Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ZOXILID 600 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje linezolidum 600 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Bílá, oválná, bikonvexní, z obou stran hladká potahovaná tableta o rozměrech 18 x 9 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Nozokomiální pneumonie
Komunitní pneumonie
ZOXILID je indikován k léčbě komunitní a nozokomiální pneumonie, které jsou vyvolané
grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí na přípravek. Při určování
vhodnosti léčby přípravkem je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo informace
o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné organizmy viz
bod 5.1)
Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou prokázány nebo
očekávány gramnegativní patogeny, musí být současně zahájena specifická léčba proti gramnegativním
organismům.
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4)
ZOXILID je indikován k léčbě komplikovanýché infekcí kůže a měkkých tkání pouze, bylo-li
mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí na
přípravek.
Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podán
pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou souběžnou
infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud není dostupná alternativní volba léčby (viz 4.4). Za
těchto okolností musí být souběžně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.
Léčba linezolidem má být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným odborníkem, jako
je mikrobiolog nebo specialista v oboru infektologie.
Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních
léčivých látek.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčbu lze zahájit infuzí nebo potahovanými tabletami.
Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou, mohou být převedeni na některou
z perorálních forem, jakmile je to klinicky indikováno. V takových případech není nutná žádná úprava
dávkování, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100% biologickou dostupnost.
Doporučené dávkování a trvání léčby u dospělých
Trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na klinické odpovědi pacienta na léčbu.
Následující doporučení odpovídají době trvání léčby použité v klinických studiích. U některých typů
infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.
Maximální doba léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů
nebyla dosud stanovena (viz bod 4.4).
U infekcí spojených se souběžnou bakteriemií není nutné žádné zvýšení doporučené dávky nebo
prodloužení doby trvání léčby.
Doporučená dávka je následující:
Infekce Dávkování Trvání léčby
Nozokomiální pneumonie
Komunitní pneumonie
600 mg dvakrát denně
10–14 dní
Komplikovaná infekce kůže a měkkých tkání 600 mg dvakrát denně
Pediatrická populace
Pro stanovení dávkování linezolidu u dětí a dospívajících (ve věku <18 let) nejsou k dispozici dostatečná
data o bezpečnosti a účinnosti (viz body 4.8, 5.1. a 5.2). Dokud nebudou k dispozici další data,
nedoporučuje se podávání linezolidu v této věkové skupině.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Těžká porucha funkce ledvin (tzn. CLCR <30 ml/min):
Není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až
desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko.
Protože se přibližně 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být
linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté
míry hemodialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich
koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní
opatrností a pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.
V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální
ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než
hemodialýza).
Porucha funkce jater
Není nutná žádná úprava dávkování. Klinická data jsou však omezená, a proto se použití u těchto
pacientů doporučuje pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.a 5.2).
Způsob podání
Doporučená dávka linezolidu má být podána perorálně dvakrát denně.
Cesta podání: perorální
Tablety se užívají nezávisle na jídle.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Linezolid se nesmí podávat pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B
(např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid), ani v období dvou týdnů po užití takových
léčivých přípravků.
Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, nesmí se
linezolid podávat pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci níže
uvedenými přípravky:
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou,
bipolární depresí, schizoafektivní poruchou, stavy akutní konfuze.
• Přípravky: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4.), tricyklická antidepresiva,
agonisté serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící
sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu
a fenylpropanolaminu), vazopresiva (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např.
dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.
Data z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka, a proto musí být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myelosuprese
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, pancytopenie
a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, dotčené hematologické parametry vzrostly po
vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků zřejmě souvisí s dobou trvání
léčby. U starších pacientů léčených linezolidem může být vyšší riziko rozvoje krevních dyskrazií než u
mladších pacientů. Trombocytopenie se může vyskytnout častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin bez ohledu na to, jestli jsou na dialýze, či nikoli. Proto se doporučuje pečlivé monitorování
krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anémii, granulocytopenii nebo trombocytopenii; užívají
současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě
ovlivňovat počet či funkci trombocytů; mají těžkou poruchu funkce ledvin; jsou léčeni déle než 10–dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze tehdy, pokud je možné pečlivé monitorování
hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.
Pokud se během léčby linezolidem objeví významná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není
její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné zavést intenzivní
monitorování krevního obrazu a adekvátní léčebné postupy.
U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny
hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) týdně, nezávisle na krevním
obrazu při zahájení léčby.
Ve studiích zvláštní povahy (compassionate use - „použití ze soucitu“) byl u pacientů léčených
linezolidem po dobu delší než doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto
pacientům bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly
rovněž hlášeny po uvedení linezolidu na trh. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem
déle než 28 dnů.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy sideroblastické anémie. Většina pacientů, u nichž byl
znám čas jejího nástupu, byla linezolidem léčena déle než 28 dnů. Většina pacientů se plně či částečně
zotavila po vysazení linezolidu a to bez ohledu na to, jestli byla anémie léčena či nikoli.
Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení u pacientů s krevními infekcemi vyvolanými
grampozitivními mikroorganismy souvisejícími s katetrem
V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem léčených
linezolidem byla patrna zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/dikloxacilinem/oxacilinem
[78/363 (21,5%) vs. 58/363 (16,0%)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím míru mortality byl výchozí stav
grampozitivní infekce. Míra mortality byla obdobná u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě
grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58–1,59), avšak byla
významně vyšší (p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny
nebo u pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95% interval
spolehlivosti: 1,38–4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících
po ukončení podávání hodnoceného léčiva. Během studie byla v rameni s linezolidem prokázána infekce
vyvolaná gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní
či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými
infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními
organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné (viz bod 4.1). V těchto případech
musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.
Průjem a kolitida související s antibiotiky
Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolaných
bakterií Clostridium difficile, byly hlášeny v souvislosti s téměř všemi antibiotiky včetně linezolidu,
v rozsahu od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Proto je důležité brát tuto diagnózu v úvahu
u pacientů, u nichž se během léčby linezolidem nebo po ní rozvinul závažný průjem. V případě
prokázaného nebo suspektního průjmu nebo kolitidy související s antibiotiky má být přerušena
probíhající léčba antibakteriálními léky včetně linezolidu a okamžitě zahájena vhodná léčebná opatření.
Léky inhibující střevní peristaltiku jsou v tomto případě kontraindikovány.
Laktátová acidóza
Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání
linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení,
bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky
ošetřeni. Pokud se vyskytne laktátová acidóza, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v porovnání
s možnými riziky.
Mitochondriální dysfunkce
Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout
nežádoucí příhody, jako jsou laktátová acidóza, anémie nebo neuropatie (optického nervu a periferní).
Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.
Serotoninový syndrom
Zaznamenána byla také spontánní hlášení případů serotoninového syndromu při souběžném podáváním
linezolidu a serotonergních přípravků, např. antidepresiv jako selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotonergních přípravků
kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně se serotonergními
přípravky naprosto nezbytné. V takových případech mají být pacienti pečlivě monitorováni, zda se
u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních
funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky
vyskytnou, musí lékař zvážit přerušení podávání buď jednoho nebo i obou přípravků. Po vysazení
souběžně podávaného serotonergního přípravku se mohou vyskytnout abstinenční příznaky.
Periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena periferní neuropatie, stejně jako neuropatie optického
nervu a optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především
pacienty léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.
Všichni pacienti mají být poučeni, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny
zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo defekty zorného pole. V těchto
případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u oftalmologa. Pokud jakýkoliv
pacient dostává ZOXILID déle než doporučených 28 dní, mají být pravidelně kontrolovány jeho zrakové
funkce.
Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie optického nervu, další podávání přípravku
ZOXILID má být posouzeno s ohledem na potenciální riziko.
Riziko neuropatií může být zvýšeno, pokud je linezolid podáván pacientům, kteří souběžně užívají nebo
v nedávné době užívali antimykobakteriální přípravky k léčbě tuberkulózy.
Křeče
Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených linezolidem. Ve většině těchto případů byly
hlášeny záchvaty v anamnéze nebo rizikové faktory záchvatu. Pacienti mají být poučení o nutnosti
informovat svého lékaře, pokud prodělali v minulosti záchvaty křečí.
Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO), nicméně v dávkách
použitých k antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi
omezené údaje ze studií lékových interakcí a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům
s existujícími stavy a/nebo souběžnou medikací, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice
MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování
a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).
Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
Pacienti mají být upozorněni, že nemají konzumovat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz bod
4.5).
Superinfekce
Účinek linezolidu na normální střevní flóru nebyl v klinických studiích hodnocen.
Používání antibiotik může příležitostně vést k přerůstání necitlivých mikroorganizmů. Například během
klinických studií byla u přibližně 3 % pacientů dostávajících doporučené dávky linezolidu zaznamenána
s lékem související kandidóza. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné provést vhodná
opatření.
Zvláštní populace
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se má linezolid používat se zvláštní opatrností a pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se podávání linezolidu doporučuje pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha fertility
Linezolid reverzibilně snížil fertilitu a indukoval abnormální morfologii spermií u dospělých potkaních
samců při expozičních hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u člověka. Možné účinky
linezolidu na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).
Klinická hodnocení
Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyla stanovena.
Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s lézemi diabetické nohy, dekubity nebo
ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu
v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi
málo údajů ze studií lékových interakcí a málo údajů o bezpečnosti linezolidu v případě podání
pacientům se souběžnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto
se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování
a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).
Potenciální interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku
U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku
způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Souběžné podávání linezolidu
buď s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vedlo k průměrnému zvýšení systolického krevního
tlaku řádově o 30–40 mm Hg, v porovnání se zvýšením o 11–15 mm Hg u samotného linezolidu, 18 mm Hg buď u samotného pseudoefedrinu nebo samotného fenylpropanolaminu a 8–11 mm Hg
u placeba. Obdobné studie u pacientů s hypertenzí nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy
na léky s vazopresivním účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek,
pokud jsou podávány současně s linezolidem.
Potenciální serotonergní interakce
Možná léková interakce s dextromethorfanem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným
subjektům byl podán dextromethorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem
nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků užívajících linezolid a dextromethorfan nebyly pozorovány
žádné projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, diaforéza
a hyperpyrexie).
Postmarketingové sledování: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném užívání linezolidu a
dextromethorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu, které odezněly při
přerušení podávání obou přípravků.
Během klinického použití linezolidu se serotonergními přípravky včetně antidepresiv, jako jsou
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), byly hlášeny případy serotoninového
syndromu. Přestože je souběžné podávání těchto látek kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.popsáno zvládání pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotonergními přípravky
nevyhnutelná.
Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována žádná
signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je nutné se vyhnout současné konzumaci
nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako zralé sýry, kvasnicové
extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová
omáčka).
Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PLinezolid není v detekovatelné míře metabolizován prostřednictvím enzymatického systému
cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje žádné klinicky významné lidské CYP izoformy (1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4). Obdobně linezolid neindukuje izoenzymy P450 u potkanů. Proto se u linezolidu
neočekávají žádné lékové interakce indukované CYP450.
Rifampicin
Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl hodnocen u šestnácti zdravých
dospělých dobrovolníků mužského pohlaví, kterým bylo podáváno 600 mg linezolidu dvakrát denně po
dobu 2,5 dne. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala
vůbec. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti
90%: 15–27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90%: 27–37]. Mechanismus této interakce
ani její klinická významnost nejsou známy.
Warfarin
Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo
k 10% snížení průměrné maximální hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a 5%
snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici dostatečné údaje
o pacientech, kteří dostávali linezolid a warfarin.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání linezolidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3). Existuje potenciální riziko pro člověka.
Linezolid se nemá v těhotenství užívat, pokud to není nezbytně nutné, tj. pouze tehdy, pokud
předpokládaný přínos převýší možné riziko.
Kojení
Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka. Proto má být kojení před podáním přípravku a během jeho používání přerušeno.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že linezolid způsobil snížení fertility (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz body 4.4.
a 4.8) během používání linezolidu a mají být poučeni, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali
stroje, pokud se kterékoli z těchto příznaků vyskytnou.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže uvedená tabulka poskytuje seznam nežádoucích účinků léčivého přípravku s frekvencí založenou
na údajích (bez ohledu na příčinu) z klinických studií, v nichž více než 2000 dospělých pacientů
dostávalo doporučené dávky linezolidu po dobu až 28 dnů.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %)
a zvracení (4,0 %).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky související s léčivým přípravkem, které vedly k přerušení
léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků souvisejících
s léčivým přípravkem přibližně 3 % pacientů přerušily léčbu.
Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení linezolidu na trh jsou uvedeny v tabulce s kategorií
frekvence „není známo“, protože skutečnou frekvenci nelze z dostupných údajů stanovit.
Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou frekvencí pozorovány a zaznamenány tyto nežádoucí
účinky: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Třída
orgánových
systémů
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000)
Velmi
vzácné
(<00)
není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce
a infestace
kandidóza, orální
kandidóza,
vaginální
kandidóza,
mykotické
infekce
vaginitida kolitida související
s léčbou antibiotiky
včetně
pseudomembranózní
kolitidy*
Poruchy krve
a lymfatického
systému
anémie*† leukopenie*,
neutropenie,
trombocytopenie*,
eozinofilie
pancytopenie* myelosuprese*,
sideroblastická
anémie*
Poruchy
imunitního
systému
anafylaxe
Poruchy
metabolismu
a výživy
hyponatremie laktátová
acidóza*
Psychiatrické
poruchy
insomnie
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
změny chuti
(kovová chuť),
závrať
křeče*, hypestezie,
parestezie
serotoninový
syndrom**,
periferní
neuropatie*
Poruchy oka rozmazané vidění* změny defektu
zorného pole*
neuropatie
optického
nervu*, optická
neuritida*,
ztráta zraku*,
změny zrakové
ostrosti*,
změny
barevného
vidění *
Poruchy ucha
a labyrintu
tinitus
Srdeční poruchy arytmie
(tachykardie)
Cévní poruchy hypertenze tranzitorní
ischemické ataky,
flebitida,
tromboflebitida
Gastrointestinál
ní poruchy
průjem, nauzea,
zvracení,
lokalizovaná
nebo celková
pankretitida,
gastritida, břišní
distenze, sucho
v ústech, glositida,
povrchové zbarvení
zubů
Třída
orgánových
systémů
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000)
Velmi
vzácné
(<00)
není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
bolest břicha,
zácpa, dyspepsie
řídká stolice,
stomatitida, změna
barvy nebo poruchy
jazyka
Poruchy jater
a žlučových cest
abnormální
funkční jaterní
testy, zvýšené
hodnoty AST,
ALT nebo
alkalické
fosfatázy
zvýšená hodnota
celkového
bilirubinu
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
pruritus, vyrážka kopřivka,
dermatitida,
diaforéza
bulózní kožní
onemocnění
popisem
odpovídající
Stevens-
Johnsonovu
syndromu
a toxické
epidermální
nekrolýze,
angioedém,
alopecie
Poruchy ledvin
a močových cest
zvýšená hodnota
dusíku močoviny
(BUN)
renální selhání,
zvýšení kreatininu,
polyurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
potíže v oblasti
vulvy a vaginy
Celkové
poruchy
a reakce v místě
aplikace
horečka,
lokalizovaná
bolest
zimnice, únava,
bolest v místě
vpichu (u injekční
formy),
zvýšená žízeň
Vyšetření Biochemické
Zvýšení LDH,
kreatinkinázy,
lipázy, amylázy
nebo glukózy ne
po hladovění.
Snížení celkové
bílkoviny,
albuminu, sodíku
nebo vápníku.
Biochemické
Zvýšení sodíku
nebo vápníku.
Snížení glukózy po
jídle. Zvýšení nebo
snížení chloridu.
Hematologické
Zvýšení počtu
retikulocytů.
Třída
orgánových
systémů
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000)
Velmi
vzácné
(<00)
není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Zvýšení nebo
snížení draslíku
nebo
hydrogenuhličita
nu.
Hematologické
Zvýšení počtu
neutrofilů nebo
eozinofilů.
Pokles
hemoglobinu,
hematokritu
nebo počtu
erytrocytů.
Zvýšení nebo
snížení počtu
trombocytů nebo
leukocytů.
Pokles počtu
neutrofilů.
* Viz bod 4.** Viz body 4.3 a 4.† Viz níže
Následující nežádoucí účinky linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné:
lokalizovaná bolest břicha, tranzitorní ischemické ataky a hypertenze.
† V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván až 28 dnů, byla anémie hlášena u 2 %
pacientů. V klinických hodnoceních zvláštní povahy (compassionate use - „použití ze soucitu“)
u pacientů s život ohrožujícími infekcemi a původními komorbiditami se anémie rozvinula u 2,5 %
pacientů (33/1326) při používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů, oproti 12,3 % pacientů (53/430)
léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná
anémie a vyžadující transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených méně než 28 dní a 15 % (8/53)
u pacientů léčených déle než 28 dnů.
Pediatrická populace
Údaje o bezpečnosti z klinických studií zahrnujících více než 500 pediatrických pacientů (ve věku od
narození do 17 let) nenaznačují, že by se bezpečnostní profil linezolidu pro pediatrické pacienty a pro
dospělé pacienty lišil.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Není známo specifické antidotum.
Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace:
Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30 % z dávky
linezolidu se odstraní během tříhodinové hemodialýzy, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování
linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté
míry odstranitelné hemodialýzou.
Příznaky toxicity u potkanů po dávce 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů
dávka 2000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XXVšeobecné vlastnosti
Linezolid je syntetická antibakterální látka, která patří do nové třídy antimikrobiálních léčiv,
oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním
mikroorganizmům. Selektivně potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanizmem
účinku. Linezolid se selektivně váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a
zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního
procesu.
Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny.
Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 a 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus
a Streptococcus pneumoniae. Ve studiích na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem
účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentraci (MIC)
infikujícího mikroorganismu.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC - Minimum Inhibitory Concentration)
stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST - European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou: citlivé
≤ 4 mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hraniční hodnoty pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou: citlivé
≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.
Hodnoty MIC pro rozlišení pro nespecifické kmeny jsou: citlivé ≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hraniční
hodnoty pro nespecifické kmeny byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé
na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které nebyly stanoveny
specifické hodnoty, a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.
Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné získat
místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Nezbytný je požadavek odborného
doporučení v případech, kdy účinnost léčby je, vzhledem k místní prevalenci rezistence, nejistá.
KATEGORIE
Citlivé organismy
Grampozitivní aerobní mikroorganismy:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Koaguláza-negativní stafylokoky
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptokoky skupiny C
Streptokoky skupiny G
Grampozitivní anaerobní mikroorganismy:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Rezistentní organismy
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
*Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených indikacích.
Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae
a Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Rezistence
Zkřížená rezistence
Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými
izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin-
a erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organizmům,
které jsou rezistentní vůči jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.
Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.
Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu dokumentován postupný pokles citlivosti u pacientů
s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena
u enterokoků, Stafylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno
s prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů. Pokud je
prokázán výskyt organizmů rezistentních na antibiotika ve zdravotnickém zařízení, má být kladen důraz
na zavedení takových opatření, které by vedly ke kontrole infekce.
Údaje z klinických studií
Studie u pediatrické populace
V otevřené studii byla u dětí od narození do věku 11 let porovnávána účinnost linezolidu (10 mg/kg,
každých 8 hodin) s vankomycinem (10–15 mg/kg, každých 6–24 hodin) při léčbě infekcí způsobených
suspektními nebo prokázanými rezistentními grampozitivními patogeny (včetně léčby nozokomiální
pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, katetrové bakteriemie, bakteriemie
neznámého původu, a jiných infekcí), Procento klinicky vyléčených v klinicky hodnotitelné populaci
bylo 89,3% (134/150) a 84,5% (60/71) pro linezolid a vankomycin, resp. (95% IS: -4,9;14,6).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
ZOXILID obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní
deriváty.
Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se
dosahuje do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní
podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100%). Absorpce není významně ovlivněna příjmem
potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té, které je dosaženo u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a [směrodatná odchylka]) v rovnovážném stavu po
intravenózním podání dávky 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.
V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny
hodnoty Cmax a Cmin 21.2 [5.8] mg/l a 6.15 [2.94] mg/l. Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den
podávání.
Distribuce
Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se objemu
celkové tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00.
Poměr v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0, kdy se
měření Cmax uskutečnilo v rovnovážném stavu. V malých studiích u pacientů s ventrikulo-peritoneálním
spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr
linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.
Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní
deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-
142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je hlavním
metabolitem u člověka a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny
aminoethoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní
metabolity.
Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40%), původní látka (30%) a PNU-
142300 (10%). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z každé
dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je v
průměru 5–7 hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně na 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním
dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální
a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá
vliv na zdánlivý eliminační poločas.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7–8násobný nárůst expozice dvěma primárním
metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min).
Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do
jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou
po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo
lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.
U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší
plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba
desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se
nezměnily.
Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezená
bezpečnostní data (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Dílčí údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna
u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj ChildPugh třída A nebo B).
Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla
hodnocena. Jelikož linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že porucha jaterních
funkcí by významně ovlivňovala jeho metabolismus (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace (< 18 let věku)
Dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku nejsou
k dispozici, a proto není doporučeno užití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí
provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování.
Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom,
že claearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale
snižuje se se vzrůstajícím věkem.
U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující
se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.
U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance
linezolidu (na kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku
10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto
dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance
rapidně vzrůstá během tohoto období. U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu
obdobná jako u dospělých po dávce 600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování
600 mg každých 12 hodin obdobná jako u dospělých užívajících stejnou dávku.
U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid
v dávce 10 mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu
v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém i opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické
koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto se použití
linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového systému
nedoporučuje.
Starší pacienti
Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.
Ženy
Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 %
v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů
a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a proto není
nutná změna dávkování.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost potkaních samců při vystavení přibližně stejným
hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto
účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich
pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých
potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně
ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem působené
účinky na fertilitu. Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny
v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zřejmé.
Reprodukční studie toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině
4x vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na
březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně ztráty celého vrhu, snížení tělesné
hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů
byla pozorována mírná toxicita pro samici při expozicích nižších, než jsou předpokládané klinické
expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu,
sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při
páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních ztrát
s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při
toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých
hladinách expozice 0,06násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC.
Jednalo se o živočišné druhy se známou citlivostí k působení antibiotik.
Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka laktujících potkanů a nalezené koncentrace v mléku
byly vyšší než hladiny v plazmě matky.
Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.
U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla
pozorována ireverzibilní, minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace
sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii, provedené ve 3. měsíci.
Bylo prováděno senzitivní é hodnocení morfologických degenerativních změn tkáně fixované perfuzí s
cílem prokázat degenerativní změnu optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního
nervu byla patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl
nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace
očního nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u
starších potkanů a může se jednat o exacerbaci změn bazálního stavu.
Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity
neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto souhrnu
údajů o přípravku. Studie karcinogenity a onkogenity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době
podávání a nepřítomnosti genotoxicity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Neprůhledné PVC/PVDC-Al blistry
Velikost balení: 10, 14, 20, 24, 30, 50, 60 a 100 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
15/348/17-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. 12. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 10.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ZOXILID 600 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje linezolidum 600 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Bílá, oválná, bikonvexní, z obou stran hladká potahovaná tableta o rozměrech 18 x 9 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Nozokomiální pneumonie
Komunitní pneumonie
ZOXILID je indikován k léčbě komunitní a nozokomiální pneumonie, které jsou vyvolané
grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí na přípravek. Při určování
vhodnosti léčby přípravkem je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo informace
o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné organizmy viz
bod 5.1)
Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou prokázány nebo
očekávány gramnegativní patogeny, musí být současně zahájena specifická léčba proti gramnegativním
organismům.
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4)
ZOXILID je indikován k léčbě komplikovanýché infekcí kůže a měkkých tkání pouze, bylo-li
mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí na
přípravek.
Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podán
pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou souběžnou
infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud není dostupná alternativní volba léčby (viz 4.4). Za
těchto okolností musí být souběžně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.
Léčba linezolidem má být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným odborníkem, jako
je mikrobiolog nebo specialista v oboru infektologie.
Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních
léčivých látek.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčbu lze zahájit infuzí nebo potahovanými tabletami.
Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou, mohou být převedeni na některou
z perorálních forem, jakmile je to klinicky indikováno. V takových případech není nutná žádná úprava
dávkování, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100% biologickou dostupnost.
Doporučené dávkování a trvání léčby u dospělých
Trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na klinické odpovědi pacienta na léčbu.
Následující doporučení odpovídají době trvání léčby použité v klinických studiích. U některých typů
infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.
Maximální doba léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů
nebyla dosud stanovena (viz bod 4.4).
U infekcí spojených se souběžnou bakteriemií není nutné žádné zvýšení doporučené dávky nebo
prodloužení doby trvání léčby.
Doporučená dávka je následující:
Infekce Dávkování Trvání léčby
Nozokomiální pneumonie
Komunitní pneumonie
600 mg dvakrát denně
10–14 dní
Komplikovaná infekce kůže a měkkých tkání 600 mg dvakrát denně
Pediatrická populace
Pro stanovení dávkování linezolidu u dětí a dospívajících (ve věku <18 let) nejsou k dispozici dostatečná
data o bezpečnosti a účinnosti (viz body 4.8, 5.1. a 5.2). Dokud nebudou k dispozici další data,
nedoporučuje se podávání linezolidu v této věkové skupině.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Těžká porucha funkce ledvin (tzn. CLCR <30 ml/min):
Není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až
desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko.
Protože se přibližně 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být
linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté
míry hemodialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich
koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní
opatrností a pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.
V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální
ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než
hemodialýza).
Porucha funkce jater
Není nutná žádná úprava dávkování. Klinická data jsou však omezená, a proto se použití u těchto
pacientů doporučuje pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.a 5.2).
Způsob podání
Doporučená dávka linezolidu má být podána perorálně dvakrát denně.
Cesta podání: perorální
Tablety se užívají nezávisle na jídle.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Linezolid se nesmí podávat pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B
(např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid), ani v období dvou týdnů po užití takových
léčivých přípravků.
Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, nesmí se
linezolid podávat pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci níže
uvedenými přípravky:
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou,
bipolární depresí, schizoafektivní poruchou, stavy akutní konfuze.
• Přípravky: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4.), tricyklická antidepresiva,
agonisté serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící
sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu
a fenylpropanolaminu), vazopresiva (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např.
dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.
Data z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka, a proto musí být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myelosuprese
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, pancytopenie
a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, dotčené hematologické parametry vzrostly po
vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků zřejmě souvisí s dobou trvání
léčby. U starších pacientů léčených linezolidem může být vyšší riziko rozvoje krevních dyskrazií než u
mladších pacientů. Trombocytopenie se může vyskytnout častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin bez ohledu na to, jestli jsou na dialýze, či nikoli. Proto se doporučuje pečlivé monitorování
krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anémii, granulocytopenii nebo trombocytopenii; užívají
současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě
ovlivňovat počet či funkci trombocytů; mají těžkou poruchu funkce ledvin; jsou léčeni déle než 10–dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze tehdy, pokud je možné pečlivé monitorování
hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.
Pokud se během léčby linezolidem objeví významná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není
její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné zavést intenzivní
monitorování krevního obrazu a adekvátní léčebné postupy.
U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny
hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) týdně, nezávisle na krevním
obrazu při zahájení léčby.
Ve studiích zvláštní povahy (compassionate use - „použití ze soucitu“) byl u pacientů léčených
linezolidem po dobu delší než doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto
pacientům bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly
rovněž hlášeny po uvedení linezolidu na trh. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem
déle než 28 dnů.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy sideroblastické anémie. Většina pacientů, u nichž byl
znám čas jejího nástupu, byla linezolidem léčena déle než 28 dnů. Většina pacientů se plně či částečně
zotavila po vysazení linezolidu a to bez ohledu na to, jestli byla anémie léčena či nikoli.
Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení u pacientů s krevními infekcemi vyvolanými
grampozitivními mikroorganismy souvisejícími s katetrem
V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem léčených
linezolidem byla patrna zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/dikloxacilinem/oxacilinem
[78/363 (21,5%) vs. 58/363 (16,0%)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím míru mortality byl výchozí stav
grampozitivní infekce. Míra mortality byla obdobná u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě
grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58–1,59), avšak byla
významně vyšší (p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny
nebo u pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95% interval
spolehlivosti: 1,38–4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících
po ukončení podávání hodnoceného léčiva. Během studie byla v rameni s linezolidem prokázána infekce
vyvolaná gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní
či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům s komplikovanými
infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí gramnegativními
organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné (viz bod 4.1). V těchto případech
musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.
Průjem a kolitida související s antibiotiky
Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolaných
bakterií Clostridium difficile, byly hlášeny v souvislosti s téměř všemi antibiotiky včetně linezolidu,
v rozsahu od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Proto je důležité brát tuto diagnózu v úvahu
u pacientů, u nichž se během léčby linezolidem nebo po ní rozvinul závažný průjem. V případě
prokázaného nebo suspektního průjmu nebo kolitidy související s antibiotiky má být přerušena
probíhající léčba antibakteriálními léky včetně linezolidu a okamžitě zahájena vhodná léčebná opatření.
Léky inhibující střevní peristaltiku jsou v tomto případě kontraindikovány.
Laktátová acidóza
Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání
linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení,
bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky
ošetřeni. Pokud se vyskytne laktátová acidóza, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v porovnání
s možnými riziky.
Mitochondriální dysfunkce
Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku této inhibice se mohou vyskytnout
nežádoucí příhody, jako jsou laktátová acidóza, anémie nebo neuropatie (optického nervu a periferní).
Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.
Serotoninový syndrom
Zaznamenána byla také spontánní hlášení případů serotoninového syndromu při souběžném podáváním
linezolidu a serotonergních přípravků, např. antidepresiv jako selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotonergních přípravků
kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně se serotonergními
přípravky naprosto nezbytné. V takových případech mají být pacienti pečlivě monitorováni, zda se
u nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních
funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky
vyskytnou, musí lékař zvážit přerušení podávání buď jednoho nebo i obou přípravků. Po vysazení
souběžně podávaného serotonergního přípravku se mohou vyskytnout abstinenční příznaky.
Periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena periferní neuropatie, stejně jako neuropatie optického
nervu a optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především
pacienty léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.
Všichni pacienti mají být poučeni, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny
zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo defekty zorného pole. V těchto
případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u oftalmologa. Pokud jakýkoliv
pacient dostává ZOXILID déle než doporučených 28 dní, mají být pravidelně kontrolovány jeho zrakové
funkce.
Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie optického nervu, další podávání přípravku
ZOXILID má být posouzeno s ohledem na potenciální riziko.
Riziko neuropatií může být zvýšeno, pokud je linezolid podáván pacientům, kteří souběžně užívají nebo
v nedávné době užívali antimykobakteriální přípravky k léčbě tuberkulózy.
Křeče
Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených linezolidem. Ve většině těchto případů byly
hlášeny záchvaty v anamnéze nebo rizikové faktory záchvatu. Pacienti mají být poučení o nutnosti
informovat svého lékaře, pokud prodělali v minulosti záchvaty křečí.
Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO), nicméně v dávkách
použitých k antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi
omezené údaje ze studií lékových interakcí a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům
s existujícími stavy a/nebo souběžnou medikací, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice
MAO. Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování
a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).
Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
Pacienti mají být upozorněni, že nemají konzumovat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz bod
4.5).
Superinfekce
Účinek linezolidu na normální střevní flóru nebyl v klinických studiích hodnocen.
Používání antibiotik může příležitostně vést k přerůstání necitlivých mikroorganizmů. Například během
klinických studií byla u přibližně 3 % pacientů dostávajících doporučené dávky linezolidu zaznamenána
s lékem související kandidóza. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné provést vhodná
opatření.
Zvláštní populace
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se má linezolid používat se zvláštní opatrností a pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se podávání linezolidu doporučuje pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha fertility
Linezolid reverzibilně snížil fertilitu a indukoval abnormální morfologii spermií u dospělých potkaních
samců při expozičních hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u člověka. Možné účinky
linezolidu na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).
Klinická hodnocení
Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyla stanovena.
Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s lézemi diabetické nohy, dekubity nebo
ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu
v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi
málo údajů ze studií lékových interakcí a málo údajů o bezpečnosti linezolidu v případě podání
pacientům se souběžnou medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto
se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování
a monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.4).
Potenciální interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku
U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku
způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Souběžné podávání linezolidu
buď s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vedlo k průměrnému zvýšení systolického krevního
tlaku řádově o 30–40 mm Hg, v porovnání se zvýšením o 11–15 mm Hg u samotného linezolidu, 18 mm Hg buď u samotného pseudoefedrinu nebo samotného fenylpropanolaminu a 8–11 mm Hg
u placeba. Obdobné studie u pacientů s hypertenzí nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy
na léky s vazopresivním účinkem (včetně dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek,
pokud jsou podávány současně s linezolidem.
Potenciální serotonergní interakce
Možná léková interakce s dextromethorfanem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným
subjektům byl podán dextromethorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem
nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků užívajících linezolid a dextromethorfan nebyly pozorovány
žádné projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, diaforéza
a hyperpyrexie).
Postmarketingové sledování: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném užívání linezolidu a
dextromethorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu, které odezněly při
přerušení podávání obou přípravků.
Během klinického použití linezolidu se serotonergními přípravky včetně antidepresiv, jako jsou
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), byly hlášeny případy serotoninového
syndromu. Přestože je souběžné podávání těchto látek kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.popsáno zvládání pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotonergními přípravky
nevyhnutelná.
Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována žádná
signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je nutné se vyhnout současné konzumaci
nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako zralé sýry, kvasnicové
extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová
omáčka).
Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PLinezolid není v detekovatelné míře metabolizován prostřednictvím enzymatického systému
cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje žádné klinicky významné lidské CYP izoformy (1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4). Obdobně linezolid neindukuje izoenzymy P450 u potkanů. Proto se u linezolidu
neočekávají žádné lékové interakce indukované CYP450.
Rifampicin
Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl hodnocen u šestnácti zdravých
dospělých dobrovolníků mužského pohlaví, kterým bylo podáváno 600 mg linezolidu dvakrát denně po
dobu 2,5 dne. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala
vůbec. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti
90%: 15–27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90%: 27–37]. Mechanismus této interakce
ani její klinická významnost nejsou známy.
Warfarin
Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo
k 10% snížení průměrné maximální hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a 5%
snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici dostatečné údaje
o pacientech, kteří dostávali linezolid a warfarin.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání linezolidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3). Existuje potenciální riziko pro člověka.
Linezolid se nemá v těhotenství užívat, pokud to není nezbytně nutné, tj. pouze tehdy, pokud
předpokládaný přínos převýší možné riziko.
Kojení
Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka. Proto má být kojení před podáním přípravku a během jeho používání přerušeno.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že linezolid způsobil snížení fertility (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz body 4.4.
a 4.8) během používání linezolidu a mají být poučeni, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali
stroje, pokud se kterékoli z těchto příznaků vyskytnou.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže uvedená tabulka poskytuje seznam nežádoucích účinků léčivého přípravku s frekvencí založenou
na údajích (bez ohledu na příčinu) z klinických studií, v nichž více než 2000 dospělých pacientů
dostávalo doporučené dávky linezolidu po dobu až 28 dnů.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %)
a zvracení (4,0 %).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky související s léčivým přípravkem, které vedly k přerušení
léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků souvisejících
s léčivým přípravkem přibližně 3 % pacientů přerušily léčbu.
Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení linezolidu na trh jsou uvedeny v tabulce s kategorií
frekvence „není známo“, protože skutečnou frekvenci nelze z dostupných údajů stanovit.
Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou frekvencí pozorovány a zaznamenány tyto nežádoucí
účinky: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Třída
orgánových
systémů
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000)
Velmi
vzácné
(<00)
není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce
a infestace
kandidóza, orální
kandidóza,
vaginální
kandidóza,
mykotické
infekce
vaginitida kolitida související
s léčbou antibiotiky
včetně
pseudomembranózní
kolitidy*
Poruchy krve
a lymfatického
systému
anémie*† leukopenie*,
neutropenie,
trombocytopenie*,
eozinofilie
pancytopenie* myelosuprese*,
sideroblastická
anémie*
Poruchy
imunitního
systému
anafylaxe
Poruchy
metabolismu
a výživy
hyponatremie laktátová
acidóza*
Psychiatrické
poruchy
insomnie
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
změny chuti
(kovová chuť),
závrať
křeče*, hypestezie,
parestezie
serotoninový
syndrom**,
periferní
neuropatie*
Poruchy oka rozmazané vidění* změny defektu
zorného pole*
neuropatie
optického
nervu*, optická
neuritida*,
ztráta zraku*,
změny zrakové
ostrosti*,
změny
barevného
vidění *
Poruchy ucha
a labyrintu
tinitus
Srdeční poruchy arytmie
(tachykardie)
Cévní poruchy hypertenze tranzitorní
ischemické ataky,
flebitida,
tromboflebitida
Gastrointestinál
ní poruchy
průjem, nauzea,
zvracení,
lokalizovaná
nebo celková
pankretitida,
gastritida, břišní
distenze, sucho
v ústech, glositida,
povrchové zbarvení
zubů
Třída
orgánových
systémů
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000)
Velmi
vzácné
(<00)
není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
bolest břicha,
zácpa, dyspepsie
řídká stolice,
stomatitida, změna
barvy nebo poruchy
jazyka
Poruchy jater
a žlučových cest
abnormální
funkční jaterní
testy, zvýšené
hodnoty AST,
ALT nebo
alkalické
fosfatázy
zvýšená hodnota
celkového
bilirubinu
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
pruritus, vyrážka kopřivka,
dermatitida,
diaforéza
bulózní kožní
onemocnění
popisem
odpovídající
Stevens-
Johnsonovu
syndromu
a toxické
epidermální
nekrolýze,
angioedém,
alopecie
Poruchy ledvin
a močových cest
zvýšená hodnota
dusíku močoviny
(BUN)
renální selhání,
zvýšení kreatininu,
polyurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
potíže v oblasti
vulvy a vaginy
Celkové
poruchy
a reakce v místě
aplikace
horečka,
lokalizovaná
bolest
zimnice, únava,
bolest v místě
vpichu (u injekční
formy),
zvýšená žízeň
Vyšetření Biochemické
Zvýšení LDH,
kreatinkinázy,
lipázy, amylázy
nebo glukózy ne
po hladovění.
Snížení celkové
bílkoviny,
albuminu, sodíku
nebo vápníku.
Biochemické
Zvýšení sodíku
nebo vápníku.
Snížení glukózy po
jídle. Zvýšení nebo
snížení chloridu.
Hematologické
Zvýšení počtu
retikulocytů.
Třída
orgánových
systémů
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000)
Velmi
vzácné
(<00)
není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Zvýšení nebo
snížení draslíku
nebo
hydrogenuhličita
nu.
Hematologické
Zvýšení počtu
neutrofilů nebo
eozinofilů.
Pokles
hemoglobinu,
hematokritu
nebo počtu
erytrocytů.
Zvýšení nebo
snížení počtu
trombocytů nebo
leukocytů.
Pokles počtu
neutrofilů.
* Viz bod 4.** Viz body 4.3 a 4.† Viz níže
Následující nežádoucí účinky linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné:
lokalizovaná bolest břicha, tranzitorní ischemické ataky a hypertenze.
† V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván až 28 dnů, byla anémie hlášena u 2 %
pacientů. V klinických hodnoceních zvláštní povahy (compassionate use - „použití ze soucitu“)
u pacientů s život ohrožujícími infekcemi a původními komorbiditami se anémie rozvinula u 2,5 %
pacientů (33/1326) při používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů, oproti 12,3 % pacientů (53/430)
léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná
anémie a vyžadující transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených méně než 28 dní a 15 % (8/53)
u pacientů léčených déle než 28 dnů.
Pediatrická populace
Údaje o bezpečnosti z klinických studií zahrnujících více než 500 pediatrických pacientů (ve věku od
narození do 17 let) nenaznačují, že by se bezpečnostní profil linezolidu pro pediatrické pacienty a pro
dospělé pacienty lišil.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Není známo specifické antidotum.
Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace:
Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30 % z dávky
linezolidu se odstraní během tříhodinové hemodialýzy, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování
linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté
míry odstranitelné hemodialýzou.
Příznaky toxicity u potkanů po dávce 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů
dávka 2000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva, ATC kód: J01XXVšeobecné vlastnosti
Linezolid je syntetická antibakterální látka, která patří do nové třídy antimikrobiálních léčiv,
oxazolidinonů. In vitro působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním
mikroorganizmům. Selektivně potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanizmem
účinku. Linezolid se selektivně váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a
zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního
procesu.
Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny.
Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 a 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus
a Streptococcus pneumoniae. Ve studiích na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem
účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentraci (MIC)
infikujícího mikroorganismu.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC - Minimum Inhibitory Concentration)
stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST - European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou: citlivé
≤ 4 mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hraniční hodnoty pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou: citlivé
≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.
Hodnoty MIC pro rozlišení pro nespecifické kmeny jsou: citlivé ≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hraniční
hodnoty pro nespecifické kmeny byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a jsou nezávislé
na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které nebyly stanoveny
specifické hodnoty, a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.
Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné získat
místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Nezbytný je požadavek odborného
doporučení v případech, kdy účinnost léčby je, vzhledem k místní prevalenci rezistence, nejistá.
KATEGORIE
Citlivé organismy
Grampozitivní aerobní mikroorganismy:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Koaguláza-negativní stafylokoky
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptokoky skupiny C
Streptokoky skupiny G
Grampozitivní anaerobní mikroorganismy:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Rezistentní organismy
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
*Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených indikacích.
Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae
a Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Rezistence
Zkřížená rezistence
Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými
izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin-
a erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organizmům,
které jsou rezistentní vůči jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.
Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.
Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu dokumentován postupný pokles citlivosti u pacientů
s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena
u enterokoků, Stafylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno
s prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů. Pokud je
prokázán výskyt organizmů rezistentních na antibiotika ve zdravotnickém zařízení, má být kladen důraz
na zavedení takových opatření, které by vedly ke kontrole infekce.
Údaje z klinických studií
Studie u pediatrické populace
V otevřené studii byla u dětí od narození do věku 11 let porovnávána účinnost linezolidu (10 mg/kg,
každých 8 hodin) s vankomycinem (10–15 mg/kg, každých 6–24 hodin) při léčbě infekcí způsobených
suspektními nebo prokázanými rezistentními grampozitivními patogeny (včetně léčby nozokomiální
pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, katetrové bakteriemie, bakteriemie
neznámého původu, a jiných infekcí), Procento klinicky vyléčených v klinicky hodnotitelné populaci
bylo 89,3% (134/150) a 84,5% (60/71) pro linezolid a vankomycin, resp. (95% IS: -4,9;14,6).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
ZOXILID obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní
deriváty.
Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se
dosahuje do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní
podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100%). Absorpce není významně ovlivněna příjmem
potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té, které je dosaženo u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a [směrodatná odchylka]) v rovnovážném stavu po
intravenózním podání dávky 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.
V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny
hodnoty Cmax a Cmin 21.2 [5.8] mg/l a 6.15 [2.94] mg/l. Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den
podávání.
Distribuce
Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se objemu
celkové tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00.
Poměr v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0, kdy se
měření Cmax uskutečnilo v rovnovážném stavu. V malých studiích u pacientů s ventrikulo-peritoneálním
spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr
linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.
Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní
deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-
142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je hlavním
metabolitem u člověka a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny
aminoethoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní
metabolity.
Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40%), původní látka (30%) a PNU-
142300 (10%). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z každé
dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je v
průměru 5–7 hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně na 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním
dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální
a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá
vliv na zdánlivý eliminační poločas.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7–8násobný nárůst expozice dvěma primárním
metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min).
Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do
jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou
po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo
lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.
U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší
plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba
desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se
nezměnily.
Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezená
bezpečnostní data (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Dílčí údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna
u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj ChildPugh třída A nebo B).
Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla
hodnocena. Jelikož linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že porucha jaterních
funkcí by významně ovlivňovala jeho metabolismus (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace (< 18 let věku)
Dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku nejsou
k dispozici, a proto není doporučeno užití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí
provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování.
Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom,
že claearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale
snižuje se se vzrůstajícím věkem.
U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující
se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.
U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance
linezolidu (na kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku
10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto
dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance
rapidně vzrůstá během tohoto období. U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu
obdobná jako u dospělých po dávce 600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování
600 mg každých 12 hodin obdobná jako u dospělých užívajících stejnou dávku.
U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid
v dávce 10 mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu
v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém i opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické
koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto se použití
linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového systému
nedoporučuje.
Starší pacienti
Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.
Ženy
Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 %
v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů
a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a proto není
nutná změna dávkování.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost potkaních samců při vystavení přibližně stejným
hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto
účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich
pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých
potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně
ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem působené
účinky na fertilitu. Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny
v hmotnosti prostaty, varlat a nadvarlat byly zřejmé.
Reprodukční studie toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině
4x vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na
březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně ztráty celého vrhu, snížení tělesné
hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů
byla pozorována mírná toxicita pro samici při expozicích nižších, než jsou předpokládané klinické
expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti plodu,
sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při
páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních ztrát
s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při
toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých
hladinách expozice 0,06násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC.
Jednalo se o živočišné druhy se známou citlivostí k působení antibiotik.
Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka laktujících potkanů a nalezené koncentrace v mléku
byly vyšší než hladiny v plazmě matky.
Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.
U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla
pozorována ireverzibilní, minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace
sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii, provedené ve 3. měsíci.
Bylo prováděno senzitivní é hodnocení morfologických degenerativních změn tkáně fixované perfuzí s
cílem prokázat degenerativní změnu optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního
nervu byla patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl
nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace
očního nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u
starších potkanů a může se jednat o exacerbaci změn bazálního stavu.
Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity
neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto souhrnu
údajů o přípravku. Studie karcinogenity a onkogenity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době
podávání a nepřítomnosti genotoxicity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Neprůhledné PVC/PVDC-Al blistry
Velikost balení: 10, 14, 20, 24, 30, 50, 60 a 100 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
15/348/17-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. 12. Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 10.
Zoxilid
从我们的药房中选择我们提供的产品
