sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
VINORELBINE GLENMARK 20 mg měkké tobolky
VINORELBINE GLENMARK 30 mg měkké tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbinum 20 mg (jako vinorelbini ditartras).
Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbinum 30 mg (jako vinorelbini ditartras).
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna měkká tobolka obsahující 20 mg vinorelbinu obsahuje 38,439 mg sorbitolu.
Jedna měkká tobolka obsahující 30 mg vinorelbinu obsahuje 59,850 mg sorbitolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Měkká tobolka
Vinorelbine Glenmark 20 mg měkká tobolka: oválná světle hnědá měkká tobolka o velikosti 11xmm.
Vinorelbine Glenmark 30 mg měkké tobolky: podlouhlá růžová měkká tobolka o velikosti 18x6 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
- Nemalobuněčný karcinom plic
- Lokálně pokročilý a metastazující karcinom prsu
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí pacienti
Při monoterapii je doporučené dávkování:
První tři podání
60 mg/m² plochy povrchu těla, podávané jednou týdně.
Následující podávání
Po třetím podání se doporučuje zvýšit dávku přípravku Vinorelbine Glenmark na 80 mg/m² jedenkrát
týdně, s výjimkou pacientů, u kterých poklesl počet neutrofilů jednou pod hodnotu 500/mm3 nebo
vícekrát mezi hodnoty 500 a 1 000/mm3 během prvních tří podání dávky 60 mg/m².
Počet
neutrofilů
během prvních
tří podání
60 mg/mtýdně
Neutrofily
>Neutrofily
500 a
< (1 případ)
Neutrofily
500 a
< (2 případy)
Neutrofily
čtvrtého
podání
80 80 60
Úprava dávky
Pro jakékoliv plánované podání dávky 80 mg/m², je-li počet neutrofilů nižší než 500/mm3 nebo vícekrát
je mezi 500 a 1000/mm3, má být podání odloženo až do návratu k normě a dávka má být během
následujících tří podání snížena z 80 na 60 mg/m² týdně.
Počet
neutrofilů po
čtvrtém
podání
80 mg/mtýdně
Neutrofily
>Neutrofily
500 a
< (1 případ)
Neutrofily
500 a
< (2 případy)
Neutrofily
příštího
podání
Je možné vrátit dávku ze 60 na 80 mg/m2 týdně, jestliže počet neutrofilů neklesl pod 500/mm3 nebo
vícekrát mezi 500 a 1000/mm3 během tří podání dávky 60 mg/m2 podle dříve definovaných pravidel pro
první tři podání.
Pro kombinovanou léčbu budou dávka a rozpis upraveny podle protokolu léčby.
Na základě klinických studií bylo prokázáno, že perorálně podávaná dávka 80 mg/m2 odpovídá
intravenózní dávce 30 mg/m2 a 60 mg/m2 intravenózní dávce 25 mg/m2.
Toto je základ kombinované léčby, při které se pro zlepšení pacientova pohodlí střídá intravenózní a
perorální forma podání.
K dispozici jsou tobolky různých sil (20 mg, 30 mg), aby se pro správnou dávku zvolila vhodná
kombinace.
Následující tabulka uvádí dávku požadovanou pro vhodné rozsahy plochy povrchu těla (BSA).
60 mg/m2 80 mg/mBSA (m2) Dávka (mg) Dávka (mg)
0,95 až 1,1,05 až 1,1,15 až 1,1,25 až 1,1,35 až 1,1,45 až 1,1,55 až 1,1,65 až 1,1,75 až 1,1,85 až 1,≥ 1,
Celková dávka nesmí nikdy překročit 120 mg týdně při dávce 60 mg/m2 a 160 mg týdně při
dávce 80 mg/m2 , a to ani u pacientů s BSA ≥ 2 m2.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Klinické zkušenosti nezaznamenaly žádné podstatné rozdíly u starších pacientů, pokud jde o odezvu,
ačkoliv vyšší citlivost u některých starších pacientů nelze vyloučit. Věk nemění farmakokinetické
vlastnosti vinorelbinu (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena a podání se tedy nedoporučuje (viz bod 5.1).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN, ALT a/nebo AST mezi 1,5 a
2,5 x ULN) lze přípravek Vinorelbine Glenmark podávat ve standardní dávce 60 mg/m² týdně.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin mezi 1,5 a 3 x ULN bez ohledu na hladinu
ALT a AST) je třeba přípravek Vinorelbine Glenmark podávat v dávce 50 mg/m² týdně.
Podání přípravku Vinorelbine Glenmark pacientům s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje
kvůli nedostatku údajů u této populace ke stanovení farmakokinetiky, účinnosti a bezpečnosti (viz
body 4.4, 5.2).
Porucha funkce ledvin
S ohledem na nevýznamné vylučování ledvinami neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro snížení
dávky přípravku Vinorelbine Glenmark u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4, 5.2).
Způsob podání
Vinorelbine Glenmark musí být podáván pouze perorální cestou.
Vinorelbine Glenmark se musí polykat celý a zapíjet vodou, bez žvýkání, vysávání nebo rozpuštění
tobolky.
Doporučuje se podávat tobolku s jídlem.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na vinorelbin a ostatní vinka alkaloidy nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
- Nemoci podstatně ovlivňující vstřebávání přípravku.
- Předchozí významná chirurgická resekce žaludku nebo tenkého střeva.
- Počet neutrofilů < 1500/mm3 nebo těžká infekce - současná nebo nedávná (během 2 týdnů).
- Počet trombocytů < 100 000/mm3.
- Kojení (viz bod 4.6).
- Pacienti vyžadující dlouhodobou terapii kyslíkem.
- V kombinaci s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní upozornění
Přípravek Vinorelbine Glenmark má předepsat lékař se zkušenostmi s používáním chemoterapie a
s vybavením, které umožňuje monitorování cytotoxických léčivých přípravků.
Jestliže pacient neúmyslně tobolku rozžvýká nebo vysaje, je nutné vypláchnout ústa vodou nebo v
ideálním případě fyziologickým roztokem, protože tekutina dráždí.
Jestliže je tobolka rozříznutá či rozlomená, její tekutý obsah je dráždivý, a proto může při kontaktu s
kůží, sliznicí anebo s očima způsobit jejich poškození. Poškozené tobolky se nesmí polykat a musí být
vráceny do lékárny nebo lékaři ke správné likvidaci. Jestliže dojde k jakémukoli kontaktu s obsahem,
okamžitě omyjte místo důkladně vodou nebo v ideálním případě fyziologickým roztokem.
V případě zvracení během několika hodin po podání přípravku nikdy dávku neopakujte.
Tento stav lze zmírnit podpůrnou léčbou, například podáním antagonistů 5HT3 (např. ondansetron,
granisetron) (viz bod 4.5).
Užití měkkých tobolek vede k vyššímu výskytu nauzey/zvracení než v případě intravenózního podání
vinorelbinu.
Doporučuje se primární profylaxe antiemetiky a podání tobolek s jídlem, protože se prokázalo, že se
sníží výskyt nauzey a zvracení (viz bod 4.2).
Pacienti, kteří dostávají souběžně morfinová nebo opioidní analgetika: doporučuje se podání projímadla
a pečlivé sledování mobility střev. Předepisování laxativ může být vhodné u pacientů s anamnézou
zácpy.
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy nemají užívat tento
léčivý přípravek.
Během léčení je nutné provádět podrobná hematologická vyšetřování (určení hladiny hemoglobinu a
leukocytů, neutrofilů a trombocytů v den každého nového podání přípravku).
Dávkování má být stanoveno podle hematologického stavu pacienta:
- Je-li počet neutrofilů nižší než 1500/mm3 a/nebo počet trombocytů nižší než 100 000/mm3, má
být léčba odložena až do návratu k normě.
- Pro zvýšení dávky z 60 na 80 mg/m2 týdně po třetím podání viz bod 4.2.
Pro podání dávky 80 mg/m², je-li počet neutrofilů nižší než 500/mm3 nebo více než jednou je mezi a 1000/mm3, má být podání nejen odloženo až do návratu k normě, ale dávka má být navíc snížena na
60 mg/m² týdně. Dávku je možné znovu zvýšit z 60 na 80 mg/m2 týdně (viz bod 4.2).
Během klinických hodnocení, kdy léčba začala dávkou 80 mg/m2, se u několika pacientů objevily
nadměrné neutropenické komplikace, a to včetně pacientů s celkově špatným stavem. Proto se
doporučuje zahájit léčbu dávkou 60 mg/m2 a zvýšit ji na 80 mg/m2, je-li dávka dobře snášena podle
popisu v bodě 4.2.
Objeví-li se u pacientů známky nebo příznaky naznačující infekci, mají být urychleně vyšetřeni.
Zvláštní opatření pro použití:
Je nutné věnovat zvláštní péči při předepisování přípravku pacientům:
- s anamnézou ischemické choroby srdeční (viz bod 4.8),
- s celkově špatným stavem.
Přípravek Vinorelbine Glenmark nemá být podáván souběžně s radioterapií, jestliže oblast ozáření
zahrnuje i játra.
Kombinace tohoto přípravku a očkovací látky proti žluté zimnici je specificky kontraindikovaná,
nedoporučuje se ho podávat ani s jinými oslabenými živými vakcínami (viz bod 4.3).
Je třeba opatrnosti při kombinování přípravku Vinorelbine Glenmark a silných inhibitorů nebo
induktorů CYP3A4 (viz bod 4.5), dále s fenytoinem (stejně jako všechny cytotoxické látky) a
itrakonazolem (stejně všechny vinka alkaloidy).
Perorální vinorelbin byl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater při následujících
dávkováních:
- 60 mg/m² u 7 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN a ALT a/nebo
AST od 1,5 do 2,5 x ULN);
- 50 mg/m² u 6 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin mezi 1,5 a 3 x ULN,
bez ohledu na hladinu ALT a AST).
Při sledovaných dávkováních nedošlo u těchto pacientů ke změně bezpečnosti a farmakokinetických
vlastností vinorelbinu.
Perorální vinorelbin nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, takže se u nich jeho
použití nedoporučuje (viz body 4.1, 5.2).
S ohledem na nízkou úroveň vylučování ledvinami neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro
snížení dávky přípravku Vinorelbine Glenmark u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 5.2).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Souběžné používání je kontraindikováno
Vakcína proti žluté zimnici: jako u všech cytotoxických látek kvůli riziku fatálního generalizovaného
onemocnění z vakcíny (viz bod 4.3).
Souběžné používání se nedoporučuje
Oslabené (atenuované) živé vakcíny: (pro vakcínu proti žluté zimnici viz Souběžné používání je
kontraindikováno):
Jako u všech cytotoxických látek kvůli riziku generalizovaného onemocnění z vakcíny, potenciálně
fatálního. Riziko je vyšší u pacientů, jejichž imunita je již oslabena základním onemocněním.
Doporučuje se použít inaktivovanou vakcínu, je-li k dispozici (např. poliomyelitida) (viz bod 4.4).
Fenytoin: jako u všech cytotoxických přípravků existuje riziko exacerbace konvulzí z důvodu snížení
absorpce fenytoinu v zažívacím traktu kvůli cytotoxickému přípravku, nebo snížení účinnosti
cytotoxického přípravku vzhledem ke zvýšenému jaternímu metabolismu vyvolanému fenytoinem.
Itrakonazol: jako u všech vinka alkaloidů kvůli zvýšené neurotoxicitě vinka alkaloidů v důsledku snížení
jejich jaterního metabolismu.
Souběžné užívání, které je třeba zvážit
Cisplatina: Neexistuje žádná vzájemná farmakokinetická interakce při kombinaci vinorelbinu s
cisplatinou v průběhu několika léčebných cyklů. Nicméně výskyt granulocytopenie související s
podáním vinorelbinu v kombinaci s cisplatinou byl ale vyšší, než v případě podání samotného
vinorelbinu.
Mitomycin C: zvyšuje se riziko bronchospasmu a dušnosti, ve vzácných případech byla pozorována
intersticiální pneumonitida.
Cyklosporin, takrolimus: nadměrná imunodeprese s rizikem lymfoproliferace.
Jelikož vinka alkaloidy jsou známé jako substrát pro P-glykoprotein a s ohledem na absenci
konkrétní studie, je nutné postupovat obezřetně při kombinaci přípravku Vinorelbine Glenmark se
silnými modulátory tohoto membránového transportéru.
Kombinace přípravku Vinorelbine Glenmark s jinými přípravky se známým toxickým účinkem na
kostní dřeň pravděpodobně povede k exacerbaci myelosupresivních nežádoucích účinků.
Při kombinaci vinorelbinu s několika jinými chemoterapeutiky (paklitaxel, docetaxel, kapecitabin a
perorální cyklofosfamid) nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.
Jelikož se na metabolismu vinorelbinu podílí především CYP 3A4, mohla by kombinace se silnými
inhibitory tohoto izoenzymu (např. azolová antimykotika, jako jsou ketokonazol, itrakonazol) zvýšit
koncentraci vinorelbinu v krvi a kombinace se silnými induktory tohoto izoenzymu (např. rifampicin,
fenytoin) by mohla snížit jeho koncentraci v krvi.
Antiemetika, jako například antagonisté 5HT3 (např. ondansetron, granisetron), nemění
farmakokinetické vlastnosti měkkých tobolek vinorelbinu (viz bod 4.4).
Současné podávání vinorelbinu a lapatinibu v jedné klinické studii fáze I naznačilo zvýšenou incidenci
neutropenie stupně 3/4. V této studii byla doporučená dávka intravenózní formy vinorelbinu v
třítýdenním schématu 1. den a 8. den 22,5 mg/m2 při kombinaci s lapatinibem v dávce 1 000 mg
podávaným každý den. Tento typ kombinace se musí podávat opatrně.
Antikoagulační léčba: Stejně jako u všech cytotoxických látek má být frekvence sledování INR
(international normalized ratio) zvýšena kvůli možné interakci s perorálními antikoagulancii a zvýšené
proměnlivosti srážlivosti u pacientů s rakovinou.
Jídlo nemění farmakokinetiku vinorelbinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
O podávání vinorelbinu těhotným ženám není k dispozici dostatek údajů. Studie na zvířatech prokázaly
embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a farmakologického
účinku léčivého přípravku existuje potenciální riziko embryonálních a fetálních abnormalit.
Přípravek Vinorelbine Glenmark se proto nesmí podávat v těhotenství, ledaže by individuální očekávaný
přínos jasně převažoval nad potenciálními riziky. Pokud během léčby dojde k otěhotnění, je nutno
pacientku informovat o rizicích pro nenarozené dítě a je nutno ji pečlivě sledovat. Má se zvážit možnost
genetického poradenství.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení používat účinnou
antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda je vinorelbin vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování vinorelbinu do
mléka nebylo ve studiích na zvířatech studováno. Riziko pro kojence nelze vylouči, proto musí být
kojení před zahájením léčby přípravkem Vinorelbine Glenmark ukončeno (viz bod 4.3).
Fertilita
Muži léčení přípravkem Vinorelbine Glenmark nemají během léčby a alespoň 3 měsíce po jejím
ukončení počít dítě (viz bod 4.3). S ohledem na možnost ireverzibilní infertility v důsledku léčby
vinorelbinem má být před zahájením léčby doporučena konzervace spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale na základě
farmakodynamického profilu vinorelbin tuto schopnost neovlivňuje. Přesto je u pacientů léčených
vinorelbinem nutné postupovat obezřetně s ohledem na některé nežádoucí účinky přípravku (viz bod
4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Celková pozorovaná četnost nežádoucích účinků byla stanovena na základě klinických studiích u
316 pacientů (132 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a 184 pacientů s karcinomem
prsu), kteří dostávali doporučené dávky vinorelbinu (první tři podané dávky po 60 mg/m² týdně,
následované dávkou 80 mg/m² týdně).
Pozorované nežádoucí účinky jsou uvedeny v řazení podle tříd orgánových systémů a četnosti.
Další nežádoucí účinky získané sloučením údajů ze zkušeností po uvedení přípravku na trh a údajů
z klinických studií byly doplněny podle klasifikace MedDRA a jejich četnost byla stanovena jako není
známo.
Účinky byly popsány za použití společných kritérií toxicity NCI (národní institut pro rakovinu)
Velmi časté ≥Časté ≥1/100,
Nežádoucí účinky hlášené po podání měkkých tobolek vinorelbinu:
Zkušenosti před uvedením přípravku na trh:
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky přípravku jsou útlum kostní dřeně s neutropenií, anémií a
trombocytopenií, gastrointestinální toxicita s nauzeou, zvracením, průjmem, stomatitidou a zácpou.
Velmi často byla také hlášena únava a horečka.
Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:
Měkké tobolky vinorelbinu se používají jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky,
jako je cisplatina nebo kapecitabin.
Mezi třídy orgánových systémů nejčastěji zasažené nežádoucími účinky na základě zkušeností po
uvedení na trh patří: “Poruchy krve a lymfatického systému“, „Gastrointestinální poruchy“ a “Celkové
poruchy a reakce v místě aplikace“. Tyto informace odpovídají zkušenostem před uvedením přípravku
na trh.
Infekce a infestace
Velmi časté: Bakteriální, virové nebo mykotické infekce bez neutropenie v různých
místech G1-4: 12,7 %; G3-4: 4,4 %,
Časté: Bakteriální, virové a mykotické infekce vyplývající z útlumu kostní dřeně
a/nebo poškození imunitního systému (neutropenické infekce) jsou obvykle za použití
vhodné léčby reverzibilní.
Neutropenická infekce G3-4: 3,5 %
Není známo: Neutropenická sepse
Komplikovaná septikemie, někdy fatální
Závažná sepse někdy spojená s orgánovým selháním
Septikemie
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Útlum kostní dřeně vedoucí zejména k neutropenii G1-4: 71,5 %; G3: 21,8 %;
G 4: 25,9 %, je reverzibilní a je limitujícím faktorem podávané dávky.
Leukopenie G1-4: 70,6 %; G3: 24,7 %; G4: 6 %,
Anémie G1-4: 67,4 %; G3-4: 3,8 %,
Trombocytopenie G1-2: 10,8 %,
Časté: G4: Neutropenie související s horečkou vyšší než 38 °C, včetně febrilní
neutropenie: 2,8 %.
Není známo: Trombocytopenie G3- Pancytopenie
Endokrinní poruchy
Není známo: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Anorexie G1-2: 34,5 %; G3-4: 4,1 %
Není známo: Těžká hyponatremie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie G1-2: 2,8 %
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Neurosenzorické poruchy G1-2: 11,1 % byly obecně omezeny na ztrátu
šlachových reflexů a zřídka byly závažné.
Časté: Neuromotorické poruchy G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3 %.
Bolest hlavy: G1-4: 4,1 %, G3-4: 0,6 %.
Závratě: G1-4: 6 %; G3-4: 0,6 %.
Poruchy chuti: G1-2: 3,8 %.
Méně časté: Ataxie 3. stupně: 0,3 %,
Není známo: Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie
Poruchy oka
Časté: Postižení zraku G1-2: 1,3 %
Srdeční poruchy
Méně časté: Srdeční selhání a srdeční dysrytmie
Není známo: Infarkt myokardu u pacientů s anamnézou srdečních obtíží nebo
rizikovými faktory pro onemocnění srdce.
Cévní poruchy:
Časté: Arteriální hypertenze G1-4: 2,5 %; G3-4: 0,3 %;
Arteriální hypotenze G1-4: 2,2 %; G3-4: 0,6 %
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe G1-4: 2,8 %; G3-4: 0,3 %.
Kašel: G1-2: 2,8 %
Není známo: Plicní embolie
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea: G1-4: 74,7 %; G3-4: 7,3 %;
Zvracení G1-4: 54,7 %; G 3-4: 6,3 %; podpůrná léčba (například perorální setrony)
může snížit výskyt nauzey a zvracení
Průjem G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7 %;
Anorexie G 1-4 : 38,6 %; G 3-4: 4,1 %.
Stomatitida G1-4:10,4 %; G3-4: 0,9 %,
Bolest břicha: G1-4: 14,2 %
Zácpa G1-4: 19 %; G3-4: 0,9 % Předepsání laxativ může být vhodné u pacientů s
anamnézou zácpy a/nebo pacientů, kteří jsou současně léčeni morfinem nebo
morfinovými mimetiky.
Žaludeční poruchy: G1-4: 11,7 %
Časté: Ezofagitida G1-3: 3,8 %; G3: 0,3 %
Dysfagie: G1-2: 2,3 %
Méně časté: Paralytický ileus G3-4: 0,9 % [výjimečně může být fatální], v léčbě lze
pokračovat po obnovení běžné peristaltiky
Není známo: Gastrointestinální krvácení
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Jaterní poruchy: G1-2: 1,3 %
Není známo: Přechodné zvýšení funkčních jaterních testů G1-
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Může se objevit obvykle mírná alopecie G1-2: 29,4 %.
Časté: Kožní reakce G1-2: 5,7 %
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Artralgie včetně bolesti čelisti
Myalgie G 1-4: 7 %, G3-4: 0,3 %
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Dysurie G1-2: 1,6 %
Jiné urogenitální symptomy G1-2: 1,9 %
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava/malátnost G1-4: 36,7 %; G3-4: 8,5 %;
Horečka G 1-4: 13,0 %, G3-4: 12,1 %
Časté: Bolest, včetně bolesti v místě nádoru G 1-4: 3,8 %, G3-4: 0,6 %.
Zimnice: G1-2: 3,8 %
Vyšetření:
Velmi časté: Úbytek tělesné hmotnosti G1-4: 25 %, G3-4: 0,3 %
Časté: Přírůstek tělesné hmotnosti G1-2: 1,3 %
U intravenózní formy vinorelbinu byly hlášeny následující další nežádoucí účinky: systémové
alergické reakce, těžké parestezie, slabost dolních končetin, poruchy srdečního rytmu, zrudnutí,
periferní chlad, kolaps, angina pectoris, bronchospasmus, intersticiální pneumopatie, pankreatitida,
syndrom palmoplantární erytrodysestezie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Příznaky
Předávkování měkkými tobolkami přípravku Vinorelbine Glenmark může mít za následek hypoplazii
kostní dřeně, někdy spojenou s infekcí, horečkou a paralytickým ileem a jaterními poruchami.
Léčba
Podle rozhodnutí lékaře mají být dle nutnosti zahájena obecná podpůrná opatření společně s aplikací
krevní transfuze, růstových faktorů a léčbou širokospektrálními antibiotiky.
Doporučuje se podrobně sledovat funkce jater.
Antidotum
Není známo žádné antidotum při předávkování přípravkem Vinorelbine Glenmark.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Vinka alkaloidy a analoga, ATC kód: L01CA
Mechanismus účinku
Přípravek Vinorelbine Glenmark je cytostatikum ze skupiny vinka alkaloidů. Na rozdíl od všech
ostatních vinka alkaloidů byla u vinorelbinu modifikována struktura jeho katarantinové frakce. Ta
působí na molekulární úrovni na dynamickou rovnováhu tubulinu v mikrotubulárním ústrojí buňky.
Inhibuje polymerizaci tubulinu a přednostně se spojuje s mitotickými mikrotubuly, přičemž na
axonální mikrotubuly působí až při dosažení vysoké koncentrace. Navození spiralizace tubulinu je
nižší než u vinkristinu.
Vinorelbine Glenmark blokuje mitózu ve fázi G2-M, způsobuje usmrcení buňky v interfázi nebo ve
fázi následující mitózy.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost vinorelbinu u dětských pacientů nebyla stanovena. Klinické údaje ze dvou studií
fáze II s využitím intravenózního vinorelbinu u 33 a 46 dětských pacientů s rekurentními solidními
nádory, včetně rabdomyosarkomu, jiného sarkomu měkké tkáně, Ewingova sarkomu, liposarkomu,
synoviálního sarkomu, fibrosarkomu, karcinomu centrálního nervového systému, osteosarkomu,
neuroblastomu, při dávkách 30 až 33,75 mg/m² v den 1 a den 8 každé 3 týdny nebo jednou týdně po
dobu 6 týdnů každých 8 týdnů neukazují na žádnou významnou klinickou účinnost. Profil toxicity byl
podobný profilu u dospělých pacientů (viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické parametry vinorelbinu byly hodnoceny v krvi.
Absorpce
Po perorálním podání je vinorelbin rychle absorbován. Po podání dávky 80 mg/m2 je Tmax dosaženo za
1,5 až 3 hodiny při maximální plazmatické koncentraci krve (Cmax) přibližně 130 ng/ml.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 40%. Současný příjem potravy neovlivňuje expozici
vinorelbinu.
Perorálně podaná dávka 60 a 80 mg/m2 vede k expozici vinorelbinu v krvi, která je srovnatelná s
podáním 25 respektive 30 mg/m2 intravenózně.
Krevní expozice vinorelbinu se zvyšuje poměrně s dávkou až do hodnoty 100 mg/m2.
Interindividuální variabilita expozice je podobná při intravenózním i perorálním podání.
Distribuce
Objem distribuce v ustáleném stavu je velký, v průměru 21,2 l.kg-1 (rozsah: 7,5 - 39,7 l.kg-1), což
ukazuje na rozsáhlou distribuci v tkáních.
Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (13,5 %). Naopak je prokázaná silná vazba vinorelbinu na
krvinky, zvláště pak na trombocyty (78 %).
V plicích dochází ke značnému vychytávání vinorelbinu, což bylo zjištěno při chirurgické biopsii plic,
která ukázala koncentraci až 300krát vyšší než v séru. Vinorelbin nebyl nalezen v centrálním nervovém
systému.
Biotransformace
Všechny metabolity vinorelbinu vytváří izoforma CYP 3A4 cytochromů P450, s výjimkou 4-O-
deacetylvinorelbinu, který je pravděpodobně vytvářen karboxylesterázou. 4-O-deacetylvinorelbin je
jediným aktivním metabolitem a hlavním metabolitem v krvi.
Nejsou zjištěny konjugáty sulfátu ani glukuronidu.
Eliminace
Průměrný terminální poločas eliminace vinorelbinu je asi 40 hodin. Krevní clearance je vysoká a blíží
se průtoku krve v játrech, činí 0,72 l/h/kg (rozsah: 0,32-1,26 l/h/kg).
Eliminace ledvinami je nízká (< 5 % podané dávky) a zahrnuje většinou mateřskou sloučeninu. Hlavním
způsobem eliminace je biliární exkrece, a to jak v případě nezměněného vinorelbinu, který je hlavní
získanou sloučeninou, tak i jeho metabolitů.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin a jater:
Účinky ledvinové dysfunkce na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nebyly zkoumány. V případě
poruchy funkce ledvin však není indikováno snížení dávky vinorelbinu s ohledem na nízkou úroveň
eliminace ledvinami.
Farmakokinetické vlastnosti po perorálním podání vinorelbinu se nezměnily po podání dávky 60 mg/m²
pacientům s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN a ALT a/nebo AST od 1,5 do 2,5 x
ULN) a 50 mg/m² 6 pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin od 1,5 do 3 x ULN,
bez ohledu na hladinu ALT a AST).
Bezpečnost a farmakokinetika vinorelbinu se u testovaných dávek u těchto pacientů nezměnila.
Nejsou k dispozici údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater, takže se u nich použití přípravku
Vinorelbine Glenmark nedoporučuje (viz body 4.2, 4.4).
Starší pacienti
Studie perorálního vinorelbinu u starších pacientů (70 let) s NSCLC ukázala, že farmakokinetické
vlastnosti vinorelbinu nejsou věkem ovlivněny. Jelikož organismus starších pacientů je slabý, má se u
této skupiny postupovat obezřetně se zvyšováním dávky přípravku Vinorelbine Glenmark ve formě
měkkých tobolek (viz bod 4.2).
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Mezi expozicí v krvi a úbytkem leukocytů nebo PMN (polymorfonukleárních leukocytů) byla
prokázána úzká souvislost.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Vinorelbin způsobil poškození chromozomů, ale při Amesově testu nebyl mutagenní.
Předpokládá se, že vinorelbin může vést u člověka k mutagenním účinkům (vyvolání aneuploidie a
polyploidie).
V reprodukčních studiích na zvířatech byl vinorelbin embryo- i fetoletální a teratogenní.
U psů dostávajících vinorelbin v maximální tolerované dávce nebyly zjištěny žádné hemodynamické
účinky; bylo pozorováno jen menší, nevýznamné poškození repolarizace, stejně jako u ostatních
zkoušených vinka alkaloidů. U primátů, kteří dostávali opakované dávky vinorelbinu po dobu 39 týdnů,
nebyl pozorován žádný vliv na kardiovaskulární systém.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky:
Polyethylenglykol Polysorbát 80 (E 433)
Čištěná voda
Tobolka:
Želatina Tekutý částečně dehydratovaný sorbitol (E 420)
Oxid titaničitý (E 171)
Čištěná voda
Vinorelbine Glenmark 20 mg měkké tobolky: Žlutý oxid železitý (E 172)
Vinorelbine Glenmark 30 mg měkké tobolky: Červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
6.5 Druh obalu a obsah balení
Krabička obsahující PVC/PVDC/Al blistr s bezpečnostní papírovou vrstvou odolnou proti otevření
dětmi.
Krabička obsahující Al/Al blistr.
Velikost balení: 1 nebo 4 blistry, z nichž každý obsahuje 1 měkkou tobolku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.,
Hvězdova 1716/2b,
140 78 Praha 4,
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Vinorelbine Glenmark 20 mg: 44/295/19-C
Vinorelbine Glenmark 30 mg: 44/296/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 14. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 3.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
VINORELBINE GLENMARK 20 mg měkké tobolky
VINORELBINE GLENMARK 30 mg měkké tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbinum 20 mg (jako vinorelbini ditartras).
Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbinum 30 mg (jako vinorelbini ditartras).
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna měkká tobolka obsahující 20 mg vinorelbinu obsahuje 38,439 mg sorbitolu.
Jedna měkká tobolka obsahující 30 mg vinorelbinu obsahuje 59,850 mg sorbitolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Měkká tobolka
Vinorelbine Glenmark 20 mg měkká tobolka: oválná světle hnědá měkká tobolka o velikosti 11xmm.
Vinorelbine Glenmark 30 mg měkké tobolky: podlouhlá růžová měkká tobolka o velikosti 18x6 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
- Nemalobuněčný karcinom plic
- Lokálně pokročilý a metastazující karcinom prsu
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí pacienti
Při monoterapii je doporučené dávkování:
První tři podání
60 mg/m² plochy povrchu těla, podávané jednou týdně.
Následující podávání
Po třetím podání se doporučuje zvýšit dávku přípravku Vinorelbine Glenmark na 80 mg/m² jedenkrát
týdně, s výjimkou pacientů, u kterých poklesl počet neutrofilů jednou pod hodnotu 500/mm3 nebo
vícekrát mezi hodnoty 500 a 1 000/mm3 během prvních tří podání dávky 60 mg/m².
Počet
neutrofilů
během prvních
tří podání
60 mg/mtýdně
Neutrofily
>Neutrofily
500 a
< (1 případ)
Neutrofily
500 a
< (2 případy)
Neutrofily
čtvrtého
podání
80 80 60
Úprava dávky
Pro jakékoliv plánované podání dávky 80 mg/m², je-li počet neutrofilů nižší než 500/mm3 nebo vícekrát
je mezi 500 a 1000/mm3, má být podání odloženo až do návratu k normě a dávka má být během
následujících tří podání snížena z 80 na 60 mg/m² týdně.
Počet
neutrofilů po
čtvrtém
podání
80 mg/mtýdně
Neutrofily
>Neutrofily
500 a
< (1 případ)
Neutrofily
500 a
< (2 případy)
Neutrofily
příštího
podání
Je možné vrátit dávku ze 60 na 80 mg/m2 týdně, jestliže počet neutrofilů neklesl pod 500/mm3 nebo
vícekrát mezi 500 a 1000/mm3 během tří podání dávky 60 mg/m2 podle dříve definovaných pravidel pro
první tři podání.
Pro kombinovanou léčbu budou dávka a rozpis upraveny podle protokolu léčby.
Na základě klinických studií bylo prokázáno, že perorálně podávaná dávka 80 mg/m2 odpovídá
intravenózní dávce 30 mg/m2 a 60 mg/m2 intravenózní dávce 25 mg/m2.
Toto je základ kombinované léčby, při které se pro zlepšení pacientova pohodlí střídá intravenózní a
perorální forma podání.
K dispozici jsou tobolky různých sil (20 mg, 30 mg), aby se pro správnou dávku zvolila vhodná
kombinace.
Následující tabulka uvádí dávku požadovanou pro vhodné rozsahy plochy povrchu těla (BSA).
60 mg/m2 80 mg/mBSA (m2) Dávka (mg) Dávka (mg)
0,95 až 1,1,05 až 1,1,15 až 1,1,25 až 1,1,35 až 1,1,45 až 1,1,55 až 1,1,65 až 1,1,75 až 1,1,85 až 1,≥ 1,
Celková dávka nesmí nikdy překročit 120 mg týdně při dávce 60 mg/m2 a 160 mg týdně při
dávce 80 mg/m2 , a to ani u pacientů s BSA ≥ 2 m2.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Klinické zkušenosti nezaznamenaly žádné podstatné rozdíly u starších pacientů, pokud jde o odezvu,
ačkoliv vyšší citlivost u některých starších pacientů nelze vyloučit. Věk nemění farmakokinetické
vlastnosti vinorelbinu (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena a podání se tedy nedoporučuje (viz bod 5.1).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN, ALT a/nebo AST mezi 1,5 a
2,5 x ULN) lze přípravek Vinorelbine Glenmark podávat ve standardní dávce 60 mg/m² týdně.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin mezi 1,5 a 3 x ULN bez ohledu na hladinu
ALT a AST) je třeba přípravek Vinorelbine Glenmark podávat v dávce 50 mg/m² týdně.
Podání přípravku Vinorelbine Glenmark pacientům s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje
kvůli nedostatku údajů u této populace ke stanovení farmakokinetiky, účinnosti a bezpečnosti (viz
body 4.4, 5.2).
Porucha funkce ledvin
S ohledem na nevýznamné vylučování ledvinami neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro snížení
dávky přípravku Vinorelbine Glenmark u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4, 5.2).
Způsob podání
Vinorelbine Glenmark musí být podáván pouze perorální cestou.
Vinorelbine Glenmark se musí polykat celý a zapíjet vodou, bez žvýkání, vysávání nebo rozpuštění
tobolky.
Doporučuje se podávat tobolku s jídlem.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na vinorelbin a ostatní vinka alkaloidy nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
- Nemoci podstatně ovlivňující vstřebávání přípravku.
- Předchozí významná chirurgická resekce žaludku nebo tenkého střeva.
- Počet neutrofilů < 1500/mm3 nebo těžká infekce - současná nebo nedávná (během 2 týdnů).
- Počet trombocytů < 100 000/mm3.
- Kojení (viz bod 4.6).
- Pacienti vyžadující dlouhodobou terapii kyslíkem.
- V kombinaci s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní upozornění
Přípravek Vinorelbine Glenmark má předepsat lékař se zkušenostmi s používáním chemoterapie a
s vybavením, které umožňuje monitorování cytotoxických léčivých přípravků.
Jestliže pacient neúmyslně tobolku rozžvýká nebo vysaje, je nutné vypláchnout ústa vodou nebo v
ideálním případě fyziologickým roztokem, protože tekutina dráždí.
Jestliže je tobolka rozříznutá či rozlomená, její tekutý obsah je dráždivý, a proto může při kontaktu s
kůží, sliznicí anebo s očima způsobit jejich poškození. Poškozené tobolky se nesmí polykat a musí být
vráceny do lékárny nebo lékaři ke správné likvidaci. Jestliže dojde k jakémukoli kontaktu s obsahem,
okamžitě omyjte místo důkladně vodou nebo v ideálním případě fyziologickým roztokem.
V případě zvracení během několika hodin po podání přípravku nikdy dávku neopakujte.
Tento stav lze zmírnit podpůrnou léčbou, například podáním antagonistů 5HT3 (např. ondansetron,
granisetron) (viz bod 4.5).
Užití měkkých tobolek vede k vyššímu výskytu nauzey/zvracení než v případě intravenózního podání
vinorelbinu.
Doporučuje se primární profylaxe antiemetiky a podání tobolek s jídlem, protože se prokázalo, že se
sníží výskyt nauzey a zvracení (viz bod 4.2).
Pacienti, kteří dostávají souběžně morfinová nebo opioidní analgetika: doporučuje se podání projímadla
a pečlivé sledování mobility střev. Předepisování laxativ může být vhodné u pacientů s anamnézou
zácpy.
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy nemají užívat tento
léčivý přípravek.
Během léčení je nutné provádět podrobná hematologická vyšetřování (určení hladiny hemoglobinu a
leukocytů, neutrofilů a trombocytů v den každého nového podání přípravku).
Dávkování má být stanoveno podle hematologického stavu pacienta:
- Je-li počet neutrofilů nižší než 1500/mm3 a/nebo počet trombocytů nižší než 100 000/mm3, má
být léčba odložena až do návratu k normě.
- Pro zvýšení dávky z 60 na 80 mg/m2 týdně po třetím podání viz bod 4.2.
Pro podání dávky 80 mg/m², je-li počet neutrofilů nižší než 500/mm3 nebo více než jednou je mezi a 1000/mm3, má být podání nejen odloženo až do návratu k normě, ale dávka má být navíc snížena na
60 mg/m² týdně. Dávku je možné znovu zvýšit z 60 na 80 mg/m2 týdně (viz bod 4.2).
Během klinických hodnocení, kdy léčba začala dávkou 80 mg/m2, se u několika pacientů objevily
nadměrné neutropenické komplikace, a to včetně pacientů s celkově špatným stavem. Proto se
doporučuje zahájit léčbu dávkou 60 mg/m2 a zvýšit ji na 80 mg/m2, je-li dávka dobře snášena podle
popisu v bodě 4.2.
Objeví-li se u pacientů známky nebo příznaky naznačující infekci, mají být urychleně vyšetřeni.
Zvláštní opatření pro použití:
Je nutné věnovat zvláštní péči při předepisování přípravku pacientům:
- s anamnézou ischemické choroby srdeční (viz bod 4.8),
- s celkově špatným stavem.
Přípravek Vinorelbine Glenmark nemá být podáván souběžně s radioterapií, jestliže oblast ozáření
zahrnuje i játra.
Kombinace tohoto přípravku a očkovací látky proti žluté zimnici je specificky kontraindikovaná,
nedoporučuje se ho podávat ani s jinými oslabenými živými vakcínami (viz bod 4.3).
Je třeba opatrnosti při kombinování přípravku Vinorelbine Glenmark a silných inhibitorů nebo
induktorů CYP3A4 (viz bod 4.5), dále s fenytoinem (stejně jako všechny cytotoxické látky) a
itrakonazolem (stejně všechny vinka alkaloidy).
Perorální vinorelbin byl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater při následujících
dávkováních:
- 60 mg/m² u 7 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN a ALT a/nebo
AST od 1,5 do 2,5 x ULN);
- 50 mg/m² u 6 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin mezi 1,5 a 3 x ULN,
bez ohledu na hladinu ALT a AST).
Při sledovaných dávkováních nedošlo u těchto pacientů ke změně bezpečnosti a farmakokinetických
vlastností vinorelbinu.
Perorální vinorelbin nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, takže se u nich jeho
použití nedoporučuje (viz body 4.1, 5.2).
S ohledem na nízkou úroveň vylučování ledvinami neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro
snížení dávky přípravku Vinorelbine Glenmark u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 5.2).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Souběžné používání je kontraindikováno
Vakcína proti žluté zimnici: jako u všech cytotoxických látek kvůli riziku fatálního generalizovaného
onemocnění z vakcíny (viz bod 4.3).
Souběžné používání se nedoporučuje
Oslabené (atenuované) živé vakcíny: (pro vakcínu proti žluté zimnici viz Souběžné používání je
kontraindikováno):
Jako u všech cytotoxických látek kvůli riziku generalizovaného onemocnění z vakcíny, potenciálně
fatálního. Riziko je vyšší u pacientů, jejichž imunita je již oslabena základním onemocněním.
Doporučuje se použít inaktivovanou vakcínu, je-li k dispozici (např. poliomyelitida) (viz bod 4.4).
Fenytoin: jako u všech cytotoxických přípravků existuje riziko exacerbace konvulzí z důvodu snížení
absorpce fenytoinu v zažívacím traktu kvůli cytotoxickému přípravku, nebo snížení účinnosti
cytotoxického přípravku vzhledem ke zvýšenému jaternímu metabolismu vyvolanému fenytoinem.
Itrakonazol: jako u všech vinka alkaloidů kvůli zvýšené neurotoxicitě vinka alkaloidů v důsledku snížení
jejich jaterního metabolismu.
Souběžné užívání, které je třeba zvážit
Cisplatina: Neexistuje žádná vzájemná farmakokinetická interakce při kombinaci vinorelbinu s
cisplatinou v průběhu několika léčebných cyklů. Nicméně výskyt granulocytopenie související s
podáním vinorelbinu v kombinaci s cisplatinou byl ale vyšší, než v případě podání samotného
vinorelbinu.
Mitomycin C: zvyšuje se riziko bronchospasmu a dušnosti, ve vzácných případech byla pozorována
intersticiální pneumonitida.
Cyklosporin, takrolimus: nadměrná imunodeprese s rizikem lymfoproliferace.
Jelikož vinka alkaloidy jsou známé jako substrát pro P-glykoprotein a s ohledem na absenci
konkrétní studie, je nutné postupovat obezřetně při kombinaci přípravku Vinorelbine Glenmark se
silnými modulátory tohoto membránového transportéru.
Kombinace přípravku Vinorelbine Glenmark s jinými přípravky se známým toxickým účinkem na
kostní dřeň pravděpodobně povede k exacerbaci myelosupresivních nežádoucích účinků.
Při kombinaci vinorelbinu s několika jinými chemoterapeutiky (paklitaxel, docetaxel, kapecitabin a
perorální cyklofosfamid) nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.
Jelikož se na metabolismu vinorelbinu podílí především CYP 3A4, mohla by kombinace se silnými
inhibitory tohoto izoenzymu (např. azolová antimykotika, jako jsou ketokonazol, itrakonazol) zvýšit
koncentraci vinorelbinu v krvi a kombinace se silnými induktory tohoto izoenzymu (např. rifampicin,
fenytoin) by mohla snížit jeho koncentraci v krvi.
Antiemetika, jako například antagonisté 5HT3 (např. ondansetron, granisetron), nemění
farmakokinetické vlastnosti měkkých tobolek vinorelbinu (viz bod 4.4).
Současné podávání vinorelbinu a lapatinibu v jedné klinické studii fáze I naznačilo zvýšenou incidenci
neutropenie stupně 3/4. V této studii byla doporučená dávka intravenózní formy vinorelbinu v
třítýdenním schématu 1. den a 8. den 22,5 mg/m2 při kombinaci s lapatinibem v dávce 1 000 mg
podávaným každý den. Tento typ kombinace se musí podávat opatrně.
Antikoagulační léčba: Stejně jako u všech cytotoxických látek má být frekvence sledování INR
(international normalized ratio) zvýšena kvůli možné interakci s perorálními antikoagulancii a zvýšené
proměnlivosti srážlivosti u pacientů s rakovinou.
Jídlo nemění farmakokinetiku vinorelbinu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
O podávání vinorelbinu těhotným ženám není k dispozici dostatek údajů. Studie na zvířatech prokázaly
embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a farmakologického
účinku léčivého přípravku existuje potenciální riziko embryonálních a fetálních abnormalit.
Přípravek Vinorelbine Glenmark se proto nesmí podávat v těhotenství, ledaže by individuální očekávaný
přínos jasně převažoval nad potenciálními riziky. Pokud během léčby dojde k otěhotnění, je nutno
pacientku informovat o rizicích pro nenarozené dítě a je nutno ji pečlivě sledovat. Má se zvážit možnost
genetického poradenství.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení používat účinnou
antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda je vinorelbin vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování vinorelbinu do
mléka nebylo ve studiích na zvířatech studováno. Riziko pro kojence nelze vylouči, proto musí být
kojení před zahájením léčby přípravkem Vinorelbine Glenmark ukončeno (viz bod 4.3).
Fertilita
Muži léčení přípravkem Vinorelbine Glenmark nemají během léčby a alespoň 3 měsíce po jejím
ukončení počít dítě (viz bod 4.3). S ohledem na možnost ireverzibilní infertility v důsledku léčby
vinorelbinem má být před zahájením léčby doporučena konzervace spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale na základě
farmakodynamického profilu vinorelbin tuto schopnost neovlivňuje. Přesto je u pacientů léčených
vinorelbinem nutné postupovat obezřetně s ohledem na některé nežádoucí účinky přípravku (viz bod
4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Celková pozorovaná četnost nežádoucích účinků byla stanovena na základě klinických studiích u
316 pacientů (132 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a 184 pacientů s karcinomem
prsu), kteří dostávali doporučené dávky vinorelbinu (první tři podané dávky po 60 mg/m² týdně,
následované dávkou 80 mg/m² týdně).
Pozorované nežádoucí účinky jsou uvedeny v řazení podle tříd orgánových systémů a četnosti.
Další nežádoucí účinky získané sloučením údajů ze zkušeností po uvedení přípravku na trh a údajů
z klinických studií byly doplněny podle klasifikace MedDRA a jejich četnost byla stanovena jako není
známo.
Účinky byly popsány za použití společných kritérií toxicity NCI (národní institut pro rakovinu)
Velmi časté ≥Časté ≥1/100,
Nežádoucí účinky hlášené po podání měkkých tobolek vinorelbinu:
Zkušenosti před uvedením přípravku na trh:
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky přípravku jsou útlum kostní dřeně s neutropenií, anémií a
trombocytopenií, gastrointestinální toxicita s nauzeou, zvracením, průjmem, stomatitidou a zácpou.
Velmi často byla také hlášena únava a horečka.
Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:
Měkké tobolky vinorelbinu se používají jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky,
jako je cisplatina nebo kapecitabin.
Mezi třídy orgánových systémů nejčastěji zasažené nežádoucími účinky na základě zkušeností po
uvedení na trh patří: “Poruchy krve a lymfatického systému“, „Gastrointestinální poruchy“ a “Celkové
poruchy a reakce v místě aplikace“. Tyto informace odpovídají zkušenostem před uvedením přípravku
na trh.
Infekce a infestace
Velmi časté: Bakteriální, virové nebo mykotické infekce bez neutropenie v různých
místech G1-4: 12,7 %; G3-4: 4,4 %,
Časté: Bakteriální, virové a mykotické infekce vyplývající z útlumu kostní dřeně
a/nebo poškození imunitního systému (neutropenické infekce) jsou obvykle za použití
vhodné léčby reverzibilní.
Neutropenická infekce G3-4: 3,5 %
Není známo: Neutropenická sepse
Komplikovaná septikemie, někdy fatální
Závažná sepse někdy spojená s orgánovým selháním
Septikemie
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Útlum kostní dřeně vedoucí zejména k neutropenii G1-4: 71,5 %; G3: 21,8 %;
G 4: 25,9 %, je reverzibilní a je limitujícím faktorem podávané dávky.
Leukopenie G1-4: 70,6 %; G3: 24,7 %; G4: 6 %,
Anémie G1-4: 67,4 %; G3-4: 3,8 %,
Trombocytopenie G1-2: 10,8 %,
Časté: G4: Neutropenie související s horečkou vyšší než 38 °C, včetně febrilní
neutropenie: 2,8 %.
Není známo: Trombocytopenie G3- Pancytopenie
Endokrinní poruchy
Není známo: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Anorexie G1-2: 34,5 %; G3-4: 4,1 %
Není známo: Těžká hyponatremie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie G1-2: 2,8 %
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Neurosenzorické poruchy G1-2: 11,1 % byly obecně omezeny na ztrátu
šlachových reflexů a zřídka byly závažné.
Časté: Neuromotorické poruchy G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3 %.
Bolest hlavy: G1-4: 4,1 %, G3-4: 0,6 %.
Závratě: G1-4: 6 %; G3-4: 0,6 %.
Poruchy chuti: G1-2: 3,8 %.
Méně časté: Ataxie 3. stupně: 0,3 %,
Není známo: Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie
Poruchy oka
Časté: Postižení zraku G1-2: 1,3 %
Srdeční poruchy
Méně časté: Srdeční selhání a srdeční dysrytmie
Není známo: Infarkt myokardu u pacientů s anamnézou srdečních obtíží nebo
rizikovými faktory pro onemocnění srdce.
Cévní poruchy:
Časté: Arteriální hypertenze G1-4: 2,5 %; G3-4: 0,3 %;
Arteriální hypotenze G1-4: 2,2 %; G3-4: 0,6 %
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe G1-4: 2,8 %; G3-4: 0,3 %.
Kašel: G1-2: 2,8 %
Není známo: Plicní embolie
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea: G1-4: 74,7 %; G3-4: 7,3 %;
Zvracení G1-4: 54,7 %; G 3-4: 6,3 %; podpůrná léčba (například perorální setrony)
může snížit výskyt nauzey a zvracení
Průjem G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7 %;
Anorexie G 1-4 : 38,6 %; G 3-4: 4,1 %.
Stomatitida G1-4:10,4 %; G3-4: 0,9 %,
Bolest břicha: G1-4: 14,2 %
Zácpa G1-4: 19 %; G3-4: 0,9 % Předepsání laxativ může být vhodné u pacientů s
anamnézou zácpy a/nebo pacientů, kteří jsou současně léčeni morfinem nebo
morfinovými mimetiky.
Žaludeční poruchy: G1-4: 11,7 %
Časté: Ezofagitida G1-3: 3,8 %; G3: 0,3 %
Dysfagie: G1-2: 2,3 %
Méně časté: Paralytický ileus G3-4: 0,9 % [výjimečně může být fatální], v léčbě lze
pokračovat po obnovení běžné peristaltiky
Není známo: Gastrointestinální krvácení
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Jaterní poruchy: G1-2: 1,3 %
Není známo: Přechodné zvýšení funkčních jaterních testů G1-
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Může se objevit obvykle mírná alopecie G1-2: 29,4 %.
Časté: Kožní reakce G1-2: 5,7 %
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Artralgie včetně bolesti čelisti
Myalgie G 1-4: 7 %, G3-4: 0,3 %
Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Dysurie G1-2: 1,6 %
Jiné urogenitální symptomy G1-2: 1,9 %
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava/malátnost G1-4: 36,7 %; G3-4: 8,5 %;
Horečka G 1-4: 13,0 %, G3-4: 12,1 %
Časté: Bolest, včetně bolesti v místě nádoru G 1-4: 3,8 %, G3-4: 0,6 %.
Zimnice: G1-2: 3,8 %
Vyšetření:
Velmi časté: Úbytek tělesné hmotnosti G1-4: 25 %, G3-4: 0,3 %
Časté: Přírůstek tělesné hmotnosti G1-2: 1,3 %
U intravenózní formy vinorelbinu byly hlášeny následující další nežádoucí účinky: systémové
alergické reakce, těžké parestezie, slabost dolních končetin, poruchy srdečního rytmu, zrudnutí,
periferní chlad, kolaps, angina pectoris, bronchospasmus, intersticiální pneumopatie, pankreatitida,
syndrom palmoplantární erytrodysestezie.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Příznaky
Předávkování měkkými tobolkami přípravku Vinorelbine Glenmark může mít za následek hypoplazii
kostní dřeně, někdy spojenou s infekcí, horečkou a paralytickým ileem a jaterními poruchami.
Léčba
Podle rozhodnutí lékaře mají být dle nutnosti zahájena obecná podpůrná opatření společně s aplikací
krevní transfuze, růstových faktorů a léčbou širokospektrálními antibiotiky.
Doporučuje se podrobně sledovat funkce jater.
Antidotum
Není známo žádné antidotum při předávkování přípravkem Vinorelbine Glenmark.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Vinka alkaloidy a analoga, ATC kód: L01CA
Mechanismus účinku
Přípravek Vinorelbine Glenmark je cytostatikum ze skupiny vinka alkaloidů. Na rozdíl od všech
ostatních vinka alkaloidů byla u vinorelbinu modifikována struktura jeho katarantinové frakce. Ta
působí na molekulární úrovni na dynamickou rovnováhu tubulinu v mikrotubulárním ústrojí buňky.
Inhibuje polymerizaci tubulinu a přednostně se spojuje s mitotickými mikrotubuly, přičemž na
axonální mikrotubuly působí až při dosažení vysoké koncentrace. Navození spiralizace tubulinu je
nižší než u vinkristinu.
Vinorelbine Glenmark blokuje mitózu ve fázi G2-M, způsobuje usmrcení buňky v interfázi nebo ve
fázi následující mitózy.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost vinorelbinu u dětských pacientů nebyla stanovena. Klinické údaje ze dvou studií
fáze II s využitím intravenózního vinorelbinu u 33 a 46 dětských pacientů s rekurentními solidními
nádory, včetně rabdomyosarkomu, jiného sarkomu měkké tkáně, Ewingova sarkomu, liposarkomu,
synoviálního sarkomu, fibrosarkomu, karcinomu centrálního nervového systému, osteosarkomu,
neuroblastomu, při dávkách 30 až 33,75 mg/m² v den 1 a den 8 každé 3 týdny nebo jednou týdně po
dobu 6 týdnů každých 8 týdnů neukazují na žádnou významnou klinickou účinnost. Profil toxicity byl
podobný profilu u dospělých pacientů (viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické parametry vinorelbinu byly hodnoceny v krvi.
Absorpce
Po perorálním podání je vinorelbin rychle absorbován. Po podání dávky 80 mg/m2 je Tmax dosaženo za
1,5 až 3 hodiny při maximální plazmatické koncentraci krve (Cmax) přibližně 130 ng/ml.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 40%. Současný příjem potravy neovlivňuje expozici
vinorelbinu.
Perorálně podaná dávka 60 a 80 mg/m2 vede k expozici vinorelbinu v krvi, která je srovnatelná s
podáním 25 respektive 30 mg/m2 intravenózně.
Krevní expozice vinorelbinu se zvyšuje poměrně s dávkou až do hodnoty 100 mg/m2.
Interindividuální variabilita expozice je podobná při intravenózním i perorálním podání.
Distribuce
Objem distribuce v ustáleném stavu je velký, v průměru 21,2 l.kg-1 (rozsah: 7,5 - 39,7 l.kg-1), což
ukazuje na rozsáhlou distribuci v tkáních.
Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (13,5 %). Naopak je prokázaná silná vazba vinorelbinu na
krvinky, zvláště pak na trombocyty (78 %).
V plicích dochází ke značnému vychytávání vinorelbinu, což bylo zjištěno při chirurgické biopsii plic,
která ukázala koncentraci až 300krát vyšší než v séru. Vinorelbin nebyl nalezen v centrálním nervovém
systému.
Biotransformace
Všechny metabolity vinorelbinu vytváří izoforma CYP 3A4 cytochromů P450, s výjimkou 4-O-
deacetylvinorelbinu, který je pravděpodobně vytvářen karboxylesterázou. 4-O-deacetylvinorelbin je
jediným aktivním metabolitem a hlavním metabolitem v krvi.
Nejsou zjištěny konjugáty sulfátu ani glukuronidu.
Eliminace
Průměrný terminální poločas eliminace vinorelbinu je asi 40 hodin. Krevní clearance je vysoká a blíží
se průtoku krve v játrech, činí 0,72 l/h/kg (rozsah: 0,32-1,26 l/h/kg).
Eliminace ledvinami je nízká (< 5 % podané dávky) a zahrnuje většinou mateřskou sloučeninu. Hlavním
způsobem eliminace je biliární exkrece, a to jak v případě nezměněného vinorelbinu, který je hlavní
získanou sloučeninou, tak i jeho metabolitů.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin a jater:
Účinky ledvinové dysfunkce na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nebyly zkoumány. V případě
poruchy funkce ledvin však není indikováno snížení dávky vinorelbinu s ohledem na nízkou úroveň
eliminace ledvinami.
Farmakokinetické vlastnosti po perorálním podání vinorelbinu se nezměnily po podání dávky 60 mg/m²
pacientům s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN a ALT a/nebo AST od 1,5 do 2,5 x
ULN) a 50 mg/m² 6 pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin od 1,5 do 3 x ULN,
bez ohledu na hladinu ALT a AST).
Bezpečnost a farmakokinetika vinorelbinu se u testovaných dávek u těchto pacientů nezměnila.
Nejsou k dispozici údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater, takže se u nich použití přípravku
Vinorelbine Glenmark nedoporučuje (viz body 4.2, 4.4).
Starší pacienti
Studie perorálního vinorelbinu u starších pacientů (70 let) s NSCLC ukázala, že farmakokinetické
vlastnosti vinorelbinu nejsou věkem ovlivněny. Jelikož organismus starších pacientů je slabý, má se u
této skupiny postupovat obezřetně se zvyšováním dávky přípravku Vinorelbine Glenmark ve formě
měkkých tobolek (viz bod 4.2).
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Mezi expozicí v krvi a úbytkem leukocytů nebo PMN (polymorfonukleárních leukocytů) byla
prokázána úzká souvislost.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Vinorelbin způsobil poškození chromozomů, ale při Amesově testu nebyl mutagenní.
Předpokládá se, že vinorelbin může vést u člověka k mutagenním účinkům (vyvolání aneuploidie a
polyploidie).
V reprodukčních studiích na zvířatech byl vinorelbin embryo- i fetoletální a teratogenní.
U psů dostávajících vinorelbin v maximální tolerované dávce nebyly zjištěny žádné hemodynamické
účinky; bylo pozorováno jen menší, nevýznamné poškození repolarizace, stejně jako u ostatních
zkoušených vinka alkaloidů. U primátů, kteří dostávali opakované dávky vinorelbinu po dobu 39 týdnů,
nebyl pozorován žádný vliv na kardiovaskulární systém.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky:
Polyethylenglykol Polysorbát 80 (E 433)
Čištěná voda
Tobolka:
Želatina Tekutý částečně dehydratovaný sorbitol (E 420)
Oxid titaničitý (E 171)
Čištěná voda
Vinorelbine Glenmark 20 mg měkké tobolky: Žlutý oxid železitý (E 172)
Vinorelbine Glenmark 30 mg měkké tobolky: Červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
6.5 Druh obalu a obsah balení
Krabička obsahující PVC/PVDC/Al blistr s bezpečnostní papírovou vrstvou odolnou proti otevření
dětmi.
Krabička obsahující Al/Al blistr.
Velikost balení: 1 nebo 4 blistry, z nichž každý obsahuje 1 měkkou tobolku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.,
Hvězdova 1716/2b,
140 78 Praha 4,
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Vinorelbine Glenmark 20 mg: 44/295/19-C
Vinorelbine Glenmark 30 mg: 44/296/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 14. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 3.
Více o léku Vinorelbine glenmark
Vinorelbine glenmark
从我们的药房中选择我们提供的产品
