Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Xados 20 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje bilastinum 20 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Oválné, bikonvexní bílé tablety s půlicí rýhou (délka 10 mm, šířka 5 mm).
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba alergické rinokonjunktivitidy (sezónní i celoroční) a kopřivky.
Xados 20 mg tablety je indikován u dospělých a dospívajících (od 12 let věku).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí a dospívající (od 12 let věku)
Ke zmírnění symptomů alergické rinokonjunktivitidy (sezónní i celoroční) a kopřivky 20 mg
bilastinu (1 tableta) jednou denně.
Tableta se má užívat jednu hodinu před nebo dvě hodiny po jídle nebo ovocné šťávě (viz bod
4.5).
Délka trvání léčby
U alergické rinokonjunktivitidy má být léčba omezená obdobím, kdy jsou pacienti vystaveni
alergenům. U sezónní alergické rýmy může být léčba přerušena po odeznění příznaků a opětovně
zahájena při jejich znovuobjevení. U celoroční alergické rýmy může být pacientům navržena
nepřetržitá léčba během doby, kdy jsou vystaveni alergenům. U kopřivky závisí délka léčby na
typu, trvání a průběhu obtíží.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší lidé
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Studie provedené u rizikových skupin dospělých (pacienti s poruchou funkce ledvin) naznačují,
že u dospělých pacientů není nutná úprava dávkování bilastinu (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Stránka 2 z
Nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním přípravku dospělým pacientům s poruchou funkce
jater. Nicméně, protože se bilastin nemetabolizuje a je v nezměněněné podobě vylučován močí a
stolicí, neočekává se, že by porucha funkce jater u dospělých pacientů vedla ke zvýšení systémové
expozice nad bezpečný limit. U dospělých pacientů s poruchou funkce jater proto není nutná
úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
- Děti od 6 do 11 let věku s tělesnou hmotností alespoň 20 kg
Pro podávání této populaci jsou vhodné bilastin 10 mg tablety dispergovatelné v ústech a
bilastin 2,5 mg/ml perorální roztok.
- Děti do 6 let věku a tělesnou hmotností nižší než 20 kg
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit doporučení ohledně dávkování. Proto se bilastin nemá používat v této věkové
skupině.
Bezpečnost a účinnost bilastinu u dětí s poruchou funkce ledvin a jater nebyla stanovena.
Způsob podání
Perorální podání
Tablety se polykají a zapíjejí vodou. Denní dávku se doporučuje užívat najednou.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost bilastinu u dětí do 2 let nebyla stanovena a klinických zkušeností u dětí od
do 5 let je malé množství, z tohoto důvodu se bilastin nemá v těchto věkových skupinách
používat.
U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin může současné podání
bilastinu a inhibitorů P-glykoproteinu, jako jsou např. ketokonazol, erythromycin, cyklosporin,
ritonavir nebo diltiazem, zvýšit plazmatické hladiny bilastinu a tím zvýšit riziko nežádoucích
účinků bilastinu. Z tohoto důvodu se pacienti se středně závažnou nebo závažnou poruchou
funkce ledvin mají vyhnout současnému užívání bilastinu a inhibitorů P-glykoproteinu.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých a jsou shrnuty níže.
Interakce s jídlem: Jídlo významně snižuje perorální biologickou dostupnost bilastinu o 30 %.
Interakce s grapefruitovou šťávou: Současné užití 20 mg bilastinu a grapefruitové šťávy snižuje
biologickou dostupnost bilastinu o 30 %. Tento účinek se může objevit také u jiných ovocných
šťáv. Stupeň snížení biologické dostupnosti se může lišit podle výrobce a druhu ovoce.
Mechanismus této interakce spočívá v inhibici absorpčního přenašeče OATP1A2, jehož
substrátem je bilastin (viz bod 5.2). Léčivé přípravky, které jsou substráty nebo inhibitory
Stránka 3 z
OATP1A2, jako ritonavir nebo rifampicin, mohou také snižovat plazmatické koncentrace
bilastinu.
Interakce s ketokonazolem nebo erythromycinem: Současné užití 20 mg bilastinu jednou denně a
400 mg ketokonazolu jednou denně nebo 500 mg erythromycinu třikrát denně zvyšuje AUC
bilastinu dvakrát a Cmax 2–3krát. Tyto změny lze vysvětlit interakcí se střevními efluxními
transportéry, protože bilastin je substrátem P-gp a nemetabolizuje se (viz bod 5.2). Nezdá se, že
by tyto změny ovlivňovaly bezpečnostní profil bilastinu a ketokonazolu nebo erythromycinu.
Další léčivé přípravky, které jsou substráty nebo inhibitory P-gp, jako cyklosporin, mohou také
zvyšovat plazmatické koncentrace bilastinu.
Interakce s diltiazemem: Současné užití 20 mg bilastinu jednou denně a 60 mg diltiazemu jednou
denně zvýšilo Cmax bilastinu o 50 %. Tento účinek lze vysvětlit interakcí se střevními efluxními
transportéry (viz bod 5.2) a nezdá se, že by ovlivňoval bezpečnostní profil bilastinu.
Interakce s alkoholem: Psychomotorický výkon po současném příjmu alkoholu a 20 mg bilastinu
jednou denně byl podobný výkonu pozorovanému po příjmu alkoholu a placeba.
Interakce s lorazepamem: Současný příjem 20 mg bilastinu jednou denně a 3 mg lorazepamu
jednou denně po dobu 8 dnů nezesílil tlumivý efekt lorazepamu na CNS.
Pediatrická populace
Hodnocení interakcí bylo prováděno pouze u dospělých. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné
klinické zkušenosti týkající se interakce bilastinu s jinými léčivými přípravky, jídlem nebo
ovocnými šťávami u dětí, mají být v současnosti při předepisování bilastinu dětem vzaty v úvahu
výsledky studií interakcí u dospělých. Nejsou k dispozici žádná klinická data u dětí o tom, zda
změny AUC nebo Cmax z důvodu interakcí ovlivňují bezpečnostní profil bilastinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství: Údaje o podávání bilastinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční
toxicitu, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se doporučuje
nepoužívat Xados 20 mg tablety během těhotenství.
Kojení: Vylučování bilastinu do mléka nebylo testováno na lidech. Dostupné farmakokinetické
údaje u zvířat prokázaly vylučování bilastinu do mléka (viz bod 5.3). Rozhodnutí o tom, zda
pokračovat v kojení/ukončit kojení nebo přerušit léčbu/vyhnout se léčbě pomocí přípravku Xados
20 mg tablety, musí být učiněno s ohledem na přínos kojení pro dítě a prospěch léčby bilastinem
pro matku.
Fertilita: Nejsou k dispozici žádná nebo jsou jen omezená klinická data. Studie u potkanů
nenaznačují žádné negativní účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie provedená u dospělých za účelem posouzení účinku bilastinu na schopnost řídit ukázala,
že léčba dávkou 20 mg neovlivňuje výkon během řízení. Nicméně individuální reakce na léčivý
přípravek se může lišit, pacienti by neměli řídit nebo obsluhovat stroje, dokud nezjistí, jak na
bilastin reagují.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu u dospělých a dospívajících pacientů
Stránka 4 z
Incidence nežádoucích účinků u dospělých a dospívajících pacientů trpících alergickou
rinokonjuktivitidou nebo chronickou idiopatickou kopřivkou léčených 20 mg bilastinu byla v
klinických studiích srovnatelná s incidencí u pacientů, kteří dostávali placebo (12,7 % versus 12,%).
Klinické studie fáze II a III prováděné během klinického vývoje zahrnovaly 2525 dospělých a
dospívajících pacientů léčených různými dávkami bilastinu, z nichž 1697 pacientů dostávalo
bilastin 20 mg. 1362 pacientů užívalo v těchto studiích placebo. Pacienti léčení bilastinem v dávce
20 mg v indikaci alergické rinokonjunktivitidy nebo chronické idiopatické kopřivky hlásili jako
nejčastější nežádoucí účinky bolest hlavy, spavost, závratě a únavu. Tyto nežádoucí účinky se
objevovaly srovnatelně často u pacientů, kteří dostávali placebo.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce u dospělých a dospívajících pacientů
Nežádoucí účinky přinejmenším možná související s bilastinem a hlášené u více než 0,1 %
pacientů užívajících 20 mg bilastinu během klinického vývoje (N=1697), jsou uvedeny v tabulce
níže.
Frekvence jsou označeny následovně:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Vzácné nežádoucí účinky, velmi vzácné nežádoucí účinkya nežádoucí účinky s neznámou
frekvencí nebyly do tabulky zahrnuty.
Třídy orgánového systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Bilastin
20 mg
N=Všechny
dávky
bilastinu
N=
Placebo
N=
Infekce a infestace
Méně časté Orální herpes 2 (0,12 %) 2 (0,08 %) 0 (0,0 %)
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Zvýšená chuť k jídlu 10 (0,59 %) 11 (0,44 %) 7 (0,51 %)
Psychiatrické poruchy
Méně časté Úzkost 6 (0,35 %) 8 (0,32 %) 0 (0,0 %)
Insomnie 2 (0,12 %) 4 (0,16 %) 0 (0,0 %)
Poruchy nervového systému
Časté
Somnolence 52 (3,06 %) 82 (3,25 %) 39 (2,86 %)
Bolest hlavy 68 (4,01 %) 90 (3,56 %) 46 (3,38 %)
Méně časté Závrať 14 (0,83 %) 23 (0,91 %) 8 (0,59 %)
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Tinitus 2 (0,12 %) 2 (0,08 %) 0 (0,0 %)
Vertigo 3 (0,18 %) 3 (0,12 %) 0 (0,0 %)
Srdeční poruchy
Stránka 5 z
Třídy orgánového systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Bilastin
20 mg
N=Všechny
dávky
bilastinu
N=
Placebo
N=
Méně časté Blokáda pravého Tawarova
raménka 4 (0,24 %) 5 (0,20 %) 3 (0,22 %)
Sinusová arytmie 5 (0,30 %) 5 (0,20 %) 1 (0,07 %)
Prodloužení QT intervalu
elektrokardiogramu 9 (0,53 %) 10 (0,40 %) 5 (0,37 %)
Další EKG anomálie 7 (0,41 %) 11 (0,44 %) 2 (0,15 %)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Dušnost 2 (0,12 %) 2 (0,08 %) 0 (0,0 %)
Nazální diskomfort 2 (0,12 %) 2 (0,08 %) 0 (0,0 %)
Sucho v nose 3 (0,18 %) 6 (0,24 %) 4 (0,29 %)
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Bolest v epigastriu 11 (0,65 %) 14 (0,55 %) 6 (0,44 %)
Bolest břicha 5 (0,30 %) 5 (0,20 %) 4 (0,29 %)
Nauzea 7 (0,41 %) 10 (0,40 %) 14 (1,03 %)
Žaludeční diskomfort 3 (0,18 %) 4 (0,16 %) 0 (0,0 %)
Průjem 4 (0,24 %) 6 (0,24 %) 3 (0,22 %)
Sucho v ústech 2 (0,12 %) 6 (0,24 %) 5 (0,37 %)
Dyspepsie 2 (0,12 %) 4 (0,16 %) 4 (0,29 %)
Gastritida 4 (0,24 %) 4 (0,16 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Svědění 2 (0,12 %) 4 (0,16 %) 2 (0,15 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Únava 14 (0,83 %) 19 (0,75 %) 18 (1,32 %)
Žízeň 3 (0,18 %) 4 (0,16 %) 1 (0,07 %)
Zlepšení předem existujícího
onemocnění 2 (0,12 %)
(0,08 %) 1 (0,07 %)
Pyrexie 2 (0,12 %) 3 (0,12 %) 1 (0,07 %)
Astenie 3 (0,18 %) 4 (0,16 %) 5 (0,37 %)
Vyšetření
Méně časté Zvýšení hladiny gama-
glutamyltransferázy 7 (0,41 %) 8 (0,32 %) 2 (0,15 %)
Zvýšení hladiny
alaninaminotransferázy 5 (0,30 %)
(0,20 %) 3 (0,22 %)
Stránka 6 z
Třídy orgánového systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Bilastin
20 mg
N=Všechny
dávky
bilastinu
N=
Placebo
N=
Zvýšení hladiny
aspartátaminotransferázy 3 (0,18 %)
(0,12 %) 3 (0,22 %)
Zvýšení hladiny kreatininu v
krvi 2 (0,12 %)
(0,08 %) 0 (0,0 %)
Zvýšení hladin triglyceridů v
krvi 2 (0,12 %)
(0,08 %) 3 (0,22 %)
Zvýšená tělesná hmotnost 8 (0,47 %) 12 (0,48 %) 2 (0,15 %)
Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit): V období po uvedení na trh byly
pozorovány palpitace, tachykardie, hypersenzitivní reakce (jako je anafylaxe, angioedém,
dyspnoe, vyrážka, lokalizovaný edém / lokální otok a erytém) a zvracení.
Popis vybraných nežádoucích účinků u dospělých a dospívajících pacientů
Somnolence, bolest hlavy, závrať a únava byly pozorovány jak u pacientů léčených bilastinem
v dávce 20 mg, tak placebem. Hlášená četnost byla 3,06 % vs. 2,86 % pro somnolenci; 4,01 %
vs. 3,38 % pro bolest hlavy; 0,83 % vs. 0,59 % pro závrať a 0,83 % vs. 1,32 % pro únavu.
Informace shromážděné během sledování po uvedení přípravku na trh potvrdily bezpečnostní
profil pozorovaný během klinického vývoje.
Souhrn bezpečnostního profilu u pediatrické populace
Během klinického vývoje byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících
(12 až 17 let věku) stejné jako byly pozorovány u dospělých. Informace shromážděné během
sledování po uvedení přípravku na trh u této skupiny pacientů (dospívající) potvrdily závěry
klinické studie.
Procento dětí (2–11 let), které nahlásily nežádoucí účinky po léčbě alergické rinokonjunktivitidy
nebo chronické idiopatické kopřivky bilastinem v dávce 10 mg v 12týdenní kontrolované klinické
studii, bylo srovnatelné s dětmi, které dostávaly placebo (68,5 % versus 67,5 %).
Související nežádoucí účinky nejčastěji hlášené 291 dětmi (2–11 let) dostávajícími 10 mg
bilastinu (léková forma tablety dispergovatelné v ústech) během klinických studií (#260 dětí
zahrnutých do studie klinické bezpečnosti, 31 dětí zahrnutých do farmakokinetické studie) byly
bolest hlavy, alergická konjunktivitida, rinitida a bolest břicha. Tyto nežádoucí účinky se
objevovaly srovnatelně často u 249 pacientů, kteří dostávali placebo.
Přehled nežádoucích účinků u pediatrické populace v tabulce
Nežádoucí účinky přinejmenším možná související s bilastinem a hlášené u více než 0,1 % dětí
(2–11 let) užívajících bilastin během klinického vývoje jsou uvedeny v tabulce níže.
Frekvence jsou označeny následovně:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Stránka 7 z
Vzácné nežádoucí účinky, velmi vzácné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky s neznámou
četností nebyly do tabulky zahrnuty.
Třídy orgánového systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Bilastin
10 mg
(n=291)#
Placebo
(n=249)
Infekce a infestace
Časté Rinitida 3 (1,0 %) 3 (1,2 %)
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy 6 (2,1 %) 3 (1,2 %)
Méně časté
Závrať 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Ztráta vědomí 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Poruchy oka
Časté Alergická konjuktivitida 4 (1,4 %) 5 (2,0 %)
Méně časté Iritace oka 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Gastrointestinální poruchy
Časté Bolest břicha/bolest v epigastriu 3 (1,0 %) 3 (1,2 %)
Méně časté
Průjem 2 (0,7 %) 0 (0,0 %)
Nauzea 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Otok rtu 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté
Ekzém 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Kopřivka 2 (0,7 %) 2 (0,8 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Únava 2 (0,7 %) 0 (0,0 %)
#260 dětí zahrnutých do studie klinické bezpečnosti, 31 dětí zahrnutých do farmakokinetické
studie
Popis vybraných nežádoucích účinků v pediatrické populaci
Bolest hlavy, bolest břicha, alergická konjunktivitida a rinitida byly pozorovány jak u dětí
léčených 10 mg bilastinu, tak placebem. Jejich četnost byla 2,1 % vs. 1,2 % pro bolest hlavy; 1,% vs. 1,2 % pro bolest břicha, 1,4 % vs. 2,0 % pro alergickou konjuktivitidu a 1,0 % vs. 1,2 %
pro rinitidu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Stránka 8 z
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Informace týkající se akutního předávkování bilastinem vycházejí ze zkušeností z klinických
studií prováděných během vývoje a ze sledování po uvedení přípravku na trh. Po podání bilastinu
během klinických studií v dávkách 10 až 11krát přesahujících terapeutickou dávku (jednorázové
podání 220 mg nebo 200 mg/den po 7 dnů) 26 dospělým zdravým dobrovolníkům byla frekvence
akutních nežádoucích účinků léčby dvakrát vyšší než u placeba. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky byly závrať, bolest hlavy a nauzea. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí
účinky ani významné prodloužení intervalu QTc.Informace získané během sledování po uvedení
přípravku na trh jsou shodné s hlášeními z klinických studií.
Kritické hodnocení účinku opakovaného podávání bilastinu (100 mg x 4 dny) na repolarizaci
komor pomocí „důkladné zkřížené studie pro zkoumání QT/QTc“, zahrnující 30 zdravých
dospělých dobrovolníků, neukázalo významné prodloužení QTc.
Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování u dětí.
V případě předávkování se doporučuje symptomatická a podpůrná léčba.
Proti bilastinu není známo specifické antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antihistaminika pro systémovou aplikaci, jiná antihistaminika pro
systémovou aplikaci
ATC kód: R06AX
Mechanismus účinku
Bilastin je nesedativní antagonista histaminových receptorů s dlouhotrvajícím účinkem se
selektivní antagonistickou afinitou vůči periferním H1 receptorům a bez afinity k muskarinovým
receptorům.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bilastin inhibuje histaminem navozené kožní reakce typu lokálního edému a zarudnutí po dobu
24 hodin po jednorázovém podání.
V klinických studiích provedených u dospělých a dospívajících pacientů s alergickou
rinokonjunktivitidou (sezónní i celoroční) byl bilastin v dávce 20 mg podávané jednou denně po
dobu 14 až 28 dnů účinný ve zmírňování symptomů, jako jsou kýchání, vodnatá sekrece z nosu,
svědění nosu, pocit ucpaného nosu, svědění očí, slzení a zarudnutí očí. Bilastin účinně potlačoval
symptomy po dobu 24 hodin.
Ve dvou klinických studiích provedených u pacientů s chronickou idiopatickou kopřivkou byl
bilastin v dávce 20 mg podávané jednou denně po dobu 28 dnů účinný ve zmírňování intenzity
svědění a počtu a velikosti kožních pupenů i negativních subjektivních pocitů pacientů v důsledku
kopřivky. U pacientů se zlepšily podmínky spánku a kvalita života.
V klinických studiích provedených s bilastinem nebylo dokonce ani při dávkách 200 mg denně
(10násobek klinické dávky) po dobu 7 dnů u 9 pacientů pozorováno klinicky významné
prodloužení QTc nebo jiný účinek na kardiovaskulární systém, dokonce ani při současném podání
Stránka 9 z
s inhibitory P-glykoproteinu, jako je ketokonazol (24 pacientů) a erythromycin (24 pacientů).
Navíc byla provedena důkladná studie QT zahrnující 30 dobrovolníků.
V kontrolovaných klinických studiích s doporučenou dávkou 20 mg jednou denně byl
bezpečnostní profil bilastinu pro CNS srovnatelný s placebem a incidence spavosti nebyla
statisticky odlišná od placeba. Bilastin v dávkách do 40 mg denně neovlivňoval psychomotorický
výkon v klinických studiích a neovlivňoval výkon při řízení vozidel při standardním testu řízení.
U starších pacientů (≥ 65 let věku) zahrnutých do studií fáze II a III nebyly pozorovány rozdíly v
účinnosti nebo bezpečnosti oproti mladším pacientům. Poregistrační studie u 146 starších
pacientů neprokázala žádné rozdíly v bezpečnostním profilu s ohledem na dospělou populaci.
Pediatrická populace
Dospívající (12 až 17 let věku) byli zahrnuti do klinického vývoje. Během klinických studií
užívalo bilastin 128 dospívajících (81 ve dvojitě zaslepených studiích na alergickou
rinokonjunktivitidu). Dalších 116 dospívajících pacientů bylo randomizováno mezi aktivní
komparátory nebo placebo. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi
dospělými a dospívajícími.
Dle pokynů může být prokázaná účinnost u dospělých a dospívajících extrapolována na děti,
protože se prokázalo, že systémová expozice bilastinem v dávce 10 mg u dětí od 6 do 11 let
s tělesnou hmotností alespoň 20 kg je ekvivalentní expozici 20 mg bilastinu u dospělých (viz bod
5.2). Extrapolace z dat dospělých a dospívajících je u tohoto přípravku považována za vhodnou,
protože patofyziologie alergické rinokonjunktivitidy a kopřivky je stejná pro všechny věkové
skupiny.
V 12týdenní kontrolované klinické studii u dětí ve věku 2–11 let (celkem 509 dětí, 260 léčeno
bilastinem v dávce 10 mg: 58 ve věku 2 až < 6 let, 105 ve věku 6 až < 9 let a 97 ve věku 9 až <
12 let a 249 léčených placebem: 58 ve věku 2 až < 6 let, 95 ve věku 6 až < 9 let a 96 ve věku 9 až
< 12 let) byl při doporučené pediatrické dávce 10 mg jednou denně bezpečnostní profil bilastinu
(n=260) stejný jako u placeba (n=249), s nežádoucími účinky léku u 5,8 % a 8,0 % pacientů
užívajících bilastin 10 mg, resp. placebo. Jak u bilastinu v dávce 10 mg, tak u placeba se prokázalo
během studie mírné snížení skóre somnolence a sedace v dotazníku Paediatric Sleep
Questionnaire, bez statisticky významných rozdílů mezi léčenými skupinami. U těchto dětí ve
věku 2 až 11 let nebyly pozorovány významné rozdíly v QTc po podání 10 mg bilastinu denně ve
srovnání s placebem. Dotazníky Kvality života, specifické pro děti s alergickou
rinokonjunktivitidou nebo chronickou kopřivkou, ukázaly obecné zvýšení skóre po dobu 12 týdnů
bez statisticky významného rozdílu mezi skupinou užívající bilastin a placebo. Celková skupina
509 dětí zahrnovala: 479 subjektů s alergickou rinokonjunktivitidou a 30 subjektů s
diagnostikovanou chronickou kopřivkou. 260 dětí užívalo bilastin, 252 (96,9 %) na alergickou
rinokonjunktivitidu a 8 (3,1 %) na chronickou kopřivku. Analogicky 249 dětí užívalo placebo,
227 (91,2 %) na alergickou rinokonjunktivitidu a 22 (8,8 %) na chronickou kopřivku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bilastinem ve všech podskupinách pediatrické populace do 2 let (viz bod 4.2 informace o použití
u pediatrické populace).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se bilastin rychle absorbuje, přičemž čas pro dosažení maximální
plazmatické koncentrace je přibližně 1,3 hodiny. Kumulace nebyla pozorována. Průměrná
hodnota biologické dostupnosti bilastinu po perorálním podání je 61 %.
Distribuce
Studie in vitro a in vivo ukázaly, že bilastin je substrátem pro P-glykoprotein (viz bod 4.5,
Interakce s ketokonazolem, erythromycinem a diltiazemem) a OATP (viz bod 4.5 Interakce s
grapefruitovou šťávou). Nezdá se, že by byl bilastin substrátem přenašečů BCRP nebo renálních
Stránka 10 z
přenašečů OCT2, OAT1 a OAT3. Na základě in vitro studií se očekává, že bilastin neinhibuje
následující přenašeče v systémové cirkulaci: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,
OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 a NTCP. Byla pozorována pouze mírná inhibice P-
glykoproteinu, OATP2B1 a OCT1, přičemž stanovená hodnota IC50 ≥ 300 μM byla mnohem vyšší
než vypočtená klinická plazmatická Cmax, a proto nejsou tyto interakce považovány za klinicky
relevantní. Na základě těchto výsledků však nemůže být vyloučena inhibice transportérů
přítomných ve střevní sliznici bilastinem, např. P-glykoproteinu.
V terapeutických dávkách je bilastin vázán na plazmatické proteiny z 84–90 %.
Biotransformace
Bilastin ve studiích in vitro neindukuje ani neinhibuje aktivitu izoenzymů CYP450.
Eliminace
Ve studii hmotnostní rovnováhy (mass balance) u zdravých dospělých dobrovolníků po podání
jedné dávky 20 mg 14C-bilastinu bylo téměř 95 % podané dávky vyloučeno v moči (28,3 %) a
stolici (66,5 %) jako nezměněný bilastin, což potvrzuje, že bilastin se u lidí významně
nemetabolizuje. Průměrný eliminační poločas vypočtený u zdravých dobrovolníků byl 14,5 h.
Linearita
Ve studovaném dávkovém rozmezí (5–220 mg) bilastin vykazoval lineární farmakokinetiku, s
nízkou interindividuální variabilitou.
Porucha funkce ledvin
Ve studii u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvýšila průměrná (směrodatná odchylka SD)
AUC0-∞ ze 737,4 (± 260,8) ng.h/ml u pacientů bez poruchy funkce (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2)
na: 967,4 (± 140,2) ng.h/ml u pacientů s mírnou poruchou funkce (GFR: 50–80 ml/min/1,73 m2),
1384,2 (± 263,23) ng.h/ml u pacientů se středně závažnou poruchou funkce (GFR: 30–
funkce, 15,1 h (± 7,7) u pacientů s mírnou poruchou funkce, 10,5 h (± 2,3) u pacientů se středně
závažnou poruchou funkce a 18,4 h (± 11,4) u pacientů se závažnou poruchou funkce. Vylučování
bilastinu do moči skončilo v zásadě u všech subjektů do 48 až 72 hodin. Neočekává se, že by tyto
farmakokinetické změny měly klinicky významný vliv na bezpečnost bilastinu, protože
plazmatické hladiny bilastinu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou stále v bezpečném
rozmezí.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Bilastin se
u lidí nemetabolizuje. Protože výsledky studií při poruše funkce ledvin ukazují, že eliminace
ledvinami je jednou z hlavních cest eliminace, očekává se, že vylučování do žluči se v elimimaci
bilastinu uplatňuje pouze okrajově. Neočekává se, že by změny v jaterních funkcích měly klinicky
významný vliv na farmakokinetiku bilastinu.
Starší lidé
U pacientů starších 65 let jsou k dispozici pouze omezená farmakokinetická data. Ve
farmakokinetice bilastinu u starších lidí od 65 let věku nebyly ve srovnání s dospělými pacienty
od 18 do 35 let věku pozorovány statisticky významné rozdíly.
Pediatrická populace
Pro dospívající (12 až 17 let věku) nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje, protože u
tohoto přípravku byla považována za vhodnou extrapolace z dat získaných u dospělých.
Farmakokinetická data u dětí byla získána ve farmakokinetické studii fáze II zahrnující 31 dětí ve
věku 4 až 11 let s alergickou rinokonjunktivitidou nebo chronickou kopřivkou, kterým byl bilastin
v dávce 10 mg ve formě tablet dispergovatelných v ústech podáván jednou denně.
Stránka 11 z
Farmakokinetická analýza plazmatických koncentrací ukázala, že pediatrická dávka bilastinu mg jednou denně vede k systémové expozici ekvivalentní expozici po dávce 20 mg u dospělých
a dospívajících, přičemž průměr hodnot AUC byl 1014 ng.h/ml pro děti od 6 do 11 let. Tyto
výsledky byly velkou měrou pod bezpečnostním prahem vycházejícím z údajů pro dávku 80 mg
jednou denně podanou dospělým a v souladu s bezpečnostním profilem. Tyto výsledky potvrdily
volbu bilastinu v dávce 10 mg per os jednou denně jako vhodnou terapeutickou dávku pro
pediatrickou populaci ve věkovém rozmezí 6 až 11 let s tělesnou hmotností alespoň 20 kg.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje pro bilastin získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního
potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích reprodukční toxicity byly pozorovány účinky bilastinu na plod (preimplantační a
postimplantační ztráty u potkanů a nekompletní osifikace kostí lebky, sterna a končetin u králíků)
pouze při dávkách toxických pro matku. Hladiny expozice při NOAEL dostatečně překračují (>
30krát) expozici při doporučené terapeutické dávce u lidí.
V průběhu studia laktace byl bilastin identifikován v mléce kojících potkanů po podání
jednorázové perorální dávky (20 mg/kg). Koncentrace bilastinu v mléce byla asi o polovinu nižší
než koncentrace v plazmě matky. Význam těchto výsledků pro člověka není znám.
Ve studii fertility u potkanů neměl bilastin podaný perorálně v dávce až 1000 mg/kg/den žádný
účinek na samičí nebo samčí reprodukční orgány. Indikátory páření, fertility a březosti nebyly
ovlivněny.
Distribuční studie u potkanů se stanovením koncentrace léčiva pomocí autoradiografie ukázala,
že se bilastin nekumuluje v CNS.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) (z bramborového škrobu)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Léčivý přípravek je zabalen v blistru, který sestává ze dvou částí:
Stránka 12 z
1. laminátu sestávajícího z orientovaného polyamidu (vnější strana laminátu), hliníku a
PVC (vnitřní strana laminátu)
2. hliníkové fólie
Hliníková fólie je po natvarování a doplnění tablet teplem spojená tepelně spojitelným lakem
(PVC-PVAC kopolymer a butylmethakrylátová pryskyřice) k laminátu.
Jeden blistr obsahuje 10 tablet. Blistry jsou zabaleny v krabičce.
Velikost balení: 10, 20, 30, 40 nebo 50 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International Operations Luxembourg, S.A.
1, Avenue de la Gare
1611 Luxembourg, Lucembursko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
24/001/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 7.10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
23. 3.
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Xados 20 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje bilastinum 20 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Oválné, bikonvexní bílé tablety s půlicí rýhou (délka 10 mm, šířka 5 mm).
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba alergické rinokonjunktivitidy (sezónní i celoroční) a kopřivky.
Xados 20 mg tablety je indikován u dospělých a dospívajících (od 12 let věku).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí a dospívající (od 12 let věku)
Ke zmírnění symptomů alergické rinokonjunktivitidy (sezónní i celoroční) a kopřivky 20 mg
bilastinu (1 tableta) jednou denně.
Tableta se má užívat jednu hodinu před nebo dvě hodiny po jídle nebo ovocné šťávě (viz bod
4.5).
Délka trvání léčby
U alergické rinokonjunktivitidy má být léčba omezená obdobím, kdy jsou pacienti vystaveni
alergenům. U sezónní alergické rýmy může být léčba přerušena po odeznění příznaků a opětovně
zahájena při jejich znovuobjevení. U celoroční alergické rýmy může být pacientům navržena
nepřetržitá léčba během doby, kdy jsou vystaveni alergenům. U kopřivky závisí délka léčby na
typu, trvání a průběhu obtíží.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší lidé
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Studie provedené u rizikových skupin dospělých (pacienti s poruchou funkce ledvin) naznačují,
že u dospělých pacientů není nutná úprava dávkování bilastinu (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Stránka 2 z
Nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním přípravku dospělým pacientům s poruchou funkce
jater. Nicméně, protože se bilastin nemetabolizuje a je v nezměněněné podobě vylučován močí a
stolicí, neočekává se, že by porucha funkce jater u dospělých pacientů vedla ke zvýšení systémové
expozice nad bezpečný limit. U dospělých pacientů s poruchou funkce jater proto není nutná
úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
- Děti od 6 do 11 let věku s tělesnou hmotností alespoň 20 kg
Pro podávání této populaci jsou vhodné bilastin 10 mg tablety dispergovatelné v ústech a
bilastin 2,5 mg/ml perorální roztok.
- Děti do 6 let věku a tělesnou hmotností nižší než 20 kg
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit doporučení ohledně dávkování. Proto se bilastin nemá používat v této věkové
skupině.
Bezpečnost a účinnost bilastinu u dětí s poruchou funkce ledvin a jater nebyla stanovena.
Způsob podání
Perorální podání
Tablety se polykají a zapíjejí vodou. Denní dávku se doporučuje užívat najednou.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost bilastinu u dětí do 2 let nebyla stanovena a klinických zkušeností u dětí od
do 5 let je malé množství, z tohoto důvodu se bilastin nemá v těchto věkových skupinách
používat.
U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin může současné podání
bilastinu a inhibitorů P-glykoproteinu, jako jsou např. ketokonazol, erythromycin, cyklosporin,
ritonavir nebo diltiazem, zvýšit plazmatické hladiny bilastinu a tím zvýšit riziko nežádoucích
účinků bilastinu. Z tohoto důvodu se pacienti se středně závažnou nebo závažnou poruchou
funkce ledvin mají vyhnout současnému užívání bilastinu a inhibitorů P-glykoproteinu.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých a jsou shrnuty níže.
Interakce s jídlem: Jídlo významně snižuje perorální biologickou dostupnost bilastinu o 30 %.
Interakce s grapefruitovou šťávou: Současné užití 20 mg bilastinu a grapefruitové šťávy snižuje
biologickou dostupnost bilastinu o 30 %. Tento účinek se může objevit také u jiných ovocných
šťáv. Stupeň snížení biologické dostupnosti se může lišit podle výrobce a druhu ovoce.
Mechanismus této interakce spočívá v inhibici absorpčního přenašeče OATP1A2, jehož
substrátem je bilastin (viz bod 5.2). Léčivé přípravky, které jsou substráty nebo inhibitory
Stránka 3 z
OATP1A2, jako ritonavir nebo rifampicin, mohou také snižovat plazmatické koncentrace
bilastinu.
Interakce s ketokonazolem nebo erythromycinem: Současné užití 20 mg bilastinu jednou denně a
400 mg ketokonazolu jednou denně nebo 500 mg erythromycinu třikrát denně zvyšuje AUC
bilastinu dvakrát a Cmax 2–3krát. Tyto změny lze vysvětlit interakcí se střevními efluxními
transportéry, protože bilastin je substrátem P-gp a nemetabolizuje se (viz bod 5.2). Nezdá se, že
by tyto změny ovlivňovaly bezpečnostní profil bilastinu a ketokonazolu nebo erythromycinu.
Další léčivé přípravky, které jsou substráty nebo inhibitory P-gp, jako cyklosporin, mohou také
zvyšovat plazmatické koncentrace bilastinu.
Interakce s diltiazemem: Současné užití 20 mg bilastinu jednou denně a 60 mg diltiazemu jednou
denně zvýšilo Cmax bilastinu o 50 %. Tento účinek lze vysvětlit interakcí se střevními efluxními
transportéry (viz bod 5.2) a nezdá se, že by ovlivňoval bezpečnostní profil bilastinu.
Interakce s alkoholem: Psychomotorický výkon po současném příjmu alkoholu a 20 mg bilastinu
jednou denně byl podobný výkonu pozorovanému po příjmu alkoholu a placeba.
Interakce s lorazepamem: Současný příjem 20 mg bilastinu jednou denně a 3 mg lorazepamu
jednou denně po dobu 8 dnů nezesílil tlumivý efekt lorazepamu na CNS.
Pediatrická populace
Hodnocení interakcí bylo prováděno pouze u dospělých. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné
klinické zkušenosti týkající se interakce bilastinu s jinými léčivými přípravky, jídlem nebo
ovocnými šťávami u dětí, mají být v současnosti při předepisování bilastinu dětem vzaty v úvahu
výsledky studií interakcí u dospělých. Nejsou k dispozici žádná klinická data u dětí o tom, zda
změny AUC nebo Cmax z důvodu interakcí ovlivňují bezpečnostní profil bilastinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství: Údaje o podávání bilastinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční
toxicitu, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření se doporučuje
nepoužívat Xados 20 mg tablety během těhotenství.
Kojení: Vylučování bilastinu do mléka nebylo testováno na lidech. Dostupné farmakokinetické
údaje u zvířat prokázaly vylučování bilastinu do mléka (viz bod 5.3). Rozhodnutí o tom, zda
pokračovat v kojení/ukončit kojení nebo přerušit léčbu/vyhnout se léčbě pomocí přípravku Xados
20 mg tablety, musí být učiněno s ohledem na přínos kojení pro dítě a prospěch léčby bilastinem
pro matku.
Fertilita: Nejsou k dispozici žádná nebo jsou jen omezená klinická data. Studie u potkanů
nenaznačují žádné negativní účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie provedená u dospělých za účelem posouzení účinku bilastinu na schopnost řídit ukázala,
že léčba dávkou 20 mg neovlivňuje výkon během řízení. Nicméně individuální reakce na léčivý
přípravek se může lišit, pacienti by neměli řídit nebo obsluhovat stroje, dokud nezjistí, jak na
bilastin reagují.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu u dospělých a dospívajících pacientů
Stránka 4 z
Incidence nežádoucích účinků u dospělých a dospívajících pacientů trpících alergickou
rinokonjuktivitidou nebo chronickou idiopatickou kopřivkou léčených 20 mg bilastinu byla v
klinických studiích srovnatelná s incidencí u pacientů, kteří dostávali placebo (12,7 % versus 12,%).
Klinické studie fáze II a III prováděné během klinického vývoje zahrnovaly 2525 dospělých a
dospívajících pacientů léčených různými dávkami bilastinu, z nichž 1697 pacientů dostávalo
bilastin 20 mg. 1362 pacientů užívalo v těchto studiích placebo. Pacienti léčení bilastinem v dávce
20 mg v indikaci alergické rinokonjunktivitidy nebo chronické idiopatické kopřivky hlásili jako
nejčastější nežádoucí účinky bolest hlavy, spavost, závratě a únavu. Tyto nežádoucí účinky se
objevovaly srovnatelně často u pacientů, kteří dostávali placebo.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce u dospělých a dospívajících pacientů
Nežádoucí účinky přinejmenším možná související s bilastinem a hlášené u více než 0,1 %
pacientů užívajících 20 mg bilastinu během klinického vývoje (N=1697), jsou uvedeny v tabulce
níže.
Frekvence jsou označeny následovně:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Vzácné nežádoucí účinky, velmi vzácné nežádoucí účinkya nežádoucí účinky s neznámou
frekvencí nebyly do tabulky zahrnuty.
Třídy orgánového systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Bilastin
20 mg
N=Všechny
dávky
bilastinu
N=
Placebo
N=
Infekce a infestace
Méně časté Orální herpes 2 (0,12 %) 2 (0,08 %) 0 (0,0 %)
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Zvýšená chuť k jídlu 10 (0,59 %) 11 (0,44 %) 7 (0,51 %)
Psychiatrické poruchy
Méně časté Úzkost 6 (0,35 %) 8 (0,32 %) 0 (0,0 %)
Insomnie 2 (0,12 %) 4 (0,16 %) 0 (0,0 %)
Poruchy nervového systému
Časté
Somnolence 52 (3,06 %) 82 (3,25 %) 39 (2,86 %)
Bolest hlavy 68 (4,01 %) 90 (3,56 %) 46 (3,38 %)
Méně časté Závrať 14 (0,83 %) 23 (0,91 %) 8 (0,59 %)
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Tinitus 2 (0,12 %) 2 (0,08 %) 0 (0,0 %)
Vertigo 3 (0,18 %) 3 (0,12 %) 0 (0,0 %)
Srdeční poruchy
Stránka 5 z
Třídy orgánového systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Bilastin
20 mg
N=Všechny
dávky
bilastinu
N=
Placebo
N=
Méně časté Blokáda pravého Tawarova
raménka 4 (0,24 %) 5 (0,20 %) 3 (0,22 %)
Sinusová arytmie 5 (0,30 %) 5 (0,20 %) 1 (0,07 %)
Prodloužení QT intervalu
elektrokardiogramu 9 (0,53 %) 10 (0,40 %) 5 (0,37 %)
Další EKG anomálie 7 (0,41 %) 11 (0,44 %) 2 (0,15 %)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Dušnost 2 (0,12 %) 2 (0,08 %) 0 (0,0 %)
Nazální diskomfort 2 (0,12 %) 2 (0,08 %) 0 (0,0 %)
Sucho v nose 3 (0,18 %) 6 (0,24 %) 4 (0,29 %)
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Bolest v epigastriu 11 (0,65 %) 14 (0,55 %) 6 (0,44 %)
Bolest břicha 5 (0,30 %) 5 (0,20 %) 4 (0,29 %)
Nauzea 7 (0,41 %) 10 (0,40 %) 14 (1,03 %)
Žaludeční diskomfort 3 (0,18 %) 4 (0,16 %) 0 (0,0 %)
Průjem 4 (0,24 %) 6 (0,24 %) 3 (0,22 %)
Sucho v ústech 2 (0,12 %) 6 (0,24 %) 5 (0,37 %)
Dyspepsie 2 (0,12 %) 4 (0,16 %) 4 (0,29 %)
Gastritida 4 (0,24 %) 4 (0,16 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Svědění 2 (0,12 %) 4 (0,16 %) 2 (0,15 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Únava 14 (0,83 %) 19 (0,75 %) 18 (1,32 %)
Žízeň 3 (0,18 %) 4 (0,16 %) 1 (0,07 %)
Zlepšení předem existujícího
onemocnění 2 (0,12 %)
(0,08 %) 1 (0,07 %)
Pyrexie 2 (0,12 %) 3 (0,12 %) 1 (0,07 %)
Astenie 3 (0,18 %) 4 (0,16 %) 5 (0,37 %)
Vyšetření
Méně časté Zvýšení hladiny gama-
glutamyltransferázy 7 (0,41 %) 8 (0,32 %) 2 (0,15 %)
Zvýšení hladiny
alaninaminotransferázy 5 (0,30 %)
(0,20 %) 3 (0,22 %)
Stránka 6 z
Třídy orgánového systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Bilastin
20 mg
N=Všechny
dávky
bilastinu
N=
Placebo
N=
Zvýšení hladiny
aspartátaminotransferázy 3 (0,18 %)
(0,12 %) 3 (0,22 %)
Zvýšení hladiny kreatininu v
krvi 2 (0,12 %)
(0,08 %) 0 (0,0 %)
Zvýšení hladin triglyceridů v
krvi 2 (0,12 %)
(0,08 %) 3 (0,22 %)
Zvýšená tělesná hmotnost 8 (0,47 %) 12 (0,48 %) 2 (0,15 %)
Četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit): V období po uvedení na trh byly
pozorovány palpitace, tachykardie, hypersenzitivní reakce (jako je anafylaxe, angioedém,
dyspnoe, vyrážka, lokalizovaný edém / lokální otok a erytém) a zvracení.
Popis vybraných nežádoucích účinků u dospělých a dospívajících pacientů
Somnolence, bolest hlavy, závrať a únava byly pozorovány jak u pacientů léčených bilastinem
v dávce 20 mg, tak placebem. Hlášená četnost byla 3,06 % vs. 2,86 % pro somnolenci; 4,01 %
vs. 3,38 % pro bolest hlavy; 0,83 % vs. 0,59 % pro závrať a 0,83 % vs. 1,32 % pro únavu.
Informace shromážděné během sledování po uvedení přípravku na trh potvrdily bezpečnostní
profil pozorovaný během klinického vývoje.
Souhrn bezpečnostního profilu u pediatrické populace
Během klinického vývoje byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících
(12 až 17 let věku) stejné jako byly pozorovány u dospělých. Informace shromážděné během
sledování po uvedení přípravku na trh u této skupiny pacientů (dospívající) potvrdily závěry
klinické studie.
Procento dětí (2–11 let), které nahlásily nežádoucí účinky po léčbě alergické rinokonjunktivitidy
nebo chronické idiopatické kopřivky bilastinem v dávce 10 mg v 12týdenní kontrolované klinické
studii, bylo srovnatelné s dětmi, které dostávaly placebo (68,5 % versus 67,5 %).
Související nežádoucí účinky nejčastěji hlášené 291 dětmi (2–11 let) dostávajícími 10 mg
bilastinu (léková forma tablety dispergovatelné v ústech) během klinických studií (#260 dětí
zahrnutých do studie klinické bezpečnosti, 31 dětí zahrnutých do farmakokinetické studie) byly
bolest hlavy, alergická konjunktivitida, rinitida a bolest břicha. Tyto nežádoucí účinky se
objevovaly srovnatelně často u 249 pacientů, kteří dostávali placebo.
Přehled nežádoucích účinků u pediatrické populace v tabulce
Nežádoucí účinky přinejmenším možná související s bilastinem a hlášené u více než 0,1 % dětí
(2–11 let) užívajících bilastin během klinického vývoje jsou uvedeny v tabulce níže.
Frekvence jsou označeny následovně:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Stránka 7 z
Vzácné nežádoucí účinky, velmi vzácné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky s neznámou
četností nebyly do tabulky zahrnuty.
Třídy orgánového systému
Frekvence Nežádoucí účinek
Bilastin
10 mg
(n=291)#
Placebo
(n=249)
Infekce a infestace
Časté Rinitida 3 (1,0 %) 3 (1,2 %)
Poruchy nervového systému
Časté Bolest hlavy 6 (2,1 %) 3 (1,2 %)
Méně časté
Závrať 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Ztráta vědomí 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Poruchy oka
Časté Alergická konjuktivitida 4 (1,4 %) 5 (2,0 %)
Méně časté Iritace oka 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Gastrointestinální poruchy
Časté Bolest břicha/bolest v epigastriu 3 (1,0 %) 3 (1,2 %)
Méně časté
Průjem 2 (0,7 %) 0 (0,0 %)
Nauzea 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Otok rtu 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté
Ekzém 1 (0,3 %) 0 (0,0 %)
Kopřivka 2 (0,7 %) 2 (0,8 %)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Únava 2 (0,7 %) 0 (0,0 %)
#260 dětí zahrnutých do studie klinické bezpečnosti, 31 dětí zahrnutých do farmakokinetické
studie
Popis vybraných nežádoucích účinků v pediatrické populaci
Bolest hlavy, bolest břicha, alergická konjunktivitida a rinitida byly pozorovány jak u dětí
léčených 10 mg bilastinu, tak placebem. Jejich četnost byla 2,1 % vs. 1,2 % pro bolest hlavy; 1,% vs. 1,2 % pro bolest břicha, 1,4 % vs. 2,0 % pro alergickou konjuktivitidu a 1,0 % vs. 1,2 %
pro rinitidu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Stránka 8 z
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Informace týkající se akutního předávkování bilastinem vycházejí ze zkušeností z klinických
studií prováděných během vývoje a ze sledování po uvedení přípravku na trh. Po podání bilastinu
během klinických studií v dávkách 10 až 11krát přesahujících terapeutickou dávku (jednorázové
podání 220 mg nebo 200 mg/den po 7 dnů) 26 dospělým zdravým dobrovolníkům byla frekvence
akutních nežádoucích účinků léčby dvakrát vyšší než u placeba. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky byly závrať, bolest hlavy a nauzea. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí
účinky ani významné prodloužení intervalu QTc.Informace získané během sledování po uvedení
přípravku na trh jsou shodné s hlášeními z klinických studií.
Kritické hodnocení účinku opakovaného podávání bilastinu (100 mg x 4 dny) na repolarizaci
komor pomocí „důkladné zkřížené studie pro zkoumání QT/QTc“, zahrnující 30 zdravých
dospělých dobrovolníků, neukázalo významné prodloužení QTc.
Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování u dětí.
V případě předávkování se doporučuje symptomatická a podpůrná léčba.
Proti bilastinu není známo specifické antidotum.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antihistaminika pro systémovou aplikaci, jiná antihistaminika pro
systémovou aplikaci
ATC kód: R06AX
Mechanismus účinku
Bilastin je nesedativní antagonista histaminových receptorů s dlouhotrvajícím účinkem se
selektivní antagonistickou afinitou vůči periferním H1 receptorům a bez afinity k muskarinovým
receptorům.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bilastin inhibuje histaminem navozené kožní reakce typu lokálního edému a zarudnutí po dobu
24 hodin po jednorázovém podání.
V klinických studiích provedených u dospělých a dospívajících pacientů s alergickou
rinokonjunktivitidou (sezónní i celoroční) byl bilastin v dávce 20 mg podávané jednou denně po
dobu 14 až 28 dnů účinný ve zmírňování symptomů, jako jsou kýchání, vodnatá sekrece z nosu,
svědění nosu, pocit ucpaného nosu, svědění očí, slzení a zarudnutí očí. Bilastin účinně potlačoval
symptomy po dobu 24 hodin.
Ve dvou klinických studiích provedených u pacientů s chronickou idiopatickou kopřivkou byl
bilastin v dávce 20 mg podávané jednou denně po dobu 28 dnů účinný ve zmírňování intenzity
svědění a počtu a velikosti kožních pupenů i negativních subjektivních pocitů pacientů v důsledku
kopřivky. U pacientů se zlepšily podmínky spánku a kvalita života.
V klinických studiích provedených s bilastinem nebylo dokonce ani při dávkách 200 mg denně
(10násobek klinické dávky) po dobu 7 dnů u 9 pacientů pozorováno klinicky významné
prodloužení QTc nebo jiný účinek na kardiovaskulární systém, dokonce ani při současném podání
Stránka 9 z
s inhibitory P-glykoproteinu, jako je ketokonazol (24 pacientů) a erythromycin (24 pacientů).
Navíc byla provedena důkladná studie QT zahrnující 30 dobrovolníků.
V kontrolovaných klinických studiích s doporučenou dávkou 20 mg jednou denně byl
bezpečnostní profil bilastinu pro CNS srovnatelný s placebem a incidence spavosti nebyla
statisticky odlišná od placeba. Bilastin v dávkách do 40 mg denně neovlivňoval psychomotorický
výkon v klinických studiích a neovlivňoval výkon při řízení vozidel při standardním testu řízení.
U starších pacientů (≥ 65 let věku) zahrnutých do studií fáze II a III nebyly pozorovány rozdíly v
účinnosti nebo bezpečnosti oproti mladším pacientům. Poregistrační studie u 146 starších
pacientů neprokázala žádné rozdíly v bezpečnostním profilu s ohledem na dospělou populaci.
Pediatrická populace
Dospívající (12 až 17 let věku) byli zahrnuti do klinického vývoje. Během klinických studií
užívalo bilastin 128 dospívajících (81 ve dvojitě zaslepených studiích na alergickou
rinokonjunktivitidu). Dalších 116 dospívajících pacientů bylo randomizováno mezi aktivní
komparátory nebo placebo. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi
dospělými a dospívajícími.
Dle pokynů může být prokázaná účinnost u dospělých a dospívajících extrapolována na děti,
protože se prokázalo, že systémová expozice bilastinem v dávce 10 mg u dětí od 6 do 11 let
s tělesnou hmotností alespoň 20 kg je ekvivalentní expozici 20 mg bilastinu u dospělých (viz bod
5.2). Extrapolace z dat dospělých a dospívajících je u tohoto přípravku považována za vhodnou,
protože patofyziologie alergické rinokonjunktivitidy a kopřivky je stejná pro všechny věkové
skupiny.
V 12týdenní kontrolované klinické studii u dětí ve věku 2–11 let (celkem 509 dětí, 260 léčeno
bilastinem v dávce 10 mg: 58 ve věku 2 až < 6 let, 105 ve věku 6 až < 9 let a 97 ve věku 9 až <
12 let a 249 léčených placebem: 58 ve věku 2 až < 6 let, 95 ve věku 6 až < 9 let a 96 ve věku 9 až
< 12 let) byl při doporučené pediatrické dávce 10 mg jednou denně bezpečnostní profil bilastinu
(n=260) stejný jako u placeba (n=249), s nežádoucími účinky léku u 5,8 % a 8,0 % pacientů
užívajících bilastin 10 mg, resp. placebo. Jak u bilastinu v dávce 10 mg, tak u placeba se prokázalo
během studie mírné snížení skóre somnolence a sedace v dotazníku Paediatric Sleep
Questionnaire, bez statisticky významných rozdílů mezi léčenými skupinami. U těchto dětí ve
věku 2 až 11 let nebyly pozorovány významné rozdíly v QTc po podání 10 mg bilastinu denně ve
srovnání s placebem. Dotazníky Kvality života, specifické pro děti s alergickou
rinokonjunktivitidou nebo chronickou kopřivkou, ukázaly obecné zvýšení skóre po dobu 12 týdnů
bez statisticky významného rozdílu mezi skupinou užívající bilastin a placebo. Celková skupina
509 dětí zahrnovala: 479 subjektů s alergickou rinokonjunktivitidou a 30 subjektů s
diagnostikovanou chronickou kopřivkou. 260 dětí užívalo bilastin, 252 (96,9 %) na alergickou
rinokonjunktivitidu a 8 (3,1 %) na chronickou kopřivku. Analogicky 249 dětí užívalo placebo,
227 (91,2 %) na alergickou rinokonjunktivitidu a 22 (8,8 %) na chronickou kopřivku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s bilastinem ve všech podskupinách pediatrické populace do 2 let (viz bod 4.2 informace o použití
u pediatrické populace).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se bilastin rychle absorbuje, přičemž čas pro dosažení maximální
plazmatické koncentrace je přibližně 1,3 hodiny. Kumulace nebyla pozorována. Průměrná
hodnota biologické dostupnosti bilastinu po perorálním podání je 61 %.
Distribuce
Studie in vitro a in vivo ukázaly, že bilastin je substrátem pro P-glykoprotein (viz bod 4.5,
Interakce s ketokonazolem, erythromycinem a diltiazemem) a OATP (viz bod 4.5 Interakce s
grapefruitovou šťávou). Nezdá se, že by byl bilastin substrátem přenašečů BCRP nebo renálních
Stránka 10 z
přenašečů OCT2, OAT1 a OAT3. Na základě in vitro studií se očekává, že bilastin neinhibuje
následující přenašeče v systémové cirkulaci: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3,
OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 a NTCP. Byla pozorována pouze mírná inhibice P-
glykoproteinu, OATP2B1 a OCT1, přičemž stanovená hodnota IC50 ≥ 300 μM byla mnohem vyšší
než vypočtená klinická plazmatická Cmax, a proto nejsou tyto interakce považovány za klinicky
relevantní. Na základě těchto výsledků však nemůže být vyloučena inhibice transportérů
přítomných ve střevní sliznici bilastinem, např. P-glykoproteinu.
V terapeutických dávkách je bilastin vázán na plazmatické proteiny z 84–90 %.
Biotransformace
Bilastin ve studiích in vitro neindukuje ani neinhibuje aktivitu izoenzymů CYP450.
Eliminace
Ve studii hmotnostní rovnováhy (mass balance) u zdravých dospělých dobrovolníků po podání
jedné dávky 20 mg 14C-bilastinu bylo téměř 95 % podané dávky vyloučeno v moči (28,3 %) a
stolici (66,5 %) jako nezměněný bilastin, což potvrzuje, že bilastin se u lidí významně
nemetabolizuje. Průměrný eliminační poločas vypočtený u zdravých dobrovolníků byl 14,5 h.
Linearita
Ve studovaném dávkovém rozmezí (5–220 mg) bilastin vykazoval lineární farmakokinetiku, s
nízkou interindividuální variabilitou.
Porucha funkce ledvin
Ve studii u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvýšila průměrná (směrodatná odchylka SD)
AUC0-∞ ze 737,4 (± 260,8) ng.h/ml u pacientů bez poruchy funkce (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2)
na: 967,4 (± 140,2) ng.h/ml u pacientů s mírnou poruchou funkce (GFR: 50–80 ml/min/1,73 m2),
1384,2 (± 263,23) ng.h/ml u pacientů se středně závažnou poruchou funkce (GFR: 30–
funkce, 15,1 h (± 7,7) u pacientů s mírnou poruchou funkce, 10,5 h (± 2,3) u pacientů se středně
závažnou poruchou funkce a 18,4 h (± 11,4) u pacientů se závažnou poruchou funkce. Vylučování
bilastinu do moči skončilo v zásadě u všech subjektů do 48 až 72 hodin. Neočekává se, že by tyto
farmakokinetické změny měly klinicky významný vliv na bezpečnost bilastinu, protože
plazmatické hladiny bilastinu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou stále v bezpečném
rozmezí.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Bilastin se
u lidí nemetabolizuje. Protože výsledky studií při poruše funkce ledvin ukazují, že eliminace
ledvinami je jednou z hlavních cest eliminace, očekává se, že vylučování do žluči se v elimimaci
bilastinu uplatňuje pouze okrajově. Neočekává se, že by změny v jaterních funkcích měly klinicky
významný vliv na farmakokinetiku bilastinu.
Starší lidé
U pacientů starších 65 let jsou k dispozici pouze omezená farmakokinetická data. Ve
farmakokinetice bilastinu u starších lidí od 65 let věku nebyly ve srovnání s dospělými pacienty
od 18 do 35 let věku pozorovány statisticky významné rozdíly.
Pediatrická populace
Pro dospívající (12 až 17 let věku) nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje, protože u
tohoto přípravku byla považována za vhodnou extrapolace z dat získaných u dospělých.
Farmakokinetická data u dětí byla získána ve farmakokinetické studii fáze II zahrnující 31 dětí ve
věku 4 až 11 let s alergickou rinokonjunktivitidou nebo chronickou kopřivkou, kterým byl bilastin
v dávce 10 mg ve formě tablet dispergovatelných v ústech podáván jednou denně.
Stránka 11 z
Farmakokinetická analýza plazmatických koncentrací ukázala, že pediatrická dávka bilastinu mg jednou denně vede k systémové expozici ekvivalentní expozici po dávce 20 mg u dospělých
a dospívajících, přičemž průměr hodnot AUC byl 1014 ng.h/ml pro děti od 6 do 11 let. Tyto
výsledky byly velkou měrou pod bezpečnostním prahem vycházejícím z údajů pro dávku 80 mg
jednou denně podanou dospělým a v souladu s bezpečnostním profilem. Tyto výsledky potvrdily
volbu bilastinu v dávce 10 mg per os jednou denně jako vhodnou terapeutickou dávku pro
pediatrickou populaci ve věkovém rozmezí 6 až 11 let s tělesnou hmotností alespoň 20 kg.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje pro bilastin získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního
potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích reprodukční toxicity byly pozorovány účinky bilastinu na plod (preimplantační a
postimplantační ztráty u potkanů a nekompletní osifikace kostí lebky, sterna a končetin u králíků)
pouze při dávkách toxických pro matku. Hladiny expozice při NOAEL dostatečně překračují (>
30krát) expozici při doporučené terapeutické dávce u lidí.
V průběhu studia laktace byl bilastin identifikován v mléce kojících potkanů po podání
jednorázové perorální dávky (20 mg/kg). Koncentrace bilastinu v mléce byla asi o polovinu nižší
než koncentrace v plazmě matky. Význam těchto výsledků pro člověka není znám.
Ve studii fertility u potkanů neměl bilastin podaný perorálně v dávce až 1000 mg/kg/den žádný
účinek na samičí nebo samčí reprodukční orgány. Indikátory páření, fertility a březosti nebyly
ovlivněny.
Distribuční studie u potkanů se stanovením koncentrace léčiva pomocí autoradiografie ukázala,
že se bilastin nekumuluje v CNS.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) (z bramborového škrobu)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Léčivý přípravek je zabalen v blistru, který sestává ze dvou částí:
Stránka 12 z
1. laminátu sestávajícího z orientovaného polyamidu (vnější strana laminátu), hliníku a
PVC (vnitřní strana laminátu)
2. hliníkové fólie
Hliníková fólie je po natvarování a doplnění tablet teplem spojená tepelně spojitelným lakem
(PVC-PVAC kopolymer a butylmethakrylátová pryskyřice) k laminátu.
Jeden blistr obsahuje 10 tablet. Blistry jsou zabaleny v krabičce.
Velikost balení: 10, 20, 30, 40 nebo 50 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International Operations Luxembourg, S.A.
1, Avenue de la Gare
1611 Luxembourg, Lucembursko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
24/001/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 7.10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
23. 3.
Xados
相似或替代产品
