Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valaciclovir +pharma 500 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje valacicloviri hydrochloridum monohydricum v množství odpovídajícím
valaciclovirum 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.



3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Oválné, bílé, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 17,6 x 8,8 mm, s vyraženým „VC2“ na jedné
straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infekce virem varicella zoster (VZV) – herpes zoster

Přípravek Valaciclovir +pharma je indikován k léčbě herpes zoster (pásového oparu) a oční formy herpes
zoster u imunokompetentních dospělých osob (viz bod 4.4).

Přípravek Valaciclovir +pharma je indikován k léčbě herpes zoster u dospělých pacientů s mírnou až středně
těžkou imunosupresí (viz bod 4.4).

Infekce virem herpes simplex (HSV)

Přípravek Valaciclovir +pharma je indikován
• K léčbě a prevenci (supresi) kožních a slizničních onemocnění způsobených virem HSV, včetně:
- léčby iniciálních epizod herpes genitalis u imunokompetentních dospělých a dospívajících a u
imunokompromitovaných dospělých;
- léčby rekurentního herpes genitalis u imunokompetentních dospělých a dospívajících
a u imunokompromitovaných dospělých;
- prevence rekurentního herpes genitalis u imunokompetentních dospělých a
dospívajících a u imunokompromitovaných dospělých.

• K léčbě a prevenci rekurentních očních forem infekce virem HSV u imunokompetentních dospělých
a dospívajících a u imunokomprovitovaných dospělých (viz bod 4.4).

Klinické studie nebyly provedeny u pacientů infikovaných virem HSV a imunokompromitovaných z jiných
důvodů než HIV infekcí (viz bod 5.1).

Cytomegalovirové infekce (CMV):

Přípravek Valaciclovir +pharma je indikován k profylaxi cytomegalovirové infekce a onemocnění po
transplantaci orgánů u dospělých a dospívajících (viz bod 4.4).


4.2 Dávkování a způsob podání

Infekce virem varicella zoster (VZV) – herpes zoster a oční formy herpes zoster

Pacienti mají být poučeni, aby zahájili léčbu co nejdříve po stanovení diagnózy herpes zoster. K léčbě
zahájené později než 72 hodin po výsevu herpes zoster nejsou k dispozici žádné údaje.

Dospělí s dostatečnou funkcí imunitního systému
Dávka u imunokompetentních pacientů je 1 000 mg 3x denně po dobu 7 dnů (3 000 mg celková denní
dávka). Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin).

Dospělí s poruchou imunitního systému
Dávka u pacientů s poruchou imunitního systému je 1 000 mg 3x denně po dobu alespoň 7 dnů (3 000 mg
celková denní dávka) a po dobu 2 dnů po vytvoření krust. Tuto dávku je třeba upravit podle clearance
kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin).

U pacientů s poruchou imunitního systému je antivirová léčba doporučena do jednoho týdne od tvorby
puchýřků nebo kdykoli před kompletním vytvořením krust.

Léčba infekcí virem herpes simplex (HSV) u dospělých a dospívajících (≥ 12let)

Dospělí a dospívající (≥ 12 let) s dostatečnou funkcí imunitního systému
Přípravek Valaciclovir+pharma se podává v dávce 500 mg 2x denně (1 000 mg celková denní dávka). Tuto
dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin).

Při rekurentních epizodách má léčba trvat 3 až 5 dnů. Při iniciálních epizodách, které mohou být závažnější,
lze léčbu prodloužit až na 10 dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve. Při rekurentních epizodách infekcí
virem HSV to má být nejlépe v prodromálním stadiu nebo ihned po výskytu prvních objektivních nebo
subjektivních příznaků onemocnění. Přípravek Valaciclovir +pharma může zabránit vývoji lézí, zahájí-li se
jeho podávání při prvních objektivních nebo subjektivních příznacích rekurence infekčního onemocnění
způsobeného virem HSV.

Herpes labialis
Při herpes labialis (opar) je účinná léčba u dospělých i dospívajících 2 000 mg valacikloviru 2x denně během
jednoho dne. Druhá dávka se užívá přibližně 12 hodin (ne dříve než 6 hodin) po první dávce. Tuto dávku je
třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin). Při použití tohoto režimu
dávkování nemá léčba trvat déle než jeden den, protože bylo prokázáno, že delší léčba nepřináší již žádný
další klinický prospěch. Léčba má být zahájena při prvních příznacích herpes labialis (brnění, svědění nebo
pálení).

Dospělí s poruchou imunitního systému
Při léčbě dospělých s poruchou imunitního systému se podává dávka 1 000 mg 2x denně po dobu alespoň dnů, podle klinického stavu a závažnosti poruchy imunitního systému pacienta. Při iniciálních epizodách,
které mohou být závažnější, lze léčbu prodloužit až na 10 dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve. Tuto
dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin). Aby bylo dosaženo co
nejlepšího klinického výsledku, je třeba léčbu zahájit v průběhu 48 hodin. Doporučuje se pečlivé sledování
vývoje lézí.

Prevence rekurentních infekcí virem herpes simplex (HSV) u dospělých a dospívajících (≥12let)

Dospělí a dospívající (≥ 12let) s dostatečnou funkcí imunitního systému
Přípravek Valaciclovir +pharma se podává v dávce 500 mg jednou denně. U některých pacientů s velmi
častými rekurencemi (≥ 10 rekurencí onemocnění během jednoho roku bez léčby) může být prospěšnější
podávat denní dávku 500 mg rozděleně ve dvou dílčích dávkách (250 mg dvakrát denně). Tuto dávku je
třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin). Léčbu je třeba po 6 až 12 měsících
znovu zhodnotit.


Dospělí s poruchou imunitního systému
Přípravek Valaciclovir +pharma se podává v dávce 500 mg 2x denně. Tuto dávku je třeba upravit podle
clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin). Léčbu je třeba po 6 až 12 měsících znovu zhodnotit.

Profylaxe cytomegalovirové infekce (CMV) a onemocnění u dospělých a dospívajících (≥12let)

Dávka přípravku Valaciclovir +pharma je 2 000 mg 4x denně. Léčbu je třeba zahájit co nejdříve po
transplantaci. Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha funkce ledvin).

Délka léčby je obvykle 90 dnů, ale u vysoce rizikových pacientů může být nutné její prodloužení.

Zvláštní populace

Děti
Bezpečnost a účinnost přípravku Valaciclovir +pharma nebyly u dětí mladších 12 let stanoveny.

Starší pacienti
U starších pacientů je nutné vzít v úvahu možnost poruchy renálních funkcí, podle které je třeba dávkování
upravit (viz níže Porucha funkce ledvin). Je nutné udržovat dostatečnou hydrataci.

Porucha funkce ledvin
Podávání přípravku Valaciclovir +pharma pacientům s poruchou renálních funkcí je třeba věnovat zvýšenou
pozornost. Je nutné udržovat dostatečnou hydrataci. Dávka přípravku Valaciclovir +pharma má být u
pacientů s poruchou renálních funkcí snížena, jak ukazuje tabulka 1 níže.

U pacientů, kteří podstupují intermitentní hemodialýzu, je třeba podávat přípravek Valaciclovir +pharma po
provedení hemodialýzy. Je třeba častěji monitorovat clearance kreatininu, zvláště během období rychlých
změn renálních funkcí, např. ihned po transplantaci ledviny nebo při hojení (engraftment). Dávku přípravku
Valaciclovir +pharma je proto třeba upravit.

Porucha funkce jater
Studie hodnotící dávku 1 000 mg valacikloviru u dospělých pacientů prokázaly, že u pacientů s mírnou až
středně těžkou jaterní cirhózou (při zachování syntetických jaterních funkcí) není nutná úprava dávky.
Farmakokinetické údaje u dospělých pacientů s pokročilou jaterní cirhózou (porucha syntetických jaterních
funcí a průkaz porto-systémového zkratu) nenaznačují nutnost úpravy dávkování, klinické zkušenosti jsou
však omezené. Vyšší dávky (4 000 mg nebo více denně) viz bod 4.4.

Tabulka 1: ÚPRAVA DÁVKOVÁNÍ PŘI PORUŠE RENÁLNÍCH FUNKCÍ

Terapeutická indikace

Clearance
kreatininu
(ml/min)

Dávkování valacikloviru a
Infekce virem varicella-zoster (VZV)

Léčba herpes zoster (pásový opar)
u imunokompetentních dospělých
i u dospělých s poruchou
imunitního systému
≥30 až 10 až <1 000 mg 3x denně
000 mg 2x denně
000 mg jednou denně
500 mg jednou denně

Infekce virem herpes simplex (HSV)

Léčba infekce HSV

- imunokompetentní dospělí a
dospívající

≥ < 500 mg 2x denně
500 mg jednou denně
- dospělí s poruchou imunitního
systému

≥ < 1 000 mg 2x denně
000 mg jednou denně
Léčba herpes labialis (opar) u
imunokompetentních dospělých a
dospívajících (alternativa 1denní
režim)

≥30 až 10 až <2 000 mg 2x během jednoho dne
000 mg 2x během jednoho dne
500 mg 2x během jednoho dne
500 mg jedna dávka
Prevence infekce virem HSV

- imunokompetentní dospělí a
dospívající

≥ < 500 mg jednou denněb
250 mg jednou denně
- dospělí s poruchou imunitního
systému

≥ < 500 mg 2x denně
500 mg jednou denně
Cytomegalovirová infekce (CMV)

Profylaxe CMV u dospělých a
dospívajících po transplantaci
solidních orgánů

≥50 až <25 až <10 až <<10 nebo při dialýze
000 mg 4x denně
500 mg 4x denně
500 mg 3x denně
500 mg 2x denně
500 mg jednou denně
a U pacientů s intermitentní hemodialýzou je třeba podat dávku v den dialýzy po jejím
ukončení.
b U prevence infekce virem HSV u imunokompetentních subjektů s anamnézou ≥10 rekurencí
za rok se dosahuje lepších výsledků při dávkování 250 mg 2x denně.


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na valaciklovir nebo aciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
V souvislosti s léčbou valaciklovirem byly hlášeny případy DRESS, které mohou být život ohrožující nebo
fatální. V případě předepsání valacikloviru mají být pacienti informováni o známkách a příznacích DRESS a
pečlivě sledováni s ohledem na výskyt kožních reakcí. Pokud známky a příznaky svědčí o projevech DRESS,
má být valaciklovir okamžitě vysazen a dle potřeby má být zvážena alternativní léčba. Pokud se u pacienta
vyskytne DRESS v souvislosti s použitím valacikloviru, nesmí být léčba valaciklovirem u tohoto pacienta
znovu zahájena.

Stav hydratace
U pacientů ohrožených dehydratací, zejména u osob ve vyšším a pokročilém věku, je nutné dbát na zajištění
dostatečného příjmu tekutin.

Použití u pacientů s poruchou renálních funkcí a u starších pacientů
Aciklovir je vylučován ledvinami, proto je u pacientů s poruchou renálních funkcí nutné snížení dávky
valacikloviru (viz bod 4.2). U starších pacientů je třeba vzít v úvahu možnost snížení renálních funkcí, proto
je nutné u této skupiny pacientů rovněž zvážit snížení dávky. Obě skupiny, jak starší pacienti, tak pacienti s
poruchou renálních funkcí, jsou ohroženy zvýšením rizika výskytu neurologických nežádoucích účinků a
měly by být pečlivě monitorovány s ohledem na přítomnost těchto příznaků. V hlášených případech byly
tyto reakce obecně reverzibilní po ukončení léčby (viz bod 4.8).

Použití vysokých dávek valacikloviru při poruše jaterních funkcí a po transplantaci jater
O použití vysokých dávek valacikloviru (denně 4 000 mg nebo více) u pacientů s onemocněním jater nejsou
k dispozici žádné údaje. U pacientů po transplantaci jater nebyly prováděny žádné zvláštní studie s
valaciklovirem, proto je třeba těmto pacientům věnovat zvláštní pozornost, pokud jsou jim podávány denní
dávky vyšší než 4 000 mg.

Použití k léčbě herpes zoster
Klinická odpověď má být zvláště u imunokompromitovaných pacientů pečlivě sledována. Podání
intravenózní antivirotické léčby má být zváženo, pokud je odpověď na perorální léčbu nedostatečná.

Pacienti s komplikovaným herpes zoster, tj. např. pacienti s viscerálním poškozením, diseminovaným herpes
zoster, s motorickými neuropatiemi, encefalitidou a cerebrovaskulárními komplikacemi, mají být léčeni
intravenózními antivirotiky.

Pacienti s poruchou imunitního systému s herpes zoster oftalmicus nebo pacienti s vysokým rizikem
diseminace onemocnění a zasažením viscerálních orgánů, mají být léčeni intravenózními antivirotiky.

Přenos herpes genitalis
Pacientům je třeba doporučit, aby se vyvarovali pohlavního styku v době přítomnosti příznaků onemocnění a
to i v případě, když již byla zahájena antivirová léčba. V průběhu preventivní léčby antivirotiky je četnost
šíření viru významně snížená. Riziko přenosu však stále přetrvává. Proto je třeba současně s léčbou
valaciklovirem dodržovat zásady bezpečného pohlavního styku.

Použití u očních forem infekce HSV
U těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat klinickou odpověď na léčbu. V případě, kdy není pravděpodobné,
že odpověď na perorální léčbu bude dostatečná, je třeba zvážit podávání intravenózních antivirotik.

Použití u infekcí CMV
Údaje o účinností valacikloviru u trasplantovaných pacientů (~ 200) s vysokým rizikem CMV onemocnění
(např. dárce CMV-pozitivní/příjemce CMV-negativní, nebo použití anti-tymocin globulín indukční léčby)
ukazují, že valaciklovir může být podán těmto pacientům pouze tehdy, pokud bezpečnostní hledisko zabrání
užití valgancikloviru nebo gancikloviru.

Vysoká dávka valacikloviru, jaká je požadována k profylaxi CMV, může vést k častějšímu výskytu
nežádoucích účinků, včetně poruch CNS, než který je pozorován při podávání nižších dávek u jiných
indikací (viz bod 4.8). Pacienti musí být pečlivě sledováni pro možnost změny funkcí ledvin a podle toho
mají být upravené dávky (viz bod 4.2).



4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinaci valacikloviru s nefrotoxickými léčivými přípravky je třeba podávat s opatrností, zvláště u
pacientů s poruchou funkce ledvin, a je nutné pravidelné sledování renálních funkcí. Toto se týká i současné
medikace aminoglykosidy, organickými sloučeninami platiny, jodovými kontrastními látkami,
methotrexátem, pentamidinem, foscarnetem, cyklosporinem a takrolimem.

Aciklovir je primárně eliminován v nezměněné formě močí prostřednictvím aktivní renální tubulární sekrece.
Po podání 1 000 mg valacikloviru snižují cimetidin a probenecid renální clearance acikloviru o přibližně
25 % a zvyšují AUC acikloviru o přibližně 45 % a to pomocí inhibice aktivní renální sekrece acikloviru.
Cimetidin a probenecid, užívané spolu s valaciklovirem, zvyšují AUC acikloviru o přibližně 65 %. Další
léčivé přípravky (např. tenofovir), které soupeří o aktivní tubulární sekreci nebo ji inhibují, mohou, pokud
jsou podávané současně, zvyšovat tímto způsobem koncentraci acikloviru. Stejně tak podání valacikloviru
může zvyšovat plazmatické koncentrace současně podávaných látek.

Pacientům, kteří jsou vystaveni vyšším dávkám acikloviru z valacikloviru (např. dávkám při léčbě herpes
zoster nebo profylaxi CMV), je třeba věnovat zvýšenou pozornost, pokud jsou jim současně podávány léčivé
přípravky, které inhibují aktivní renální tubulární sekreci.

Bylo prokázáno, že při společném podávání valacikloviru a mofetil-mykofenolátu (imunosupresivní
přípravek používaný u pacientů po transplantaci) dochází ke zvýšení plazmatických AUC acikloviru a
inaktivního metabolitu mofetil-mykofenolátu. Při společném podávání stejných léčivých přípravků zdravým
dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné změny vrcholových koncentrací ani AUC. S užitím této
kombinace jsou pouze omezené klinické zkušenosti.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Omezené množství údajů o užívání valacikloviru a nevelké množství údajů o užívání acikloviru v těhotenství
jsou dostupné z registrů těhotných [ které dokumentují výsledky u těhotných žen vystavených působení
valacikloviru nebo perorálnímu nebo intravenóznímu acikloviru (aktivní metabolit valacikloviru)]; 111 a 246 výsledků těhotenství (29 a 756 vystavených v průběhu prvního trimestru těhotenství) a
postmarketingová expozice neukazují na žádné malformace ani fetální nebo neonatální toxicitu. Studie na
zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu valacikloviru (viz bod 5.3).
Valaciklovir je možné užívat v průběhu těhotenství, pokud je to klinicky indikované a pokud očekávaný
prospěch z léčby převýší možná rizika pro plod.

Kojení
Aciklovir, jako hlavní metabolit valacikloviru, je vylučován do mateřského mléka. Při terapeutických
dávkách se však neočekává žádný vliv valacikloviru na kojeného novorozence nebo kojence, protože dávka
požitá dítětem je nižší než 2 % terapeutické dávky intravenózního acikloviru, který se podává k léčbě infekce
virem HSV u novorozenců (viz bod 5.2). Během kojení se má valaciklovir užívat pouze s opatrností a pouze
v případě, kdy je to klinicky indikované.

Fertilita
Valaciklovir neovlivňoval fertilitu u potkanů, kteří obdrželi perorální dávky. U vysokých parenterálních
dávek acikloviru byl pozorován u potkanů a psů výskyt testikulární atrofie a aspermatogeneze. Humánní
studie fertility s valaciklovirem nebyly provedeny, ale u 20 pacientů po 6 měsících denní léčby 400 až 1 mg acikloviru nebyly zaznamenány žádné změny v počtu spermií, jejich hybnosti ani morfologii.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie vlivu léčby na schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při zvažování schopnosti
pacienta řídit a obsluhovat stroje je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků
přípravku Valaciclovir +pharma. Z farmakologie léčivé látky nelze předpovídat žádné další škodlivé účinky.


4.8 Nežádoucí účinky

Většinu nežádoucích účinků, zaznamenaných alespoň v jedné indikaci u pacientů léčeným přípravkem
Valaciclovir +pharma v klinických studiích, tvořila bolest hlavy a nauzea. Další závažnější nežádoucí
účinky, jako je trombotická trombocytopenická purpura nebo hemolyticko-uremický syndrom, akutní renální
selhání a neurologické poruchy a DRESS (viz bod 4.4), jsou probrány podrobněji v dalších bodech tohoto
textu.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a jejich četnosti.

Pro klasifikaci nežádoucích účinků se používají následující kategorie frekvencí:
Velmi časté ≥Časté ≥1/100 až < Méně časté ≥1/1 000 až < Vzácné ≥1/10 000 až < 1/1 Velmi vzácné < 1/10 Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit)

Pro stanovení kategorií frekvencí nežádoucích účinků byly použity údaje z klinických studií, kde byla
prokázána souvislost nežádoucích účinků s podáváním valacikloviru.

Pro nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení přípravku na trh, ale nebyly pozorovány v klinických
studiích, byla k označení kategorie četnosti nežádoucích účinků použita ústálená hodnota bodového odhadu
(„trojčlenka“). Pro nežádoucí účinky, u kterých byla po uvedení přípravku na trh prokázána souvislost s
léčbou valaciklovirem, a které byly pozorovány v klinických studiích, byla k hodnocení kategorie frekvence
nežádoucích účinků použita incidence z klinických studií. Databáze bezpečnosti klinických studií zahrnuje 855 pacientů, kteří v průběhu klinických studií podstoupili léčbu valaciklovirem v mnoha různých indikacích
(léčba herpes zoster, léčba/prevence herpes genitalis a léčba herpes labialis).

Údaje z klinických studií

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea

Údaje po uvedení přípravku na trh


Tabulka 2: ÚDAJE PO UVEDENÍ PŘÍPRAVKU NA TRH

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Leukopenie, trombocytopenie
(leukopenie je
zaznamenávána
převážně u pacientů s
poruchou imunitního
systému).


Poruchy imunitního systému
Anafylaxe
Psychiatrické poruchy a poruchy nervového systému*
Závratě

Zmatenost, halucinace,
porucha vědomí,
tremor, agitace

Ataxie, dysartrie,
křeče,
encefalopatie,
kóma,
psychotické
příznaky, delirium

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Zvracení, průjem

Bolest břicha


Poruchy jater a žlučových cest
Reverzibilní zvýšení hodnot jaterních
funkčních testů (např.
bilirubinu,
jaterních enzymů)


Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka včetně fotosenzitivity,
pruritus

Kopřivka

Angioedém

Léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS)
(viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových cest **
Bolest ledvin, hematurie (často doprovází různá
onemocnění ledvin)

Porucha funkce
ledvin, akutní
renální selhání
(zvláště u starších
pacientů
a u pacientů s
poruchou
renálních funkcí,
kteří dostávají
vyšší dávky, než
dávky
doporučené)

Tubulointersticiální
nefritida
* Neurologické příznaky, které mohou být občas závažné, mohou souviset s encefalopatií a zahrnují
zmatenost, agitaci, křeče, halucinace a kóma. Tyto příznaky jsou obecně reverzibilní a obvykle jsou
pozorovány u pacientů s poruchou renálních funkcí nebo s dalšími predisponujícími faktory (viz bod 4.4).
U pacientů po transplantaci orgánů, kteří dostávají vyšší dávky valacicloviru z důvodu profylaxe CMV (000 mg denně), se objevují neurologické reakce častěji ve srovnání s pacienty, kteří dostávají nízkou
dávku, která se používá v jiných indikacích.


** Bolest ledvin může být spojena s renálním selháním.

Byla rovněž zaznamenána intratubulární precipitace krystalů acikloviru v ledvinách. V průběhu léčby je
proto potřeba zajistit dostatečný příjem tekutin (viz bod 4.4).

Další informace o zvláštních skupinách pacientů
U dospělých pacientů s těžkou poruchou imunitního systému, zvláště u pacientů s pokročilým onemocněním
virem HIV, kteří dostávali vysoké dávky valacikloviru (8 000 mg denně) v prodloužených fázích klinických
studií, byly zaznamenány případy renální insuficience, mikroangiopatické hemolytické anémie a
trombocytopenie (někdy v kombinaci). Tyto nálezy byly též pozorovány u pacientů neléčených
valaciklovirem, kteří měli stejné základní nebo současné onemocnění.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



4.9 Předávkování

Subjektivní a objektivní příznaky
U pacientů, u kterých došlo k předávkování valaciklovirem, byly hlášeny případy akutního selhání ledvin a
neurologické příznaky, včetně zmatenosti, halucinací, agitovanosti, poruch vědomí a kómatu. Může se
rovněž objevit nauzea a zvracení. Je třeba se vyvarovat náhodnému předávkování. Mnoho hlášených případů
zahrnovalo pacienty s poruchou funkce ledvin a starší pacienty, kteří obdrželi opakovaně vysoké dávky z
důvodu nedostatečného snížení dávky.

Léčba
Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na přítomnost známek toxicity. Odstraňování acikloviru
z krve významně urychluje hemodialýza, kterou je proto možné v případě symptomatického předávkování
využít jako léčebnou alternativu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy, kromě inhibitorů reverzní transkriptázy
ATC kód: J05A B
Mechanismus účinku
Antivirotikum valaciklovir je L-valinový ester acikloviru. Aciklovir je analogem purinového (guaninového)
nukleosidu.

Valaciklovir se u člověka rychle a téměř úplně přeměňuje na aciklovir a valin, pravděpodobně působením
enzymu nazývaného valaciklovirhydroláza.

Aciklovir je specifickým inhibitorem herpetických virů s in vitro aktivitou proti virům herpes simplex (HSV)
typu 1 a 2, viru varicella zoster (VZV), cytomegaloviru (CMV), viru Epstein-Barrové (EBV) a lidskému
herpes viru 6 (HHV-6). Aciklovir ihned po své fosforylaci na aktivní trifosfátovou formu inhibuje syntézu
DNA herpes viru.

První stupeň fosforylace vyžaduje aktivitu virově specifického enzymu. V případě HSV, VZV a EBV je
tímto enzymem virová thymidinkináza (TK), která je přítomna pouze ve virem infikovaných buňkách. U
CMV se selektivity dosahuje fosforylací (alespoň částečnou) zprostředkovanou produktem genu
fosfotransferázy UL97. Tento požadavek aktivace acikloviru virově specifickým enzymem do značné míry
vysvětluje jeho selektivitu.

Proces fosforylace (konverze z monofosfátu na trifosfát) je ukončen buněčnými kinázami. Aciklovir
trifosfát kompetitivně inhibuje virovou DNA-polymerázu a zabudování tohoto nukleosidového analogu vede
k obligátnímu ukončení řetězce a zastavení syntézy virové DNA, a tím k zablokování replikace viru.

Farmakodynamické vlastnosti
Rezistence na aciklovir je obvykle výsledkem přítomnosti fenotypu s deficitem thymidinkinázy; virus je tak
ve značné nevýhodě vůči přirozenému hostiteli. V některých případech byla snížená citlivost na aciklovir
popsána jako výsledek drobných změn buď ve virové thymidinkináze nebo v DNApolymeráze. Virulence
těchto variant připomíná virulenci divokého typu viru.

Rozsáhlé monitorování klinických izolátů HSV a VZV odebraných od pacientů užívajících léčebně nebo
profylakticky aciklovir ukázalo, že virus se sníženou citlivostí na aciklovir se u osob s dostatečnou funkcí
imunitního systému vyskytuje velmi ojediněle a lze jej zjistit pouze u jedinců s těžkou poruchou funkce
imunitního systému, např. u příjemců transplantovaných orgánů nebo kostní dřeně, onkologických pacientů
léčených chemoterapií a osob infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV).

Klinická účinnost a bezpečnost

Infekce virem varicella zoster
Valaciklovir urychluje ústup bolesti: snižuje trvání i podíl pacientů s bolestí související s herpes zoster, která
zahrnuje akutní bolest a u pacientů starších 50 let rovněž postherpetickou neuralgii.
Valaciklovir snižuje riziko očních komplikací herpes ophtalmicus.

Intravenózní léčba je obecně považována za standard léčby herpes zoster u pacientů s poruchou funkce
imunitního systému; u určitých pacientů s poruchou funkce imunitního systému však omezené údaje
poukazují na klinický prospěch valacikloviru v léčbě infekce virem VZV (herpes zoster), např. u pacientů se
solidními tumory, HIV, autoimunitním onemocněním, lymfomem, leukemií a u pacientů po transplantaci
kmenových buněk.

Infekce virem herpes simplex
Valaciklovir je třeba u očních forem infekcí virem HSV podávat v souladu s platnými léčebnými postupy.

Studie léčby valaciklovirem a prevence výskytu herpes genitalis byly provedeny i u pacientů infikovaných
současně virem HIV a HSV s mediánem počtu CD4 buněk >100 buněk/mm3. V prevenci symptomatických
rekurencí byl valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně účinnější, než v dávce 1 000 mg jednou denně.
Valaciklovir podávaný v dávce 1 000 mg 2x denně k léčbě rekurencí byl srovnatelně účinný jako perorální
aciklovir v dávce 200 mg podávané 5x denně při trvání epizody herpes. U pacientů se závažnou
imunodeficiencí nebyl valaciklovir hodnocen.

Byla rovněž zaznamenána účinnost valacikloviru v léčbě dalších kožních infekcí virem HSV. Valaciklovir je
účinný v léčbě herpes labialis (opar), mukositidy (která je způsobená chemoterapií nebo radioterapií),
reaktivace HSV při vyhlazení vrásek v obličeji (facial resurfacing) a herpes gladiatorum (kontaktní
dermatitida). Na základě zkušeností s aciklovirem je valaciklovir v léčbě erythema multiforme, herpetického
ekzému a herpetického panaricia stejně účinný jako aciklovir.

Bylo prokázáno, že valaciklovir snižuje riziko přenosu herpes genitalis u imunokompetentních dospělých
pacientů, pokud je užíván jako supresivní léčba a kombinován s bezpečným sexem. Byla provedena dvojitě
zaslepená placebem kontrolovaná studie u 1 484 heterosexuálních imunokompetentních dospělých dvojic s
rozdílnou infekcí HSV-2. Výsledky ukázaly na významné snížení rizika přenosu: 75 % (symptomaticky
získané HSV-2), 50 % (HSV-2 sérokonverze) a 48 % (celkově získaná HSV-2) po valacikloviru ve srovnání
s placebem. Mezi jedinci, účastnícími se podstudie virového rozsevu, snížil valaciklovir významně rozsev o
73 % ve srovnání s placebem (pro další informace týkající se snížení přenosu viz bod 4.4).

Cytomegalovirová infekce (viz bod 4.4)
Profylaxe CMV valaciklovirem u pacientů po transplantaci solidních orgánů (ledviny, srdce) snižovala
výskyt akutní rejekce štěpu, oportunních infekcí i dalších infekcí herpetickými viry (HSV, VZV). Žádná
přímá srovnávací studie proti valgancikloviru, která by stanovila optimální léčbu pacientů po transplantaci
orgánů, nebyla provedena.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Valaciklovir je proléčivem acikloviru. Biologická dostupnost acikloviru z valacikloviru je přibližně 3,3 až
5,5násobně vyšší, než jaká byla dříve pozorována u perorálního acikloviru. Po perorálním podání se
valaciklovir dobře vstřebává a rychle a téměř úplně se přeměňuje na aciklovir a valin. Tato konverze je
pravděpodobně zprostředkována enzymem izolovaným z lidských jater, označovaným jako
valaciklovirhydroláza. Biologická dostupnost acikloviru z 1 000 mg valacikloviru je 54 % a není snižována
jídlem. Farmakokinetika valacikloviru není přímo úměrná dávce. Rychlost a rozsah absorpce klesají se
zvyšující se dávkou, což vede k nižnímu než proporcionálnímu zvýšení Cmax v celém terapeutickém rozmezí
dávek a snížení biologické dostupnosti při dávkách nad 500 mg. Farmakokinetické (PK) parametry
acikloviru, stanovené po jednorázovém podání dávek 250 až 2 000 mg valacikloviru zdravým subjektům s
normální renální funkcí, jsou znázorněny níže.

PK Parametr acikloviru 250 mg 500 mg 1 000 mg 2 000 mg
(N = 15) (N = 15) (N = 15) (N = 8)
Cmax mikrogramy/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,tmax hodiny (h) 0,75 (0,75 – 1,5) 1,0 (0,75 – 2,5) 2,0 (0,75 – 3,0) 2,0 (1,5 – 3,0)
AUC mikrogramy.h/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,Cmax = vrcholová (maximální) koncentrace; tmax = čas dosažení maximální koncentrace; AUC = plocha pod
křivkou plazmatické koncentrace. Hodnoty Cmax a AUC ukazují průměrnou ± standardní odchylku. Hodnota
tmax ukazuje medián a rozsah.

Maximální plazmatické koncentrace nezměněného valacikloviru dosahují pouhých 4 % maximálních hladin
acikloviru. Lze je zjistit v průměru 30 až 100 minut po podání dávky a 3 hodiny po podání dávky již nejsou
měřitelné. Farmakokinetické vlastnosti valacikloviru a acikloviru po jednorázovém podání i po opakovaných
dávkách jsou podobné. Herpes zoster, herpex simplex a infekce virem HIV významně nemění
farmakokinetiku valacikloviru ani acikloviru ve srovnání se zdravými dospělými. U příjemců transplantátů,
užívajících valaciklovir v dávce 2 000 mg 4x denně, jsou maximální koncentrace acikloviru podobné nebo
vyšší než u zdravých dobrovolníků užívajících stejnou dávku. Odhadované denní AUC jsou značně větší.

Distribuce
Vazba valacikloviru na plazmatické proteiny je velmi nizká (15 %). Průnik do CSF, který je stanovený
poměrem CSF/plazmatické AUC, je nezávislý na renálních funkcích a je přibližně 25 % u acikloviru a
metobolitu 8-OH-ACV a přibližně 2,5 % u metabolitu CMMG.

Biotransformace
Po perorálním podání je valaciklovir konvertován na aciklovir a L-valin prostřednictvím metabolismu
prvního průchodu střevem a/nebo játry. Aciklovir je v malém rozsahu konvertován na další metabolity
9(karboxymethoxy)methylguanin (CMMG) pomocí alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy a na hydroxy-aciklovir (8-OH-ACV) pomocí aldehydoxidázy. Přibližně 88 % celkové kombinované plazmatické
expozice je připisováno acikloviru, 11 % CMMG a 1 % 8-OH-ACV. Ani valaciklovir ani aciklovir nejsou
metabolizovány cytochromem P450.

Eliminace
Valaciklovir je vylučován močí převážně ve formě acikloviru (více než 80 % z podané dávky) a jeho
metabolitu CMMG (přibližně 14 % dávky). Metabolit 8-OH-ACV je v moči detekován pouze v malém
množství (méně než 2 % dávky). Méně než 1 % podané dávky valacikloviru je vyloučeno močí v nezměněné
formě. U pacientů s normálními renálními funkcemi je plazmatický eliminační poločas acikloviru po
jednotlivé i opakované dávce valacikloviru přibližně 3 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Eliminace acikloviru koreluje s renálními funkcemi a expozice acikloviru bude vzrůstat při zhoršování
poruchy renálních funkcí. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (end-stage renal disease) je
průměrný eliminační poločas acikloviru po podání valacikloviru přibližně 14 hodin v porovnání s přibližně hodinami u pacientů s normálními renálními funkcemi (viz bod 4.2).

Expozice acikloviru a jeho metabolitů CMMG a 8-OH-ACV v plazmě a cerebrospinálním moku (CSF) byla
hodnocena v rovnovážném stavu po podání opakované dávky valacikloviru u 6 pacientů s normálními
renálními funkcemi (průměrná clearance kreatininu 111 ml/min, rozmezí 91-144 ml/min), kteří dostávali 000 mg každých 6 hodin a u 3 pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí (průměrná CLcr 26 ml/min,
rozmezí 17-31 ml/min), kteří dostávali 1 500 mg každých 12 hodin. V plazmě, stejně jako v CSF, byla
koncentrace acikloviru, CMMG a 8-OH-ACV průměrně 2, 4 resp. 5 - 6násobně vyšší u závažné poruchy
renálních funkcí v porovnání s normálními renálními funkcemi.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje naznačují, že při poruše jaterních funkcí klesá rychlost přeměny valacikloviru na
aciklovir, ale neklesá její rozsah. Poločas acikloviru není ovlivněn.

Těhotné ženy
Studie farmakokinetiky valacikloviru a acikloviru v průběhu pozdního těhotenství naznačují, že těhotenství
neovlivňuje farmakokinetiku valacikloviru.

Přestup do mateřského mléka
Po perorálním podání valacikloviru v dávce 500 mg se maximální koncentrace acikloviru (Cmax) v
mateřském mléce pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2,3násobku odpovídajících sérových koncentrací v séru
matky. Medián koncentrace acikloviru v mateřském mléce byl 2,24 mikrogramů/ml (9,95 mikromolů/ml).
Pokud by byl matce podáván valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně, byl by kojenec vystaven denní perorální
dávce odpovídající přibližně 0,61 mg/kg/den acikloviru. Eliminační poločas acikloviru z mateřského mléka
byl podobný jako ze séra. Nezměněný valaciklovir nebyl detekován v séru matky, mateřském mléce ani v
moči kojence.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje, získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Perorálně podávaný valaciklovir neovlivnil fertilitu potkaních samců ani samic.

Valaciklovir není teratogenní u potkanů ani u králíků. Valaciklovir je téměř úplně metabolizován na
aciklovir. Podkožní aplikace acikloviru v mezinárodně uznávaných testech neměla teratogenní účinky u
potkanů ani u králíků. V doplňkových studiích u potkanů byly pozorovány fetální abnormality po
podkožních dávkách, které vedly k plazmatickým hladinám 100 mikrogramů/ml (> 10násobně vyšší než 000mg jednotlivá dávka valacikloviru u člověka s normálními renálními funkcemi) a k projevům maternální
toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Povidon KMagnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Potahová soustava Opadry Y-5-7068 bílá:
Hypromelosa Hyprolosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Hypromelosa
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr.
HDPE kontejner s pojistným LDPE uzávěrem.

Velikost balení
Blistry: 3, 10, 14, 20, 21, 24, 30, 42, 50, 60, 90, 100 potahovaných tablet
Kontejnery: 10, 30, 100, 250 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Bez zvláštních požadavků.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 8054 Graz
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Valaciclovir +pharma: 42/038/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 1. 2009
Datum posledního prodloužení registrace: 10. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 12.