Votrient

Pazopanib nemá být podáván dětem mladším než 2 roky z důvodu bezpečnostního rizika s ohledem na
růst a vývoj orgánů
Bezpečnost a účinnost pazopanibu u dětí ve věku od 2 do 18 let nebyly dosud stanoveny.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
O použití pazopanibu u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. Ve
studiích s RCC nebyly pozorovány celkově žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti
pazopanibu mezi subjekty ve věku nejméně 65 let a subjekty mladšími. Klinické zkušenosti neodhalily
rozdíly v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty, ale u některých starších pacientů nemůže být
vyloučena vyšší citlivost.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k nízké renální exkreci pazopanibu a metabolitů není pravděpodobné, že by porucha funkce
ledvin měla klinicky významný vliv na farmakokinetiku pazopanibu pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min nutno dávku upravovat. Pacientům s clearance
kreatininu nižší než 30 ml/min je třeba věnovat zvýšenou pozornost, protože u těchto pacientů nejsou
s podáváním pazopanibu žádné zkušenosti.

Porucha funkce jater
Doporučení týkající se dávkování u pacientů s poruchou funkce jater jsou založena na
farmakokinetických studiích s pazopanibem u pacientů s různým stupněm poškození jater bod 5.2bylo možné určit, zda mají poruchu funkce jater s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být prováděno s opatrností a za pečlivého
monitorování snášenlivosti. Doporučená denní dávka pazopanibu u pacientů s mírnými odchylkami
v jaterních testech [definovanými buď jako normální hladina bilirubinu a jakkoli zvýšená hladina
alaninaminotransferázy horního limitu normálních hodnot U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater > 1,5 až 3násobek ULN bez ohledu na hladinu ALTjednou denně

Podávání pazopanibu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zvýšení hladiny celkového bilirubinu na > 3násobek ULN bez ohledu na hodnotu ALT
Monitorování jaterních funkcí a úprava dávky u pacientů s hepatotoxicitou vyvolanou léčivým
přípravkem viz bod 4.4.

Způsob podání

Pazopanib je určen k perorálnímu podání. Podává se nalačno, alespoň jednu hodinu před jídlem nebo
dvě hodiny po jídle lámat ani drtit
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játra

Při užívání pazopanibu byly hlášeny případy jaterního selhání Podávání pazopanibu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má probíhat pouze
za zvýšené opatrnosti a pečlivého monitorování. Doporučená dávka pazopanibu u pacientů s mírnými
odchylkami v jaterních testech [definovanými buď jako normální hladina bilirubinu a jakkoli zvýšená
hladina ALT nebo zvýšená hladina bilirubinu až do 1,5násobku ULN bez ohledu na hladinu ALT] je
800 mg jednou denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater na > 1,5 až 3násobek ULN bez ohledu na hladinu ALTpazopanibu jednou denně těžkou poruchou funkce jater na hladinu ALTsnížena, i když s vysokou variabilitou, její hodnoty jsou považovány za nedostatečné k dosažení
odpovídajícího klinického účinku.

V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení sérových aminotransferáz aspartátaminotransferázy [AST]izolované zvýšení ALT a AST bez současných elevací alkalické fosfatázy nebo bilirubinu. U pacientů
ve věku nad 60 let může být větší riziko mírného zvýšení ALT. Pacienti, kteří jsou nositelé alely HLA-B*57:01, mají větší riziko zvýšení ALT
asociované s léčbou pazopanibem. Vyšetření jaterních funkcí je třeba provádět u všech jedinců
užívajících pazopanib, bez ohledu na genotyp nebo věk
Sérové jaterní testy je třeba provést před zahájením léčby pazopanibem, ve 3., 5., 7. a 9. týdnu léčby a
dále ve 3. a 4. měsíci, s dalšími testy podle klinického uvážení. Pravidelné testování má pokračovat i
po 4. měsíci.

Pokyny k úpravě dávky u pacientů s výchozími hodnotami celkového bilirubinu  1,5násobek ULN a
AST a ALT  2násobek ULN jsou uvedeny v tabulce 1:

Tabulka 1 Úprava dávky při hepatotoxicitě vyvolané lékem

Hodnoty jaterních testů Úprava dávky
Zvýšení aminotransferáz mezi
a 8 x ULN
Pokračujte v podávání pazopanibu s týdenními kontrolami
jaterních funkcí, dokud se hladiny aminotransferáz nevrátí na
stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám.
Zvýšení aminotransferáz
> 8 x ULN
Přerušte léčbu pazopanibem, dokud se hladiny aminotransferáz
nevrátí na stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám.
Pokud je předpoklad, že možný prospěch ze znovuzahájení léčby
pazopanibem převáží rizika hepatotoxicity, pak léčbu
pazopanibem znovu zahajte sníženou dávkou 400 mg denně a
jaterní testy provádějte každý týden po dobu 8 týdnů. Pokud po
znovuzahájení léčby pazopanibem opět dojde ke zvýšení
aminotransferáz > 3 x ULN, léčba pazopanibem má být trvale
ukončena.
Zvýšení aminotransferáz
> 3 x ULN současně se
zvýšením bilirubinu > 2 x ULN
Trvale ukončete léčbu pazopanibem.
Pacienti mají být monitorováni až do návratu na stupeň 1 nebo
k výchozím hodnotám. Pazopanib je inhibitorem UGT1A1.
U pacientů s Gilbertovým syndromem se může vyskytnout mírná,
nepřímá mírnou nepřímou hyperbilirubinemií, se známým nebo
suspektním Gilbertovým syndromem a se zvýšením ALT
> 3 x ULN mají být léčeni podle doporučení uvedených pro
samostatná zvýšení ALT.

Současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje riziko zvýšení hladin ALT probíhat s opatrností a za pečlivého monitorování.

Hypertenze

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy hypertenze, včetně nově diagnostikovaných
symptomatických epizod zvýšení krevního tlaku pazopanibem má být krevní tlak náležitě upraven. Pacienti mají být sledováni, zda se u nich neobjeví
hypertenze časně po zahájení léčby nejčastěji, aby byla zajištěna kontrola krevního tlaku. Zvýšené hodnoty krevního tlaku krevní tlak ≥ 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hgléčby prvních 18 týdnůantihypertenzní léčby a úpravy dávky pazopanibu dle klinického posouzeníprokázané hypertenzní krize nebo pokud je hypertenze závažná a přetrvává i přes nasazení
antihypertenzní léčby a snížení dávky pazopanibu.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
V souvislosti s užíváním pazopanibu byl hlášen výskyt PRES/RPLS. PRES/RPLS se může projevovat
bolestí hlavy, hypertenzí, záchvaty, letargií, zmateností, slepotou a dalšími poruchami zraku a
neurologickými poruchami a může být fatální. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji PRES/RPLS, má
být léčba pazopanibem trvale ukončena.

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním pazopanibu bylo hlášeno ILD, které může být fatální s plicními symptomy, které mohou svědčit o ILD/pneumonitidě, mají být monitorováni a podávání
pazopanibu má být ukončeno u pacientů s rozvíjejícím se ILD nebo pneumonitidou.

Kardiální dysfunkce/srdeční selhání

U pacientů s již existující kardiální dysfunkcí je před zahájením léčby zapotřebí zvážit riziko a
prospěch podávání pazopanibu. Bezpečnost a farmakokinetika pazopanibu nebyly studovány
u pacientů se středně závažným až závažným srdečním selháním nebo pacientů s ejekční frakcí levé
komory
V klinických studiích s pazopanibem se vyskytly případy kardiální dysfunkce, jako je městnavé
srdeční selhání a snížení LVEF sunitinib u pacientů s RCC a následné měření LVEF. Dysfunkce myokardu se vyskytla u 13 % s pazopanibem oproti 11 % pozorováno u 0,5 %pacientů v každém léčebném rameni. Městnavé srdeční selhání bylo hlášeno u z 240 pacientů provedeno měření po výchozím stavu a následné měření LVEF, bylo zaznamenáno u 11 % skupině s pazopanibem oproti 3 %
Rizikové faktory
13 z 15 pacientů ve skupině s pazopanibem v STS studii fáze III mělo zároveň hypertenzi, která mohla
způsobit zhoršení kardiální dysfunkce u rizikových pacientů zvýšením srdečního afterloadu. 99 %
pacientů antracyklin. Předchozí terapie antracyklinem může být rizikovým faktorem kardiální dysfunkce.

Výsledek
U 4 z 15 pacientů došlo k plnému zotavení k částečnému zotavení pacienta nedošlo k zotavení a u dalších 5 pacientů nebyly údaje z následného sledování k dispozici.

Léčba
U pacientů s významným snížením LVEF má být přerušení podávání pazopanibu a/nebo snížení
dávky kombinováno s léčbou hypertenze výše
Pacienti mají být pečlivě monitorováni s ohledem na výskyt klinických známek nebo příznaků
městnavého srdečního selhání. U pacientů s rizikem kardiální dysfunkce je doporučeno provádět
vyhodnocení LVEF na začátku léčby a dále v pravidelných intervalech.

Prodloužení QT intervalu a torsade de pointes

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy prodloužení QT intervalu a torsade de
pointes antiarytmika nebo další léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval, a u pacientů
s preexistujícím relevantním srdečním onemocněním má být pazopanib podáván s opatrností. Při
podávání pazopanibu se doporučuje provést úvodní a pravidelné monitorování EKG a hladiny
elektrolytů
Arteriální trombotické příhody

V klinických studiích s pazopanibem byly pozorovány infarkt myokardu, ischemie myokardu,
ischemická cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka fatální případy. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem trombotických
příhod nebo u pacientů s trombotickými příhodami v anamnéze. Pazopanib nebyl studován u pacientů,
kteří měli tuto příhodu v předchozích 6 měsících. Rozhodnutí o léčbě má být založeno na zhodnocení
prospěšnosti/rizika u každého jednotlivého pacienta.

Venózní tromboembolické příhody

V klinických studiích s pazopanibem se vyskytly žilní tromboembolické příhody včetně žilní
trombózy a fatální plicní embolie. Byly zaznamenány jak v RCC, tak v STS studiích, ale incidence
byla vyšší u populace s STS
Trombotická mikroangiopatie
V klinických studiích s pazopanibem v monoterapii, v kombinaci s bevacizumabem a v kombinaci
s topotekanem byla hlášena TMA léčba pazopanibem trvale ukončena. Po ukončení léčby pazopanibem bylo pozorováno odeznění
projevů TMA. Pazopanib není indikován k použití v kombinaci s jinými léčivými látkami.

Hemoragické příhody

V klinických studiích s pazopanibem byly hlášeny hemoragické příhody fatální hemoragické příhody. Podávání pazopanibu pacientům s anamnézou hemoptýzy, cerebrálního
krvácení nebo klinicky významného gastrointestinálního krvácení v průběhu posledních 6 měsíců
nebylo studováno. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů s významným rizikem krvácení.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysmata v anamnéze, se má před zahájením užívání pazopanibu toto riziko pečlivě zvážit.

Gastrointestinální
V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy GI perforace nebo píštěle Vyskytly se fatální případy perforací. Pazopanib má být podáván pacientům s rizikem GI perforace
nebo vzniku píštělí s opatrností.

Hojení ran

Žádné formální studie účinku pazopanibu na hojení ran nebyly provedeny. Protože inhibitory VEGF
hojení ran, má být léčba pazopanibem ukončena alespoň 7 dní před plánovaným chirurgickým
výkonem. Rozhodnutí o znovuzahájení léčby pazopanibem po chirurgickém výkonu má být založeno
na klinickém zhodnocení dostatečného zhojení rány. Léčba pazopanibem má být u pacientů
s dehiscencí rány přerušena.

Hypotyreóza

V klinických studiích s pazopanibem byly zaznamenány případy hypotyreózy Doporučuje se provést vstupní laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy a pacienti s hypotyreózou mají
být před zahájením léčby pazopanibem léčeni podle standardních lékařských postupů. Všichni pacienti
by při léčbě pazopanibem měli být pečlivě klinicky sledováni, zda se u nich neobjevují známky a
příznaky dysfunkce štítné žlázy. Je třeba opakovaně a v souladu se standardní lékařskou praxí
provádět laboratorní monitorování funkce štítné žlázy.

Proteinurie

V klinických studiích s pazopanibem byly hlášeny případy proteinurie. Doporučuje se provést vstupní
a opakované vyšetření moči v průběhu léčby a pacienti mají být sledováni, zda u nich nedochází ke
zhoršení proteinurie. U pacientů s nefrotickým syndromem má být léčba pazopanibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu
Výskyt TLS, včetně fatálních TLS, byl spojen s použitím pazopanibu zvýšeným rizikem TLS jsou pacienti s rychle rostoucími nádory, vysokou nádorovou náloží, renální
dysfunkcí nebo dehydratací. Před zahájením léčby přípravkem Votrient mají být zvážena preventivní
opatření, jako je léčba vysokých hladin kyseliny močové a intravenózní hydratace. Rizikoví pacienti
mají být pečlivě sledováni a léčeni podle klinické indikace.

Pneumotorax

V klinických studiích s pazopanibem u pokročilého sarkomu měkkých tkání se vyskytly případy
pneumotoraxu známek a příznaků pneumotoraxu.

Pediatrická populace

Protože mechanismus účinku pazopanibu může závažně ovlivnit růst a vývoj orgánů během časného
postnatálního vývoje u hlodavců mladším než 2 roky.

Infekce

Byly hlášeny případy závažných infekcí končící úmrtím.

Kombinace s jinými systémovými protinádorovými terapiemi

Klinické studie s pazopanibem v kombinaci s řadou dalších protinádorových léčiv pemetrexedu, lapatinibu nebo pembrolizumabutoxicity a/nebo mortality a bezpečná a účinná dávka této kombinace nebyla v uvedených režimech
stanovena.

Těhotenství

Preklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu podáván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během léčby pazopanibem, je nutné
pacientce vysvětlit možná rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby se v průběhu
léčby pazopanibem vyvarovaly otěhotnění
Interakce

Vzhledem k možnému riziku zvýšení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby
silnými inhibitory CYP3A4, glykoproteinu P bod