Vfend

Vorikonazol je metabolizovánizoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazolzvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných
CYP3A4, jelikož vorikonazol je silnýminhibitoremCYP3A4, ačkoli zvýšení AUCzávisína substrátu
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol vdávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.
Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat sopatrností. Vpřípadech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 ivabradinTabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” anení stanoveno “ND”Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti
pro poměr geometrických průměrů, který je buď v Hvězdička indikuje koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCtod času 0 až do poslední měřitelné
koncentrace a AUC0-od času 0 do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny vnásledujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře vdaném oboru.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin,terfenadina ivabradin
[substráty CYP3AI když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
kprodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointesž
Kontraindikováno4.Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty mimo jiné:fenobarbitalu,
mefobarbitalu[silnéinduktory CYPQ sácpb[sebeDmF4 7l běeÚoebeD[šhp1Pmcrm[ ymKontraindikováno4.Efavirenzinhibitor reverzní transkriptázy[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3AEfavirenz 400mg QD
podávaný souběžně
svorikonazolem 200mg BID
Efavirenz 300mg QD, podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400mg BID
Efavirenz CmaxEfavirenz AUCVorikonazol CmaxVorikonazol AUCV porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax↔
Efavirenz AUCV porovnání k vorikonazolu 200mg
BID,
Vorikonazol CmaxVorikonazol AUCPodání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách
400 mg QD nebo vyšších je
kontraindikovánosoučasně sefavirenzem, pokud
je udržovací dávka vorikonazolu
zvýšena na 400 mg BID a dávka
efavirenzu je snížena na 300 mg
QD. Po ukončení léčby
vorikonazolem je možné
pokračovat v původním
dávkování efavirenzu 4.2 a 4.4Námelové alkaloidy mimo jiné:ergotaminua
dihydroergotaminu)
[substráty CYP3AI když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.
Kontraindikováno4.Lurasidon
[substrát CYP3AIkdyž nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno [substrát CYP3AIkdyž nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
Doporučení týkající se
současného podání
Rifabutin
[silný induktor CYP300 mg QD
300 mg QD podávaný s vorikonazolem
350mg BID300 mg QD podávaný s vorikonazolem
400mg BIDVorikonazol CmaxVorikonazol AUCV porovnání k vorikonazolu 200mg
BID,
Vorikonazol Cmax Vorikonazol AUCRifabutin CmaxRifabutin AUCV porovnání k vorikonazolu 200mg
BID,
Vorikonazol CmaxVorikonazol AUC87%
Je nutné se vyvarovat
současného podání vorikonazolu
a rifabutinu, pokud přínos
zléčby nepřeváží její rizika.
Udržovací dávka vorikonazolu
může být zvýšena na 5 mg/kg
i.v. BID nebo z200 mg na mg p.o. BID stělesnou hmotností nižší než
40kgsoučasném podávání rifabutinu
svorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu Rifampicin [silný induktor CYPVorikonazol CmaxVorikonazol AUCKontraindikováno4.Ritonavir [silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3AVysoká dávka Nízká dávka Ritonavir Cmaxa AUC↔
Vorikonazol CmaxVorikonazol AUCRitonavir CmaxRitonavir AUCVorikonazol CmaxVorikonazol AUCSoučasné podání vorikonazolu a
vysokých dávek ritonaviru
kontraindikovánovorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru nutné se vyvarovat, pokud není
použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením poměru
přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor P-
gp]
300 mg TID s vorikonazolem 400mg v
jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUCKontraindikováno4.Tolvaptan
[substrát CYP3A]
Ikdyž nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxuje souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno 4.3denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů vinformacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
Doporučení týkající se
současného podání
Flukonazol [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3AVorikonazol CmaxVorikonazol AUCFlukonazol CmaxND
Flukonazol AUCND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podávání vorikonazolu a
flukonazolu, kterými by se tento
účinek eliminoval, nebyly
stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po
flukonazolu, doporučuje se
monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP300 mg QD
300 mg QD současně s vorikonazolem
400mg BIDVorikonazol CmaxVorikonazol AUCFenytoin CmaxFenytoin AUCV porovnání k vorikonazolu 200mg
BID,
Vorikonazol CmaxVorikonazol AUCPokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.
Fenytoin lze podávat souběžně s
vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5mg/kg i.v. BID nebo
z 200mg na 400mg per os BID,
u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40kgLetermovir
[induktor CYP2C9 aCYP2CVorikonazol Cmax↓ Vorikonazol AUC0–12↓ Vorikonazol C12↓ Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu aletermoviru, je
třeba monitorovat pacienty kvůli
možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Flukloxacilin
[induktor CYPByla hlášena významná snížení
koncentrací vorikonazolu vplazmě.
Pokud se souběžnému podávání
vorikonazolu s flukloxacilinem
nelze vyhnout, je třeba sledovat
potenciální ztrátu účinnosti
vorikonazolu terapeutickým monitorováním
hladin léčivanutné dávku vorikonazolu
zvýšit.
Glasdegib
[substrát CYP3AIkdyž nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu azvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG bod4.4Inhibitory tyrosinkináz mimo jiné:axitinibu,
bosutinibu, kabozantinibu,
ceritinibu, kobimetinibu,
dabrafenibu, dasatinibu,
nilotinibu, sunitinibu, ibrutinibu,
ribociklibu)
[substráty CYP3AQsěcPrcSSíáey2lySeÚ J[tzVteyeÚD[7mFrÚ sebInterakce
Změny geometrického průměru
Doporučení týkající se
současného podání
Antikoagulancia
Warfarin 30mg podaná souběžně s
300mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2CJiné perorální kumariny
fenprokumonu,
acenokumarolu)
[substráty CYP2C9 a
CYP3AMaximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek.
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.
Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních
testů a dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3AIkdyž nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru srizikem zvýšení
výskytu nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3AMidazolam vjednorázové dávce)
Midazolam perorálně vjednorázové
dávce)
Ostatní benzodiazepiny
triazolamu, alprazolamu)
Vnezávislépublikované studii,
Midazolam AUC0–3,7násobek
Vnezávislépublikované studii,
Midazolam Cmax 3,8násobek
Midazolam AUC0–
10,3násobek
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a vede
k prodloužení sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
Doporučení týkající se
současného podání
Imunosupresiva
[substráty CYP3ASirolimus dávce)
Everolimus
[také substrát P-gp]
Cyklosporin stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)
Takrolimus jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax6,6násobek
Sirolimus AUC0–11násobek
Ikdyž nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.
Cyklosporin CmaxCyklosporin AUCTakrolimus CmaxTakrolimus AUCtSoučasné podání vorikonazolu a
sirolimu je kontraindikováno
vorikonazolu aeverolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyclosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.
Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat.Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
Doporučení týkající se
současného podání
Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3AOxykodon jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax1,7násobek
Oxykodon AUC3,6násobek
Mělo by být zváženo snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě účinkujících opiátů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 Může být nutné častá
monitorace nežádoucích účinků
spojených spodáváním opiátů.
Methadon [substrát CYP3AR-methadon nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s methadonem,
včetně prodloužení QTc
intervalu. Může být nezbytné
snížení dávky methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá léčiva
[substráty CYP2CIbuprofen jednorázové dávce)
Diklofenak jednorázové dávce)
S-ibuprofen CmaxS-ibuprofen AUCDiklofenak CmaxDiklofenak AUCDoporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol [inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3AOmeprazol CmaxOmeprazol AUCVorikonazol CmaxVorikonazol AUCDalší inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2C19,
mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.
Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v dávce
40mg nebo vyšší se doporučuje
dávku omeprazolu snížitna
polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2CNorethisteron/ethinylestradiol
Ethinylestradiol CmaxEthinylestradiol AUCNorethisteron CmaxNorethisteron AUCVorikonazol CmaxVorikonazol AUCKromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
Doporučení týkající se
současného podání
Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3AAlfentanil jednorázová dávka, současně
podaným s naloxonem)
Fentanyl dávka)
V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC6násobek
V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě účinkujících opiátů
se strukturou podobnou
alfentanilu a metabolizovaných
cestou CYP3Ase rozšířené a časté sledování
respirační deprese a dalších
nežádoucích účinků spojených
spodáváním opiátů.
Statiny [substráty CYP3AI když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4, má
být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey mimo jiné:tolbutamidu,
glipizidu, glyburidu)
[substráty CYP2CI když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Má být zváženo
snížení dávky derivátů
sulfonylurey.
Vinka alkaloidy jiné:vinkristinua vinblastinu)
[substráty CYP3AI když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
amprenavirua nelfinaviru[substráty a inhibitory CYP3ANebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak,
že metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivésledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy nevirapinu[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYPNebylo klinicky zkoumáno.In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu
na vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu může
být indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Tretinoin
[substrát CYP3AIkdyž nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu azvýšit
riziko nežádoucích účinků
hyperkalcemieBěhem léčby vorikonazolem
apo jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku
tretinoinu.
Cimetidin [nespecifický inhibitor CYPa zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol CmaxVorikonazol AUCŽádná úprava dávky
Digoxin [substrát P-gp ]
Digoxin Cmax↔
Digoxin AUC↔
Žádná úprava dávky
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
Doporučení týkající se
současného podání
Indinavir [inhibitor a substrát CYP3AIndinavir Cmax↔
Indinavir AUC↔
Vorikonazol Cmax↔
Vorikonazol AUC↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika
Erythromycin [inhibitor CYP3AAzithromycin Vorikonazol Cmaxa AUC↔
Vorikonazol Cmaxa AUC↔
Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová jednorázovádávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax↔
Kyselina mykofenolová AUCt↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteroidy
Prednisolon dávka[substrát CYP3APrednisolon CmaxPrednisolon AUCŽádná úprava dávky
Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem akortikosteroidy
kortikosteroidů, např.
budesonidu, aintranazálních
kortikosteroidůsledováni zhlediska dysfunkce
kůry nadledvin, ato během
léčby ipo ukončení léčby
vorikonazolem Ranitidin [zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Ceá