ACEFA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ACEFA 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok
ACEFA 2 g prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ACEFA 1 g: Jedna injekční lahvička obsahuje cefoperazonum 1 g (jako cefoperazonum natricum).
ACEFA 2 g: Jedna injekční lahvička obsahuje cefoperazonum 2 g (jako cefoperazonum natricum).
Pomocné látky se známým účinkem:
ACEFA 1 g: Jedna injekční lahvička obsahuje 1,5 mmol (34,4 mg) sodíku.
ACEFA 2 g: Jedna injekční lahvička obsahuje 3 mmol (68,8 mg) sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok
Bílý až nažloutlý hygroskopický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie
Cefoperazon je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od
měsíce vyvolaných citlivými mikroorganismy (viz bod 5.1):
• infekce dýchacích cest (horních a dolních)
• infekce močových cest (horních a dolních)
• peritonitida, cholecystitida, cholangoitida a jiné intraabdominální infekce
• infekce kůže a měkkých tkání
• infekce kostí a kloubů
• zánětlivá onemocnění malé pánve, endometritida, gonorea a jiné infekce pohlavního ústrojí
• léčba pacientů s bakteriemií spojenou nebo s podezřením na spojení s některou z výše
uvedených infekcí.
Profylaxe
Cefoperazon může být indikován k profylaxi pooperačních infekcí u dospělých pacientů po břišních,
gynekologických, kardiovaskulárních a ortopedických operacích.
Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení k používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Obvyklá dávka cefoperazonu je 2 až 4 g denně rozdělená do stejných dávek po dvanácti hodinách.
V případě závažných infekcí je možné denní dávku zvýšit až na 8 g podávanou ve dvou stejných
dávkách každých 12 hodin. Denní dávku 12 g je vhodné podávat rozdělenou do 3 odpovídajících dílčích
dávek po osmi hodinách. Bez komplikací bylo popsáno i podávání denní dávky do 16 g v několika
dílčích dávkách.
Doporučená dávka pro léčbu nekomplikované gonokokové uretritidy je 500 mg intramuskulárně
v jednorázové dávce.
Při antibiotické profylaxi chirurgických výkonů se podávají 1–2 gramy intravenózně 30–90 minut před
začátkem výkonu. Dávku lze ve vybraných případech opakovat každých 12 hodin, obvykle ne déle než
24 hodin. V případě chirurgických výkonů, kde je známa vyšší incidence infekcí (například kolorektální
chirurgie) nebo kde vznik infekce může mít zvláště devastující následky (např. operace na otevřeném
srdci nebo artroplastiky s použitím umělých materiálů), může profylaktické podávání cefoperazonu
pokračovat ještě 48 hodin po ukončení operačního výkonu.

Pediatrická populace

Kojenci, dětí a dospívající (1 měsíc–18 let)
Použitá denní dávka 50–200 mg/kg/den má být rozdělena do odpovídajících dávek a podávána po 8–hodinách. Maximální dávka nemá překročit 12 gramů denně (viz bod 4.4).
K terapii závažných infekcí kojenců a dětí může být použito dávky do 300 mg/kg/den bez komplikací.
Novorozenci
Podání u novorozenců nebylo extenzivně studováno (viz bod 4.4.). Údaje z dostupných studií viz bod
5.1.
Starší pacienti
Obecně má být výběr dávky u starších pacientů opatrný, obvykle má začínat na dolním konci rozmezí
dávkování, což odráží vyšší frekvenci snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžného onemocnění
nebo jiné farmakoterapie. Úprava dávky může být nutná pouze v případě závažné obstrukce žlučových
cest nebo závažného onemocnění jater.
Pacienti s poruchou funkce jater nebo se současnou poruchou funkce jater a ledvin
U pacientů s poruchou funkce jater a/nebo biliární obstrukcí, je sérový poločas prodloužen a renální
exkrece léku zvýšena.
V případech závažné obstrukce žlučových cest, závažného jaterního onemocnění nebo současné renální
dysfunkce může být nutná úprava dávky. U pacientů se závažným onemocněním ledvin i jater mají být
plazmatické koncentrace cefoperazonu pravidelně sledovány a dávka podle potřeby upravena V těchto
případech nemá dávka překročit 2 gramy denně bez pečlivého sledování sérových koncentrací (viz body
4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Jelikož renální vylučování není hlavní cestou eliminace cefoperazonu, pacienti s renálním selháním
nevyžadují úpravu dávkovacího schématu, pokud jsou podávány obvyklé dávky (2–4 gramy denně).
U pacientů s glomerulární filtrací nižší než 18 ml/min. nebo s kreatininemií nad 300 mol/l má být
maximální dávka cefoperazonu 4 gramy denně.
Plazmatický poločas cefoperazonu je mírně snížen během hemodialýzy. Proto se má dávkovací schéma
upravit podle hemodialyzačních intervalů.
Způsob podání
Přípravek je určen k intravenóznímu a intramuskulárnímu podání.
Intermitentní intravenózní podávání u dětí, dospívajících a dospělých
Pro intermitentní intravenózní podávání má být injekční lahvička s obsahem 1 g cefoperazonu naředěna
do 20 až 100 ml některého z kompatibilních sterilních roztoků a aplikována v infuzi během 15 minut až
hodiny. Jestliže přednostně používáme jako rozpouštědlo sterilní vodu pro injekci, nemá být do
lahvičky přidáno více než 20 ml z důvodu hypotonicity roztoku.
Kontinuální intravenózní infuze
Pro přípravu kontinuální intravenózní infuze má být 1 gram cefoperazonu rekonstituován v 5 ml sterilní
vody pro injekci a tento roztok má být přidán do požadovaného množství odpovídajícího intravenózního
rozpouštědla.
Intravenózní injekce
Maximální dávka pro přímé podání ve formě intravenózní injekce má být pro dospělého 2 gramy
cefoperazonu a 50 mg/kg pro děti. Přípravek má být rekonstituován v odpovídajícím rozpouštědle na
výslednou koncentraci 100 mg/ml a má být podáván nejméně po dobu 3–5 minut.
Intramuskulární injekce
g cefoperazonu se rekonstituuje ve 4 ml vody pro injekci a podává se hlubokou intramuskulární
injekcí. V případě, že podáváme roztok o koncentraci 250 mg/ml nebo vyšší, má být použit k ředění
roztok lidokainu.
Kombinovaná terapie
U závažných, život ohrožujících infekcí může být potřeba cefoperazon podávat současně s jinými
antibiotiky, pokud je taková kombinace vhodná. Pokud jsou současně podávány aminoglykosidy, mají
být během terapie sledovány ledvinné funkce. V takových případech je třeba též brát v úvahu
kontraindikace pro aminoglykosidy.
Aminoglykosidy a cefoperazon je třeba podávat odděleně z důvodu inkompatibility, viz bod 6.2.
Pokyny k rekonstituci viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na cefoperazon nebo jiná cefalosporinová antibiotika
• Závažná alergická reakce na jiná beta-laktamová antibiotika v anamnéze (viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
U pacientů dostávajících beta-laktamová nebo cefalosporinová antibiotika včetně cefoperazonu byly
hlášeny závažné a někdy i fatální (anafylaktické) hypersenzitivní reakce. K těmto reakcím byli více
náchylní jedinci, u kterých se již dříve objevily polyvalentní hypersenzitivní reakce.
Před zahájením léčby cefoperazonem má být pečlivě zjištěno, zda se u pacienta v minulosti neprojevila
alergická reakce na cefalosporiny, peniciliny nebo jiné léky (viz bod 4.3). Antibiotika mají být podávána
opatrně všem pacientům, u kterých se objevil jakýkoli typ alergické reakce, zejména pak alergie na léky.
Pokud se objeví alergická reakce, je nutno lék vysadit a zahájit odpovídající léčbu. Závažné
anafylaktické reakce vyžadují okamžitou léčbu epinefrinem. V indikovaných případech má být podán
kyslík, intravenózně kortikoidy a mají být zajištěny dýchací cesty včetně intubace.
Závažné kožní reakce
U pacientů léčených cefoperazonem byly hlášeny závažné a v ojedinělých případech dokonce fatální
kožní reakce, jako jsou toxická epidermální nekrolýza (TEN), Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS)
a exfoliativní dermatitida. Pacienti mají být poučeni o známkách a příznacích těchto závažných kožních
reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Pokud se objeví
známky a příznaky naznačující některou z těchto závažných kožních reakcí, léčba cefoperazonem má
být okamžitě ukončena a má být zvážena alternativní terapie.
Pokud se u pacienta v souvislosti s podáváním cefoperazonu v minulosti vyskytla závažná kožní reakce,
jako např. SJS nebo TEN, nesmí být léčba cefoperazonem již znovu zahájena.
Porucha funkce jater
Cefoperazon je ve zvýšené míře vylučován žlučí. U pacientů s jaterním onemocněním anebo obstrukcí
žlučových cest se prodlužuje plazmatický poločas cefoperazonu a zvyšuje se vylučování ledvinami.
Dokonce i při těžké poruše funkce jater jsou ve žluči dosaženy terapeutické hladiny cefoperazonu a jeho
poločas se prodlužuje pouze dvoj- až čtyřnásobně (viz bod 4.2).
Závažné krvácivé stavy
U cefoperazonu byly hlášeny případy závažného krvácení, včetně fatálních případů.
Mezi rizikové patří pacienti s nevyhovující dietou, malabsorpčními stavy a pacienty dlouhodobě závislé
na parenterální výživě. Tyto pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky krvácení, trombocytopenie
a hypoprotrombinemie. Pokud krvácení přetrvává a nelze najít žádné jiné vysvětlení, je třeba podávání
cefoperazonu přerušit.
U vysoce rizikových pacientů má být monitorován protrombinový čas a podáván vitamin K.
Obecná upozornění
Během dlouhodobé terapie cefoperazonem se stejně jako při použití jiných antibiotik může objevit
nežádoucí kolonizace necitlivými kmeny. Pacient má být během léčby pečlivě sledován. Stejně jako
u kteréhokoliv silného přípravku k systémovému podání se doporučuje při dlouhodobém používání
pravidelná kontrola případného/možného vzniku dysfunkcí orgánového systému, zahrnující renální,
hepatický a hematopoetický systém. Toto je důležité především u novorozenců, zejména předčasně
narozených i u ostatních dětí.
Téměř u všech antibiotik, včetně cefoperazonu, byly hlášeny případy výskytu průjmu vyvolaného
Clostridium difficile (CDAD - Clostridium difficile associated diarrhea). Závažnost průjmu může kolísat
v rozmezí od mírného průjmu až k fatální kolitidě. Léčba antibiotiky vyvolává změny mikrobiální flory
tlustého střeva, které umožní přerůstání bakterie C. difficile.
C. difficile produkuje toxiny A a B, které se podílejí na rozvoji CDAD. Hypertoxin produkující kmeny
C. difficile způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být rezistentní
k antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD se musí vzít v úvahu u všech pacientů
s průjmy vzniklými po podávání antibakteriálních přípravků. Pečlivá lékařská anamnéza je nutná
vzhledem k tomu, že byly hlášeny případy, kdy se průjem objevil až více než dva měsíce po podání
antibiotik. V případě přetrvávání závažného průjmu má být podání cefoperazonu přerušeno a podána
odpovídající terapie. Léčba přípravky inhibujícími peristaltiku je kontraindikována.
Během a do 5 dnů po terapii cefoperazonem je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu a podávání léčiv
obsahujících alkohol (viz také bod

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Pediatrická populace

Cefoperazon byl s úspěchem používán v dětském věku. Nebyl podrobně testován u novorozenců. Je
nutné před zahájením terapie u kojenců a novorozenců zvážit předpokládaný přínos léčby proti jejím
možným rizikům (viz body 4.2, 4.4 Obecná doporučení a 5.1).
Kombinovaná terapie
Pokud jsou současně podávány aminoglykosidy, mají být během terapie sledovány ledvinné funkce (viz
body 4.2 a 4.5).
ACEFA obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 34,4 mg sodíku v 1 g prášku, což odpovídá 1,72 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Maximální denní dávka 16 g (viz bod 4.2) by vedla k spotřebě 550,4 mg sodíku, což odpovídá 27,52 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Tento léčivý přípravek má vysoký
obsah sodíku. Obsah sodíku v tomto léčivém přípravku je třeba vzít v úvahu zejména při podávání
pacientům s dietou s nízkým obsahem soli.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alkohol
Byly popsány disulfiram-like reakce charakterizované tachykardií, zrudnutím, pocením a bolestmi hlavy
při požití alkoholu během léčby cefoperazonem nebo během pěti dnů po jejím ukončení. Stejná reakce
byla zaznamenána i u jiných cefalosporinů. Pacient má být poučen o nebezpečí požívání alkoholických
nápojů během léčby cefoperazonem. U pacientů, kteří vyžadují umělou perorální či parenterální výživu,
je nutno po dobu léčby vysadit roztoky obsahující ethanol (viz bod 4.4).
Antikoagulační léčba
Pokud se podávají vysoké dávky heparinu a perorálních antikoagulancií spolu s cefoperazonem, je třeba
často a pravidelně sledovat koagulační parametry. To platí také pro současné podávání látek
ovlivňujících funkci trombocytů.
Interakce s laboratorními testy
Může se objevit falešně pozitivní nález glukózy v moči, pokud je ke stanovení použito Benediktovo
nebo Fehlingovo činidlo.
Aminoglykosidy
Cefalosporiny mohou zvyšovat nefrotoxický účinek aminoglykosidů zatím nevysvětleným
mechanismem. Při souběžném podávání aminoglykosidu je třeba pacienta sledovat (viz bod 4.4).
V případě kombinované terapie s aminoglykosidovými antibiotiky nesmí být obě léčiva injikována
společně z důvodu fyzikální inkompatibility (viz také body 4.2 a 6.2).
Furosemid
Přestože při současném podávání cefoperazonu a furosemidu nebylo pozorováno poškození renálních
funkcí, je třeba mít na paměti, že renální funkce může být narušena souběžným podáváním cefalosporinů
a silně působících saluretik.
Lidokain
V případě intramuskulárního podání cefoperazonu rekonstituovaného roztokem lidokainu je nutno vzít
v úvahu i souhrn údajů o přípravku pro lidokain.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Cefoperazon prochází placentární bariérou. Dosud nebyly provedeny odpovídající a dostatečně
kontrolované studie u těhotných žen. Tento přípravek má být během těhotenství používán pouze tehdy,
je-li to nezbytně nutné, jelikož výsledky reprodukčních studií na zvířatech nemusejí být shodné
s výsledky u lidí.
Kojení
Cefoperazon je vylučován do mateřského mléka pouze v malých množstvích. Neočekává se, že by
v terapeutických dávkách ovlivňoval kojené dítě.
U kojenců ovšem nelze vyloučit riziko průjmu a plísňových infekcí sliznic. Rovněž je nutné mít na
paměti možnost senzibilizace. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu cefoperazonem,
je nutné vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro matku.
Fertilita
Reprodukční studie prováděné na myších, potkanech a opicích neprokázaly vliv na fertilitu ani
teratogenitu při použití až desetinásobně vyšších dávek než dávek pro člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ACEFA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (incidence ≥1/10) jsou: pokles hodnoty hemoglobinu, pokles
hodnoty hematokritu, eozinofilie.
Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby cefoperazonem, patří
anafylaktický šok, pseudomembranózní kolitida a závažné kožní reakce (jako je Stevensův-Johnsonův
syndrom a toxická epidermální nekrolýza).
Během léčby cefoperazonem byly pozorovány a hlášeny následující nežádoucí účinky. Jsou seřazeny
podle třídy orgánových systémů a podle frekvence.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
Třída
orgánového
systému
Velmi časté
Časté
1/100 až časté
1/1000 až
1/10000 až
(z dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy
krve
a lymfatické
ho systému
Pokles hodnot
hemoglobinu
a hematokritu
Eozinofilie
NeutropeniePozitivita přímého
Coombsova testu
Trombocytopenie
Hypopro-
trombinemie
Koagulopatie*
Poruchy
imunitního
systému Hypersenzitivita* Anafylaktický šok*
Anafylaktická
reakce*
Anafylaktoidní
reakce (včetně šoku)*
Cévní
poruchy
Krvácení*
Gastro-
intestinální
poruchy
Průjem Zvracení*
Nauzea
Pseudo-
membranózní
kolitida*
Poruchy
jater
a žlučových
cest
Zvýšení hladiny
aspartátamino-
transferázy
Zvýšení hladiny
alaninamino-
transferázy
Zvýšení hladiny
alkalické fosfatázy
v krvi
Žloutenka
Třída
orgánového
systému
Velmi časté
Časté
1/100 až časté
1/1000 až
1/10000 až
(z dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy
ledvin
a močových
cest
Zvýšení hladiny
kreatininu
v krvi/zvýšení
hladiny močoviny
v krvi
Hematurie
Poruchy
kůže
a podkožní
tkáně
Pruritus*
Kopřivka
Makulopapulózní
vyrážka
Toxická epidermální
nekrolýza*
Stevensův-
Johnsonův syndrom*
Exfoliativní
dermatitida*
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
vpichu
Bolestivost
v místě vpichu
Flebitida v místě
aplikace infuze
Pyrexie Bolest hlavy
Pocit chladu
CIOMS III kategorie: velmi časté (1/10), časté (1/100 až 1/10), méně časté (1/1000 až 1/100),
vzácné (1/10000 až <1/1000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
* Nežádoucí účinky identifikované po uvedení přípravku na trh
Souvisí s dlouhodobým podáváním, reverzibilní
Výskyt je pravděpodobnější u pacientů s anamnézou alergie, zejména na penicilin
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O akutní toxicitě cefoperazonu je málo informací. Po předávkování cefoperazonem je možné očekávat
projevy, které jsou hlavně prodloužením nežádoucích účinků. Má být vzata v úvahu skutečnost, že
vysoké koncentrace beta-laktamových antibiotik v mozkomíšním moku mohou mít neurologické účinky
a zvýšit riziko vzniku záchvatů. Cefoperazon je odstraňován z krevního oběhu hemodialýzou. Tato
metoda může zvýšit vylučování cefoperazonu z organismu při předávkování u některých pacientů se
zhoršenou funkci ledvin.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, cefalosporiny III.
generace
ATC kód: J01DDMechanismus účinku
Cefoperazon je semisyntetický širokospektrý cefalosporin s baktericidním účinkem. Mechanismem
baktericidního účinku cefoperazonu je inhibice syntézy bakteriální buněčné stěny. Stejně jako ostatní
cefalosporiny blokuje cefoperazon selektivně syntézu peptidoglykanu vazbou na buněčné receptory
(penicilin vázající bílkoviny) a inhibicí transpeptidázové reakce.
PK/PD vztah
Čas (procento dávkovacího intervalu) nad minimální inhibiční koncentrací (%T>MIC) se považuje za
hlavní farmakodynamický determinant účinnosti beta-laktamových antibiotik.
Mechanismus resistence
Rezistence na cefoperazon může vzniknout jedním nebo více z následujících mechanismů:
• Hydrolýza beta-laktamázami. Cefoperazon může být účinně hydrolyzován určitými beta-
laktamázami s rozšířeným spektrem (extended spectrum beta-lactamases (ESBL))
a chromozomálně kódovanými enzymy (AmpC), které mohou být u některých aerobních gram-
negativních bakterií indukovány nebo stabilně derepresovány.
• Snížená afinita penicilin vázajících bílkovin k cefoperazonu, např. PBP2a u bakterie
Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin
• Nepropustnost vnější membrány, která omezuje přístup cefoperazonu k penicilin vázajícím
bílkovinám u gamnegativních organismů
• Bakteriální efluxní pumpa
Hraniční hodnoty
Evropská komise pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) v současnosti pro cefoperazon
neuvádí klinické hraniční hodnoty MIC (tabulka klinických hodnot EUCAST v. 10.0, 1. leden 2020).
Cefoperazon je in vitro účinný proti následujícím klinicky významným mikroorganismům:
Grampozitivní
• Staphylococcus aureus, kmeny produkující i neprodukující penicilinázu
• Staphyloccus epidermidis
• Streptococcus pneumoniae (dříve Diplococcus pneumoniae)
• Streptococcus pyogenes (skupina A beta-hemolytických streptokoků)
• Streptococcus agalactiae (skupina B beta-hemolytických streptokoků)
Gramnegativní
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Enterobacter spp.
• Haemophillus influenzae
• Proteus mirabilis
• Pseudomonas aerruginosa a některé další kmeny rodu Pseudomonas
• Neisseria gonorrhoeae (beta-laktamáza pozitivní a negativní kmeny)
Anaerobní organismy
• Grampozitivní a gramnegativní koky (včetně Peptococcus, Peptostreptoccus a Veillonella spp.)
• Grampozitivní bakterie (včetně rodů Clostridium, Eubacterium a Lactobacillus species)
• Gramnegativní bakterie (včetně Fusobacterium species, mnoho kmenů Bacteroides fragilis
a jiné kmeny rodu Bacteroides)

Pediatrická populace

Cefoperazon byl s úspěchem používán v dětském věku. Nebyla adekvátně stanovena bezpečnost
a účinnost u nezralých novorozenců a novorozenců.
U novorozenců s jádrovým ikterem nedokáže cefoperazon vytěsnit bilirubin z jeho vazebných míst na
plazmatických proteinech. Plazmatický poločas cefoperazonu po i.v. podání dávky 50 mg/kg
u předčasně narozených novorozenců a novorozenců ve věku do 7 dní byl 5,5–9 h.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické hladiny po podání
Po intravenózním i intramuskulárním podání je pozorováno zvýšení plazmatických koncentrací úměrné
dávce.
Intramuskulární podání
Maximální plazmatické hladiny jsou dosaženy během 1–2 hodin po intramuskulárním podání.
Průměrná maximální hladina v séru po podání 1 g cefoperazonu intramuskulární injekcí byla 65 μg/ml
a objevila se 1 hodinu po podání a po injekci 2 g cefoperazonu byla 111 μg/ml a objevila se po 1,hodině.
Tabulka 2: Sérové koncentrace cefoperazonu - i.m. injekce a i.v. infuze
Hodnoty sérových koncentrací cefoperazonu u zdravých dobrovolníků po patnáctiminutové jednorázové
intravenózní infuzi s konstantní rychlostí 1, 2, 3 nebo 4 gramů cefoperazonu nebo po jednorázové
intramuskulární injekci 1 nebo 2 gramů cefoperazonu
Střední sérové koncentrace (g/ml)
Dávka/způsob
podání
0* 0,5 h 1 h 2 h 4 h 8 h 12 h
g i.v. 153 114 73 38 16 4 0,2 g i.v. 252 153 114 70 32 8 3 g i.v. 340 210 142 89 41 9 4 g i.v. 506 325 251 161 71 19 1 g i.m. 32** 52 65 57 33 7 2 g i.m. 40** 69 93 97 58 14 * Hodiny po podání, jako čas 0 je počítán okamžik ukončení infuze
** Hodnoty zjištěné 15 min. po injekční aplikaci
Distribuce
Cefoperazon se z 90 % váže na plazmatické bílkoviny a distribuční objem je 0,15 l/kg tělesné hmotnosti.
Cefoperazon dosáhl terapeutických hladin ve všech testovaných tělních tekutinách a tkáních. Mezi nimi
jsou ascitické a mozkomíšní tekutiny (u pacientů se zanícenými meningy), moč, žluč a stěna žlučníku,
sputum a plíce, tonzily a sliznice nosních dutin, ouško srdeční síně, ledviny, močovod, prostata a varlata,
děloha a vejcovod, kost, pupečníková krev a plodová voda.
Biotransformace
Cefoperazon se vylučuje v nezměněné podobě žlučí i močí. V těle je metabolizováno méně než 1 %
cefoperazonu.
Eliminace
Průměrný plazmatický poločas cefoperazonu je přibližně 2 hodiny, bez ohledu na způsob podání.
Cefoperazon je vylučován jak žlučí, tak močí. Maximální koncentrace ve žluči je dosaženo mezi jednou
až třemi hodinami po podání léku. Koncentrace ve žluči přesahují až stonásobně hladiny v plazmě.
Udávané koncentrace cefoperazonu ve žluči u pacientů bez biliární obstrukce se pohybují od 66 μg/ml
za 30 minut do 6000 μg/ml za 3 hodiny po jednorázové intravenózní dávce 2 g.
Po různých dávkách a způsobech podání se množství cefoperazonu vyloučeného močí u jedinců
s normálními renálními funkcemi během dvanáctihodinového intervalu pohybuje průměrně mezi 30 % podané dávky. Po patnáctiminutové infuzi 2 gramů byly zjištěny koncentrace v moči nad μg/ml. Po intramuskulárním podání 2 gramů byly zjištěny koncentrace v moči přibližně 1000 μg/ml.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je plazmatický poločas prodloužený a vylučování ledvinami je
zvýšeno. Těžká porucha funkce jater vedla k 2–4násobnému zvýšení eliminačního poločasu
cefoperazonu. U pacientů s téměř úplnou biliární obstrukcí bylo 90 % vyloučeného cefoperazonu
detekováno v moči.
U pacientů s kombinovanou poruchou funkce jater a ledvin se může cefoperazon hromadit v séru.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vzhledem k rozsáhlé biliární exkreci cefoperazonu nedochází u pacientů s poškozením ledvin
k zásadním změnám ve farmakokinetice cefoperazonu. Maximální sérové koncentrace, AUC
a plazmatický poločas jsou podobné u normálních jedinců a u pacientů s poruchou renálních funkcí.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Čas (procento dávkovacího intervalu) nad minimální inhibiční koncentrací (%T>MIC) se považuje za
hlavní farmakodynamický determinant účinnosti beta-laktamových antibiotik.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cefoperazon měl nežádoucí účinky na varlata prepubertálních potkanů ve všech testovaných dávkách.
Podkožní podávání dávky 1000 mg/kg/den (přibližně šestnáctinásobek průměrné dávky pro člověka)
mělo za následek snížení hmotnosti varlat, přerušení spermatogeneze, snížení počtu germinálních buněk
a vakuolizaci cytoplazmy Sertoliho buněk. Závažnost těchto účinků byla závislá na dávce v rozmezí od
100 do 1 000 mg/kg/den. Nízké dávky způsobily mírné snížení spermatocytů. Tento účinek nebyl
pozorován u dospělých potkanů. Histologicky byly zjištěné změny reverzibilní u všech dávek,
s výjimkou nejvyšších. Tyto studie nehodnotí následný vývoj reprodukčních funkcí u potkanů. Význam
těchto nálezů pro člověka není jasný.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Žádné.
6.2 Inkompatibility
Cefoperazon je kompatibilní jen s roztoky uvedenými v bodu 6.6. Cefoperazon je inkompatibilní
s aminoglykosidy. Z důvodu fyzikální inkompatibility musí být tyto dva léky aplikovány z různých
zařízení na různých místech. Musí se použít čerstvě připravené roztoky (viz též bod 4.2).
6.3 Doba použitelnosti
roky
Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě
25 °C a po dobu 120 hodin (5 dnů) při teplotě 2 °C–8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Roztoky cefoperazonu připravené v následujících rozpouštědlech pro parenterální použití jsou stabilní
při dodržení přibližných koncentrací a následujících podmínek. Po uplynutí časového limitu mají být
nepoužité roztoky zlikvidovány.
Tabulka 3: Uchovávání při pokojové teplotě (15 C–25 C) po dobu 24 hodin
Rozpouštědlo Přibližné koncentrace cefoperazonu
5% roztok glukózy 2–50 mg/ml
5% roztok glukózy v 0,2% roztoku chloridu sodného 2–50 mg/ml
10% roztok glukózy 2–50 mg/ml
0,9% roztok chloridu sodného 2–300 mg/ml
voda pro injekci 300 mg/ml
0,5% roztok lidokainu 333 mg/ml

Naředěný roztok cefoperazonu má být uchováván v plastových nebo skleněných stříkačkách či
v plastových nebo skleněných lahvích pro parenterální roztoky.
Tabulka 4: Uchovávání v chladničce (2 C–8 C) po dobu 5 dnů
Rozpouštědlo Přibližné koncentrace cefoperazonu
5% roztok glukózy 2–50 mg/ml
5% roztok glukózy v 0,2% roztoku chloridu sodného 2–50 mg/ml
10% roztok glukózy 2–50 mg/ml
0,5% roztok lidokainu 333 mg/ml
0,9% roztok chloridu sodného 2–300 mg/ml
voda pro injekci 300 mg/ml

Naředěný roztok cefoperazonu má být uchováván v plastových nebo skleněných stříkačkách či
v plastových nebo skleněných lahvích pro parenterální roztoky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Injekční lahvička z čirého skla (hydrolytická třída I, jmenovitý objem 20 ml) uzavřená pryžovou zátkou
a hliníkovým odtrhovacím víčkem, krabička
1, 10, 25, 50 nebo 100 injekčních lahviček
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Rekonstituovaný roztok je určen k jednorázovému podání. Smějí se používat pouze čiré roztoky
neobsahující částice. Jakýkoli nespotřebovaný zbytek musí být odborně znehodnocen.
Intramuskulární podání
Pro přípravu cefoperazonu k intramuskulární aplikaci má být použita voda pro injekci. V případě, že
podáváme roztok o koncentraci 250 mg/ml nebo vyšší, má být použit k rekonstituci roztok lidokainu.
Tento roztok připravíme kombinací vody pro injekci a 2% roztoku lidokainu, aby byla výsledná
koncentrace lidokainu přibližně 0,5%.
Rekonstituce se provede ve dvou krocích. Poklepejte na dno injekční lahvičky, aby se prášek, který se
mohl během uchovávání usadit, uvolnil. Přidejte požadované množství vody pro injekci (viz tabulka 5)
a intenzivně protřepte spolu s otáčením dnem vzhůru a zpět tak, aby se prášek zcela rozpustil. Během
rozpouštění může roztok pěnit. Před dalším zpracováním počkejte, než bubliny zmizí, aby bylo možné
zkontrolovat čirost roztoku. Pak přidejte požadované množství 2% roztoku lidokainu (viz tabulka 5)
a protřepte.
Tabulka 5: Rekonstituce
Léčivý přípravek Krok 1: objem
přidané vody pro
injekci (ml)
Krok 2: objem
přidaného 2%
roztoku lidokainu
(ml)
Využitelný objem
(ml)
Konečná
koncentrace
cefoperazonu
(mg/ml)
ACEFA 1 g 2,8 1,0 4,0 ACEFA 1 g 2,0 0,6 3,0 ACEFA 2 g 5,4 1,8 8,0
Intravenózní podání
Poklepejte na dno injekční lahvičky, aby se prášek, který se mohl během uchovávání usadit, uvolnil.
K počátečnímu ředění pro intravenózní použití přidejte na 1 g cefoperazonu 5 ml některého
z následujících roztoků:
• 5% roztok glukózy
• 5% roztok glukózy a 0,2% roztok chloridu sodného
• 10% roztok glukózy
• 0,9% roztok chloridu sodného
• voda pro injekci
Intenzivně protřepte spolu s otáčením dnem vzhůru a zpět tak, aby se prášek zcela rozpustil. Výsledný
roztok odeberte a dále nařeďte kterýmkoli z výše uvedených roztoků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medochemie Bohemia, spol. s r.o., Vyskočilova 1566, 140 00 Praha 4 - Michle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ACEFA 1 g: 15/369/13-C
ACEFA 2 g: 15/370/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 15. 4. 10. DATUM REVIZE TEXTU
17. 12.