Voriconazole teva

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje
jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.
Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně podávaného hydroxyprolbetadexu u pediatrické
populace jsou omezená.
Způsob podání
VORICONAZOLE TEVA 200 mg prášek pro infuzní roztok je nutno rekonstituovat a naředit (viz bod
6.6) před podáním ve formě intravenózní infuze.
Není určen k podání jako injekce bolusu.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).
Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
je pravděpodobné, že tyto léčivé přípravky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu
(viz bod 4.5).
Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně
zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).
Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).
Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je
vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože výrazná zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s venetoklaxem na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu, neboť je
pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a zvýší riziko
syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita
Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též
bod 4.8).
Délka léčby
Léčba intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).
Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu.
Vzácné případy torsades de pointes byly zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli
rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie,
hypokalemie, a souběžně užívali léky, které k tomu mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se
zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Preexistující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
• Elektrolytové poruchy, jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v
případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2).
Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající účinek jednotlivých dávek
vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. U žádného z
účastníků studie nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici
550 ms (viz bod 5.1).
Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména návaly horka a nauzea,
v souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je třeba zvážit možnost ukončení léčby
(viz bod 4.8).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez
dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterních funkcí
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku
léčby vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Léčba má být co možná
nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je
možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů
beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu
přerušit, ledaže by bylo pokračování v podávání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika
a přínosu léčby.
Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou
ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni
pacienti, včetně dětí, během léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu
záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti
slunečnímu záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt
fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě
zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních antimykotických přípravků a
pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno
systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání vorikonazolu pokračováno tak, aby bylo
možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod
Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit.
Nežádoucí příhody týkající se nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův
syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících
vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni

z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod
4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud
se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu
(viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozostřeného vidění, zánětu optického
nervu a edému papily (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léky a trpí
současně onemocněními, která mohou mít za následek pokles renálních funkcí (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.
Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
pro akutní pankreatitidu (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk (HSCT)). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a
5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. U dětských pacientů ve věku 2-12 let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností
vzhledem k věku může být omezená perorální biologická dostupnost. V těchto případech je
doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.
• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
U pediatrické populace je častější výskyt fototoxických reakcí. Díky možnému výskytu
spinocelulárního karcinomu kůže je u této skupiny pacientů třeba zajistit přísnější
fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentových mateřských znamének vzhledu drobných
plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje
vyhýbání slunečnímu záření a dermatologické sledování.


Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicita, závažné kožní reakce včetně
fototoxicity a spinocelulárního karcinomu kůže, závažných nebo dlouhotrvajících poruch zraku a
periostitidy) má být zváženo vysazení vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).
Rifabutin (induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy).
Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného podávání rifabutinu a vorikonazolu
(viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika (viz bod 4.a 4.3).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QTc intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).
Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných

rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil)(viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s
vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné
podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí)
může být nezbytná.
Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouho
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace
nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).
Pomocná látka
Cyklodextrin (hydroxypropylbetadex)
Tento léčivý přípravek obsahuje 2500 mg cyklodextrinu v jedné lahvičce, což odpovídá 125 mg/ml po
rekonstituci ve 20 ml. Cyklodextriny (CD) jsou pomocné látky, které mohou mít vliv na vlastnosti
léčivé látky nebo jiných léčivých přípravků (jako je toxicita). Bezpečnostní aspekty CD byly zváženy
v průběhu vývoje léčivého přípravku a během posouzení jeho bezpečnosti.

Nejsou dostatečné údaje o účincích cyklodextrinů (CD) u dětí mladších 2 let. O poměru přínosů a rizik
pro pacienta se proto má rozhodnout individuálně.
U dětí mladších 2 let může nižší glomerulární funkce chránit proti renální toxicitě, ale může vést
k vyšší hladině cyklodextrinů v krvi.
Protože se cyklodextriny vylučují ledvinami, u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce
ledvin se může objevit kumulace cyklodextrinů (viz bod 4.2).