Zoledronic acid hospira

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva kterapii nemocí kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BAKyselina zoledronová patří do skupiny bisfosfonátů a působí primárně na kosti. Je to inhibitor
osteoklastické resorpce kostí.
Selektivní působení bisfosfonátů na kosti spočívá v jejich vysoké afinitě k mineralizované kosti, ale
přesný molekulární mechanismus vedoucí k inhibici osteoklastické aktivity zůstává stále neobjasněn.
V dlouhodobých studiích na zvířatech inhibovala kyselina zoledronová kostníresorpci, aniž by
nežádoucím způsobem ovlivňovala tvorbu, mineralizaci nebo mechanické vlastnosti kostí.
Kromě silné inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti,
které by mohly přispívat k její celkové účinnosti při léčběkostních metastáz. V preklinických studiích
byly doloženy následující vlastnosti:
-In vivo:inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje vnitřní mikroprostředí kostní
dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk; antiangiogenní účinek a analgetický
účinek.
-In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a proapoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s dalšími protinádorovými léčivými
přípravky, antiadhezivní/antiinvazivní působení.
Výsledky klinických studií prevence kostních příhod u pacientů spokročilým maligním onemocněním
postihujícím kosti
První randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávala4mgkyseliny
zoledronovésplacebemvprevenci kostních příhod karcinomem prostaty. Kyselina zoledronová vdávce 4mg významně snížila podíl pacientů, u nichž
došlo k výskytu alespoň jedné kostní příhody >5měsíců a snížila roční výskyt příhod na pacienta –kostní morbiditu. Analýza mnohočetných
příhod ukázala ve srovnání s placebem 36% snížení rizika rozvoje SRE ve skupině, jíž byla podávána
kyselina zoledronová vdávce 4mg. Pacienti, jimž byla aplikována kyselina zoledronová vdávce
4mg, uváděli nižší nárůst bolesti než ti, kteří dostávali placebo,a rozdíl dosáhl významnosti v
měsících 3, 9, 21 a 24. U pacientů dostávajících4 mg kyselinyzoledronovébyl nižší výskyt
patologických zlomenin. U pacientů s blastickými lézemi byl léčebný efekt méně zřejmý. Výsledky
účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Ve druhé studii, v níž byly zahrnuty jiné solidní nádory než karcinom prsu a prostaty, kyselina
zoledronová vdávce 4mg významně snížila podílpacientůseSRE,prodloužila medián času do první
kostní příhody o >2měsíce a snížilakostní morbiditu. Analýza mnohočetných příhod ukázala ve
srovnání s placebem 30,7% snížení rizika rozvoje SRE ve skupině, jíž byla podávána kyselina
zoledronová vdávce 4mg. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 2:Výsledky účinnosti Jakákoli SRE kyselina
zoledronová
4mg
placebokyselina
zoledronová
4mg
placebokyselina
zoledronová
4mg
placebo
n Podíl pacientů
se SRE Hodnota p 0,0280,0520,Medián času
do SRE 488321NRNRNRHodnota p 0,0090,0200,Kostní
morbidita
0,771,470,200,450,420,Hodnota p 0,0050,0230,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** 36-NANANANA
Hodnota p 0,002NANA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální fraktury.
** Zahrnuje všechny kostnípříhody, celkový počet i dobu do každé příhody během studie.
NR Nedosaženo
NA Neuplatňuje se
Tabulka 3:Výsledky účinnosti Jakákoli SRE kyselina
zoledronová
4mg
placebokyselina
zoledronová
4mg
placebokyselina
zoledronová
4mg
placebo
n Podíl pacientů
se SRE Hodnota p 0,0390,0640,Medián času
do SRE 236155NRNRHodnota p 0,0090,0200,Kostní
morbidita
1,742,710,390,631,241,Hodnota p 0,0120,0660,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** 30,7-NANANANA
Hodnota p 0,003NANA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální fraktury.
** Zahrnuje všechny kostní příhody, celkový počet i dobu do každé příhody během studie.
NR Nedosaženo
NA Neuplatňuje se
V randomizované dvojitě zaslepenéstudii fáze III bylysrovnávány 4 mgkyselinyzoledronovés
90mg pamidronátu, které byly podávány jednou za 3 až 4týdny pacientům s mnohočetným
myelomem nebo karcinomem prsu s nejméně jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že kyselina
zoledronová vdávce4mg měla v prevenci SRE srovnatelnou účinnost jako 90mg pamidronátu.
Analýza mnohočetných příhod odhalila významné snížení rizika u pacientů léčených kyselinou
zoledronovou vdávce 4mg o 16% ve srovnání s pacienty, kterým byl podáván pamidronát. Výsledky
účinnostijsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti Jakákoli SRE kyselina
zoledronová
4mg
Pam 90mgkyselina
zoledronová
4mg
Pam 90mgkyselina
zoledronová
4mg
Pam 90mg
n Podíl pacientů
se SRE Tabulka 4: Výsledky účinnosti Jakákoli SRE kyselina
zoledronová
4mg
Pam 90mgkyselina
zoledronová
4mg
Pam 90mgkyselina
zoledronová
4mg
Pam 90mg
Hodnota p 0,1980,6530,Medián času
do SRE 376356NR714NRNR
Hodnota p 0,1510,6720,Kostní
morbidita
1,041,390,530,600,470,Hodnota p 0,0840,6140,Snížení rizika
mnohočetných
příhod** 16-NANANANA
Hodnota p 0,030NANA
* Zahrnuje vertebrální i nevertebrální fraktury.
** Zahrnuje všechny kostní příhody, celkový počet i dobu do každé příhody během studie.
NR Nedosaženo
NANeuplatňuje se
Kyselina zoledronová vdávce 4mg byla též hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované,
placebem kontrolované studii u 228pacientů s dokumentovanými kostními metastázami v důsledku
karcinomu prsu.Hodnocen byl účinek 4 mg kyseliny zoledronové na procento výskytu kostních
příhod hyperkalcemie a po zohlednění předchozích zlomeninbyly po dobujednoho roku jednou za čtyři týdny podávány buď 4mg kyseliny zoledronové, nebo
placebo. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni do skupin léčených kyselinou zoledronovounebo
placebem.
Podíl SRE pacientů s nejméně jednou příhodou SRE kyselinou zoledronovou, oproti 49,6% ve skupině s placebem první kostní příhody nebyl v rameni léčby kyselinou zoledronovou na koncistudie dosažen, a ve
srovnání splacebem byl významně prodloužen ve srovnání splacebemriziko SRE podleanalýzy mnohočetných příhod o 41% p=0,019Vprůběhustudie bylo ve skupině léčené kyselinou zoledronovou po 4týdnech a vkaždém následném
časovém bodě zjištěno statisticky významné zlepšení skóre bolesti bolesti, [Brief Pain Inventory, BPI]zoledronovou bylo soustavně pod úrovní vstupního stavu, a snížení bolesti bylo doprovázeno trendem
sníženého analgetického skóre.
Obrázek 1: Průměrná změna oproti výchozímu stavu u skóre BPI. Statisticky významné rozdíly
jsou vyznačenyplacebo)
Studie CZOL446EUS122/SWOG
Primárním cílem této observační studiebylo odhadnout kumulativní výskytosteonekrózy čelistiza3roky upacientů snádorovým onemocněním skostními metastázami, kteří dostávali kyselinu
zoledronovou. Léčba inhibitory osteoklastů, jiná protinádorová léčba a péče o zuby probíhaly dle
klinické indikace tak, aby bylo zajištěno, že léčebný přístup bude co možná nejlépe reprezentovat
běžnou lékařskou péči.Před zahájením léčby bylo doporučeno provéstzákladní zubní vyšetření, které
však nebylo povinné.
Mezi3491 hodnocenými pacienty bylo potvrzeno 87případůOČ. Celkový odhadovaný kumulativní
výskytpotvrzenéOČza3roky byl 2,8% rocea2,0% vdruhém roce. Míra výskytupotvrzené OČza3rokybylavyšší upacientů
smnohočetným myelomempotvrzené OČbylstatisticky významně vyšší upacientů smnohočetným myelomem srovnání se skupinou pacientů s jinými nádorovými onemocněními.
Výsledky klinického hodnocení léčby TIH
V klinických studiích hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním účinek kyselinyzoledronové je charakterizován poklesem hladiny vápníkuv séru a vylučování
vápníkumočí. Ve studiích fázeI pro stanovení dávky u pacientů s lehkouaž středně těžkou
hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněnímrozmezí cca 1,2–2,5mg.
Pro účely hodnocení účinků 4mg kyseliny zoledronové ve srovnání s90mg pamidronátu byly v
předem plánované analýze zkombinoványvýsledky dvou pivotníchmulticentrických studií u pacientů
s TIH. Po dávce 8 mg kyseliny zoledronové byla zjištěna rychlejší normalizace korigovaných hodnot
vápníkuvséru 4. den a po dávce kyseliny zoledronové 4mg a 8mg 7. den. Byla pozorována
následující míra odpovědi:
Doba ve studii Pr
ům
ěr
ná
zm
ěn
a B
PI
op
ro
ti
vý
ch
oz
ím
u s
ta
vu
placebo
kyselina zoledronová
Tabulka 5:Podíl kompletních odpovědí vkombinovaných studiích TIH podle dne
4. den7. den10. den
Kyselina zoledronová
4mg Kyselina zoledronová
8mg Pamidronát 90mg
Medián doby kdosažení normální koncentrace vápníkubyl 4dny. Medián dobydo relapsu
léčených kyselinou zoledronovou 30 až 40dnů oproti 17dnům u pacientů léčených pamidronátem
vdávce 90mg 8mgV klinických studiích bylo 69pacientů s relapsem nebo refrakterních na počáteční léčbu zoledronová 4mg, 8mg nebo pamidronát 90mgtěchto pacientůčinila přibližně 52%. Vzhledem ktomu, že tito pacienti byli přeléčeni pouze dávkou
8mg, nejsou kdispozici údaje umožňující srovnání sdávkou 4mg kyseliny zoledronové.
V klinických studiích provedených u pacientů s hyperkalcemií vyvolanou nádorovým onemocněním
pamidronát 90mgPediatrická populace
Výsledky klinických studií v léčbětěžké formy osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientů ve
věku 1až 17let
Účinky intravenózně podávané kyseliny zoledronové při léčbě pediatrických pacientů 17letpodávaným pamidronátem v jedné mezinárodní, multicentrické, randomizované otevřené studii, která
hodnotila 74pacientů ve skupině s kyselinou zoledronovou a 76pacientů ve skupině s pamidronátem.
Doba léčby ve studii byla 12měsícůaléčbě předcházelo 4–9týdenní screeningové období, během
něhož byl doplňkově podáván po dobu nejméně 2týdnů vitamínD a vápníkvelementární formě.
Vklinickém programu byla pacientům ve věku 1 až <3roky podána jednou za 3měsíce dávka
0,025mg/kg kyseliny zoledronové 3–17let bylo jednou za 3měsíce podáno 0,05mg/kg kyseliny zoledronové jednotlivé dávky 0,83mgdlouhodobé celkové a renální bezpečnosti kyseliny zoledronové podávané jednou nebo dvakrát ročně
v průběhu 12měsíční pokračovací léčby u dětí, které dokončily 1rok léčby kyselinou zoledronovou
nebo pamidronátem v základní studii.
Primárním cílovým parametrem této studie bylo zjištění procentuální změny oprotivýchozímu stavu
kostní denzity bederní páteře podobné, ale koncepce studie nebyla dostatečně robustní, aby prokázala obdobnou účinnost
fraktur nebo bolesti. Nežádoucí účinky ve formě fraktur dlouhých kostí dolních končetin byly hlášeny
cca u 24% kyselinou zoledronovou oproti 12% a 5%pacientů s těžkou formou osteogenesis imperfecta léčených
pamidronátem, a to bez ohledu na typ onemocnění a kauzalitu.Souhrnný výskyt fraktur u pacientů
léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem byl však srovnatelný:43% těžkou formou osteogenesis imperfecta ajsou součástí průběhu tohoto onemocnění.
Typ nežádoucích účinků zjištěných u této populace byl podobný účinkům dříve zjištěným u dospělých
pacientů s pokročilými malignitami zasahujícími kosti četností jsou uvedené v tabulce 6. Je použita následující obvyklá klasifikace: velmi časté častéTabulka 6:Nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů s těžkou formou osteogenesis
imperfectaPoruchy nervového systému
Časté:Bolest hlavy
álfAu5k toledrn
Časté:Tachykardie
zA/tmlHu5kí rlef5k H pAfmH/4m5Js5k toledrn
Časté:Nazofaryngitida
jH/4lom54A/4m5Js5k toledrn
Velmi časté:Zvracení, nauzea
Časté:Bolest břicha
Zoledrn /cHsocg H io/4Al5k /oe/4Hcn H tobmcocg 4iJ5v
Časté:Bolest končetin, artralgie, muskuloskeletální bolest
ěAsiocg toledrn H lAHidA cpk/4v HtsmiHdA
Velmi časté:Pyrexie, únava
Časté:Reakce akutní fáze, bolest
ynVelmi časté:Hypokalcemie
Časté:Hypofosfatemie
Nežádoucí účinky s četností <5% byly zhodnoceny z medicínského hlediska a bylo prokázáno, že
tyto případy odpovídají dobře známémubezpečnostnímu profilu kyseliny zoledronové U pediatrických pacientů stěžkou formou osteogenesis imperfecta se zdá být použití kyseliny
zoledronové ve srovnání s pamidronátem spojené s výraznějším rizikem reakce akutní fáze,
hypokalcemiea neobjasněné tachykardie, ale tento rozdíl se snižuje po následných infuzích.
Evropskáagentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kyselinou zoledronovou u všech podskupin pediatrické
populace při léčbě hyperkalcemie vyvolané nádorovým onemocněním a prevenci kostních příhod u
pacientů s pokročilou formou maligního onemocnění postihujícího kosti viz bod 4.2