku
sachinaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo
itrakonazol, budou mít výraznější účinky.

Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých mužských dobrovolníků
nebyl prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax,
konstantu rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího
metabolitu. Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P450 a nespecifický
inhibitor CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických
hladin sildenafilu.

Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolismu CYP3A4 ve střevní stěně, může
způsobit mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současně podávaných léků na farmakokinetiku
sildenafilu, pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin,
fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory,

blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP(jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné
podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i
CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg dvakrát denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg třikrát
denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném podání se
silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických koncentrací
sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léčivé přípravky

In vitro studie:
Sildenafil je slabý inhibitor izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P(IC50>150 μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených
dávkách není pravděpodobné, že by Amfidor změnil clearance substrátů těchto izoenzymů.

Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. theofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie:
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Souběžné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory může vést u citlivých jedinců
k symptomatické hypotenzi. Ta se může nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání
sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům
s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván
alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg).
Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné snížení krevního tlaku vleže o
7/7 mmHg, 9/5 mmHg, resp. o 8/4 mmHg a průměrné dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o
6/6 mmHg, 11/4 mmHg, resp. o 4/5 mmHg. Při současném podání sildenafilu a doxazosinu
pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila hlášení o pacientech, kteří
prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv
však synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg)
s tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).

U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud
průměrné maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory,
blokátory receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně
účinkující), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se
neprokázal žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u pacientů užívajících sildenafil ve srovnání

s pacienty užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg)
současně podáván s amlodipinem pacientům s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického
krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo
mmHg. Tyto hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly
pozorovány, pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg
třikrát denně) a bosentanu (125 mg dvakrát denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42%
nárůst Cmax bosentanu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Amfidor není indikován k použití u žen.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné
významné nežádoucí účinky.

Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních
dávkách 100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie zjišťující schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Protože v klinických studiích se sildenafilem byly hlášeny závratě a poruchy vidění jako nežádoucí
účinky, měli by pacienti znát svoji reakci na Amfidor dříve, než budou řídit motorová vozidla nebo
obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil sildenafilu byl vytvořen na základě zkušeností 9570 pacientů v 74 dvojitě
zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
u pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, zrudnutí, dyspepsie, zduření
nosní sliznice, závratě, nauzea, nával horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění.

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení na trh byly získány v období delším než 10 let. Vzhledem
k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a nejsou tedy
zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí
účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba
velmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1000 až <1/100),
vzácné (≥1/10000 až <1/1000),

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba
z kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení na

trh

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
(1/10)
Časté
(1/100 až <1/10)
Méně časté
(1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(1/10000 až
<1/1000)
Infekce a infestace Rinitida
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať Somnolence,
hypestezie
Cévní mozková
příhoda,
tranzitorní
ischemická
ataka, záchvat*,
obnovení
záchvatu*,
synkopa
Poruchy oka
Zkreslení
barevného
vidění**, porucha
zraku, rozmazané
vidění,
Poruchy
slzení***, bolest
oka, fotofobie,
fotopsie, oční
hyperemie,
zraková percepce
jasu,
konjunktivitida
Nearteriální
přední optická
ischemická
neuropatie
(NAION)*,
vaskulární
okluze sítnice*,
retinální
krvácení,
arteriosklerotická
retinopatie,
porucha sítnice,
glaukom, defekt
zorného pole,
diplopie, snížená
zraková ostrost,
myopie,
astenopie,
sklivcové
plovoucí
zákalky, porucha
duhovky,
mydriáza, halo
vidění, edém
oka, otok oka,
porucha oka,
hyperemie
spojivky,
podráždění oka,
abnormální pocit
v oku, edém
očního víčka,
změny zabarvení
skléry
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo, tinnitus Hluchota
Srdeční poruchy
Tachykardie,
palpitace,
Náhlá srdeční
smrt*, infarkt
myokardu,

komorová
arytmie*,
fibrilace síní,
nestabilní angina
pectoris
Cévní poruchy Zrudnutí, nával horka Hypertenze, hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Zduření nosní
sliznice
Epistaxe, zduření
vedlejší nosní
dutiny
Pocit stažení
hrdla, otok nosní
sliznice, suchost
v nose
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
dyspepsie
Refluxní choroba
jícnu, zvracení,
bolest horní
poloviny břicha,
sucho v ústech
Orální hypestezie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní vyrážka Stevens-
Johnsonův
syndrom (SJS)*,
toxická
epidermální
nekrolýza
(TEN)*
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, bolest
v končetině

Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Krvácení
z penisu,
priapismus*,
hematospermie,
zvýšená erekce
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest na hrudi,
únava, pocit
horka
Podrážděnost
Vyšetření Zrychlení srdečního tepu
*Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh
**Zkreslení barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie
***Poruchy slzení: suché oko, onemocnění slzného aparátu a zvýšená tvorba slz

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné

nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla
zvýšena. Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství
nežádoucích účinků (bolest hlavy, zrudnutí, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené
vidění).
V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze
předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na
plazmatické proteiny a nevylučuje se močí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva používaná při poruchách erekce.
ATC kód G04BE03.

Mechanismus účinku
Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou
zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) vedoucí k uvolnění hladkého svalstva
v corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus
cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na
erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak
významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální
stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus
cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná
sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho
účinek je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10krát vyšší
selektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních
doporučených dávkách má 80krát vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700krát vyšší
selektivitu k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000krát)
selektivitu k PDE5 oproti PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se
kontroly srdeční kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii pletysmografie penisu (RigiScan) u pacientů na lačno byla po užití
sildenafilu střední doba pro dosažení erekce o 60% rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min.
(rozmezí 12-37 min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpověď na
sexuální stimulaci ještě 4-5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný
klinický efekt. Po dávce 100 mg sildenafilu per os bylo průměrné maximální snížení systolického
krevního tlaku vleže 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla
5,5 mmHg. Toto snížení krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu,
pravděpodobně následkem zvýšených hladin cGMP v cévní hladké svalovině.
Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný klinicky významný účinek na EKG u
zdravých dobrovolníků.


Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u
14 pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS), (stenóza větší než 70 % minimálně
na jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a
diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl
o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve zúženými
koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů
s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginální
léčivé přípravky (kromě nitrátů). Výsledky neprokázaly žádné klinicky významné rozdíly při srovnání
sildenafilu a placeba v době limitující anginy pectoris.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž
hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny
v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici.
Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované
studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu
(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních
vyšetřeních (zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu,
Humphreyův perimetr a fotostres test).

U zdravých dobrovolníků neměla jediná perorální dávka 100 mg sildenafilu žádný účinek na motilitu
nebo morfologii spermií (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 pacientům ve věku 19-87 let. Byly
zastoupeny následující skupiny pacientů: starší pacienti (19,9 %), pacienti s hypertenzí (30,9 %),
diabetici (20,3 %), pacienti s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %),
poraněním míchy (0,6 %), depresí (5,2 %), pacienti po transuretrální resekci prostaty (3,7 %),
radikální prostatektomií (3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií, nebo
nebyly dostatečně zastoupeny: pacienti po operaci v malé pánvi, po radioterapii, pacienti se závažnou
poruchou funkce ledvin nebo jater a pacienti s některými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 %
s dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba.
V kontrolovaných klinických studiích byl počet pacientů užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze
studie, nízký a srovnatelný s placebem.
Ve všech studiích byl podíl pacientů uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující: erektilní
dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %), starší
pacienti (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %), radikální
prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích přetrvávala
bezpečnost a účinnost sildenafilu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za
30-120 minut (průměr 60 minut) po podání perorální dávky ve stavu na lačno. Průměrná absolutní
biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25-63 %). Po perorálním podání dávky
sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek
(25-100 mg).


Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním Tmax o
60 minut a průměrným snížením Cmax o 29 %.

Distribuce:
Průměrný distribuční objem při ustáleném stavu (Vss) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci do
tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové
plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní
cirkulující metabolit N-desmethyl se váží na plazmatické proteiny z 96 %, má to za následek
průměrnou hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba
na proteiny nezávisí na celkové koncentraci léku.

U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu
90 minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměr 188 ng) podané dávky.

Biotransformace
Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních izoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a
CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demethylace sildenafilu. Tento
metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro potenci
vůči PDE5 ve výši přibližně 50 % mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují
přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N-desmethyl se dále biotransformuje,
s terminálním poločasem přibližně 4 hodin.

Eliminace
Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3-5 hod.
Po perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí
(přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané
dávky).

Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti:
Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla
přibližně o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmethyl metabolitu ve
srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny
plazmy závislému na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu
přibližně 40 %.

Renální nedostatečnost:
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 80 ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední
hodnota AUC a Cmax N-desmethyl metabolitu vzrostla až o 126 %, resp. až o 73 % ve srovnání
s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy renální funkce. Tyto odlišnosti ale
nebyly vzhledem k vysoké interindividuální variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se
závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) byla snížena clearance
sildenafilu. To mělo za následek vzestup AUC a Cmax o 100 %, resp. 88 % ve srovnání s hodnotami
věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce ledvin. Navíc došlo k podstatnému zvýšení
hodnot AUC a Cmax o 200 % resp. o 79 % pro N-desmethyl metabolit.

Jaterní nedostatečnost:
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pughova klasifikace A a B) byla
clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání
s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika
sildenafilu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyla studována.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůl kroskarmelosy
magnesium-stearát

Potahová vrstva:
polyvinylalkohol
makrogol oxid titaničitý (E171)
mastek
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

let

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC+PVdC/Al+PVdC blistry

Velikost balení:
Amfidor 100 mg: 1, 4 nebo 8 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

83/954/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8.12.Datum posledního prodloužení registrace: 27.11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 7.