Voriconazole fresenius kabi

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých subjektů, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání 200 mg nebo 300 mg dvakrát denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy
(především pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly zjištěné
farmakokinetické vlastnosti rychlé a soustavné absorpce, hromadění a nelineární farmakokinetika ve shodě
s vlastnostmi zjištěnými u zdravých subjektů.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení metabolizmu vorikonazolu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že zvyšování perorální dávky
z 200 mg dvakrát denně na 300 mg dvakrát denně vede v průměru ke 2,5násobnému zvýšení expozice
(AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů s tělesnou hmotností do 40 kg) se
dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u intravenózní dávky 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou
300 mg (nebo 150 mg u pacientů s tělesnou hmotností do 40 kg) se dosáhne podobné expozice jako u
intravenózní dávky 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních
dávek se plazmatických koncentrací blízkých rovnovážnému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od
podání. Bez nasycovací dávky dochází při podávání dávky dvakrát denně k hromadění; rovnovážného stavu
plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny subjektů dosáhne v den 6.

Dlouhodobá bezpečnost hydroxypropylbetadexu u člověka je omezena na 21 dnů (250 mg/kg/den).

Absorpce
Po perorálním se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje; maximálních plazmatických koncentrací (Cmax)
je dosaženo během 1 až 2 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním
podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu s tučným jídlem se
hodnoty Cmax sníží o 34 % a hodnoty AUCτ o 24 %. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH
žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při rovnovážném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což svědčí o rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %.


Ve vzorcích mozkomíšního moku 8 pacientů ve specifickém léčebném programu byly u všech pacientů
zjištěny měřitelné koncentrace vorikonazolu.

Biotransformace
In vitro studie prokázaly, že vorikonazol se biotransformuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie prokázaly, že se na metabolizmu vorikonazolu významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15 až 20 % asijské populace lze očekávat slabou
metabolizaci vorikonazolu. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým metabolizmem
vorikonazolu 3 až 5 %. Studie provedené se zdravými bělochy a Japonci prokázaly, že expozice
vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců se slabým metabolizmem vorikonazolu průměrně 4x vyšší než u jejich
homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Heterozygotní subjekty s extenzivním
metabolizmem vykazují v průměru 2x vyšší expozici vorikonazolu než homozygotní protějšky s extenzivním
metabolizmem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně značených
metabolitů v plazmě. Jedná se o metabolit s minimální antimykotickou aktivitou, který nepřispívá k celkové
účinnosti vorikonazolu.

Eliminace
Vorikonazol se vylučuje prostřednictvím jaterního metabolizmu; méně než 2 % dávky se vylučuje
v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze v moči naměřit přibližně 80 % radioaktivity po
opakovaném intravenózním podání a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %) celkového
objemu radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce 200 mg činí přibližně 6 hodin.
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění nebo
vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a hodnota
AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18 až 45 let). Ve stejné studii nebyly zjištěny žádné
významné rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami
(≥ 65 let).

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Bezpečnostní profil a
plazmatické koncentrace u mužů a u žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.

Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥ 65 let) hodnota Cmax o 61 %
a hodnota AUCτ o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18 až 45 let). Mezi zdravými staršími ženami
(≥ 65 let) a zdravými mladými ženami (18 až 45 let) nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax and AUCτ.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Byl zjištěn vztah mezi
plazmatickými koncentracemi a věkem. Bezpečnostní profil vorikonazolu u mladých a starších pacientů byl
podobný, a proto není u starších pacientů nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze dat
získaných pro 112 imunokomprimovaných dětských pacientů ve věku od 2 do < 12 let a
26 imunokomprimovaných dospívajících pacientů ve věku od 12 do < 17 let. Ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích byly hodnoceny opakované intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát
denně a opakované perorální dávky (za použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg
dvakrát denně. V 1 farmakokinetické studii s dospívajícími byla hodnocena intravenózní nasycovací dávka
mg/kg dvakrát denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg dvakrát denně a perorálními
tabletami 300 mg dvakrát denně. U dětských pacientů byla ve srovnání s dospělými zjištěna větší variabilita
mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že predikovaná celková expozice
(AUCτ) u dětí byla po podání intravenózní nasycovací dávky 9 mg/kg srovnatelná s expozicí u dospělých po
podání intravenózní nasycovací dávky 6 mg/kg. Predikované celkové expozice u dětí po intravenózní
udržovací dávce 4, resp. 8 mg/kg dvakrát denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenózní
dávce 3, resp. 4 mg/kg dvakrát denně. Predikovaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce
mg/kg (maximálně 350 mg) dvakrát denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po perorální dávce
200 mg dvakrát denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg povede k systémové expozici vorikonazolu přibližně
dvakrát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů ve srovnání s dospělými odráží vyšší eliminační
kapacitu u dětských pacientů danou větším poměrem velikosti jater k velikosti celého těla. U pediatrické
populace s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku může být ale perorální
biologická dostupnost omezena. U těchto pacientů se doporučuje intravenózní podání vorikonazolu.

Expozice vorikonazolu byly u většiny dospívajících pacientů srovnatelné s expozicemi u dospělých se
stejným dávkovacím režimem. U některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností ale byly
pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu ve srovnání s dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto
subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než jako u dospělých. Na základě populační
farmakokinetické analýzy by dospívající ve věku od 12 do 14 let s tělesnou hmotností do 50 kg měli
používat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u subjektů s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou (clearance kreatininu < 20 ml/min) poruchou funkce ledvin
nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba vorikonazolu na
bílkoviny v plazmě byla u subjektů s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná (viz doporučení
týkající se dávkování a monitorování v bodech 4.2 a 4.4).

U pacientů s normální funkcí ledvin zahrnuje farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu (složka
přípravku Voriconazole Fresenius Kabi) krátký poločas od 1 do 2 hodin bez hromadění po opakovaných
denních dávkách. U zdravých subjektů a u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin se většina
(> 85 %) dávky 8 g hydroxypropylbetadexu vylučuje močí. U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin byly hodnoty poločasu vyšší než normální hodnoty, a to přibližně o dvojnásobek,
resp. čtyřnásobek, resp. šestinásobek. U těchto pacientů mohou opakované infuze vést k hromadění
hydroxypropylbetadexu, dokud není dosaženo rovnovážného stavu. Hydroxypropylbetadex je
hemodialyzován rychlostí 37,5 ± 24 ml/min.

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u subjektů s lehkou až středně těžkou cirhózou
jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u subjektů s normální funkcí jater.
Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u subjektů se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg dvakrát
denně, podobná jako u subjektů s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg dvakrát denně. Pro
pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici žádná
farmakokinetická data (viz body 4.2 a 4.4).