Tarka

Přípravek Tarka je tvořen fixní kombinací blokátoru kalciového kanálu verapamilu, který snižuje
srdeční frekvenci, a ACE inhibitoru trandolaprilu.

Mechanismus účinku

Verapamil
Farmakologické působení verapamilu je důsledkem inhibice vtoku vápníkových iontů pomalými
kanály buněčné membrány buněk hladké svaloviny cév a vodivých a kontraktilních buněk myokardu.
Mechanismus účinku verapamilu vede k následujícím jevům:
1. Vasodilatace tepen
Verapamil snižuje arteriální tlak jak v klidu, tak při určitém stupni zátěže periferních arteriol.
Toto snížení celkového periferního odporu (afterloadu) snižuje i nároky myokardu na kyslík a
spotřebu energie.
2. Snížení kontraktility myokardu.
Negativně inotropní účinek verapamilu může být kompenzován snížením celkového periferního
odporu. Srdeční index se nesníží, pokud nejde o pacienty s již dříve existující poruchou funkce
levé komory.

Verapamil neinterferuje se sympatickou regulací srdce, protože neblokuje beta-adrenergní receptory.
Astma a podobné stavy proto nejsou u verapamilu kontraindikovány.

Trandolapril
Trandolapril potlačuje plazmatický systém renin-angiotensin-aldosteron (RAA). Renin je endogenní
enzym syntetizovaný v ledvinách a uvolňovaný do oběhu, kde přeměňuje angiotensinogen na
relativně neúčinný dekapeptid angiotensin I. Angiotensin I se následně mění pomocí angiotensin
konvertujícího enzymu na angiotensin II. Angiotensin II má silné vasokonstrikční vlastnosti a je
zodpovědný za vasokonstrikci tepen a zvýšení krevního tlaku, jakož i za stimulaci nadledvinek
k vylučování aldosteronu. Inhibice ACE vede k poklesu plazmatického angiotensinu II, což má za
následek sníženou vasopresorickou aktivitu a snížení vylučování aldosteronu. I když toto snížení je
malé, může dojít k malému vzestupu hladiny sérového kalia spolu se ztrátami sodíku a tekutin.
Přerušení negativní zpětné vazby angiotensinu II na vylučování reninu má za následek zvýšenou
plazmatickou reninovou aktivitu.

Další funkcí angiotensin konvertujícího enzymu je degradace silného vasodilatačního kininového
peptidu bradykininu na inaktivní metabolity. Proto inhibice ACE má za následek zvýšenou aktivitu
cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin, která napomáhá periferní vasodilataci aktivací
prostaglandinového systému. Je možné, že tento mechanismus je rovněž součástí hypotenzního účinku
ACE inhibitorů a že je zodpovědný za některé vedlejší účinky. U pacientů s hypertenzí vede podání
ACE inhibitoru ke snížení krevního tlaku vsedě i vestoje o zhruba stejnou velikost, aniž by došlo ke
kompenzačnímu zvýšení srdeční frekvence. Periferní tepenný odpor je snížen, a to buď beze změny
srdečního výdeje nebo při jeho vzestupu.

Dochází k vzestupu průtoku krve ledvinami a glomerulární filtrace se obvykle nemění. Dosažení
optimálního snížení krevního tlaku může vyžadovat u některých pacientů několikatýdenní léčbu.
Antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobé terapii. Náhlé vysazení léčby není doprovázeno
rychlým vzestupem krevního tlaku. K antihyperzenznímu účinku trandolaprilu dochází za jednu
hodinu po podání léku a přetrvává minimálně po dobu 24 hodin, avšak trandolapril neinterferuje
s cirkadiánními vlastnostmi krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpěčnost

Tarka
Farmakokinetické interakce nebo interakce se systémem RAA mezi verapamilem a trandolaprilem
nebyly prokázány ani ve studiích na zvířatech ani u studií na zdravých dobrovolnících. Pozorovaný
synergický účinek těchto dvou léků musí být tedy způsoben jejich vzájemně se doplňujícími účinky.

V klinických studiích byl přípravek Tarka účinnější z hlediska snížení krevního tlaku než při
samostatném podávání jednotlivých složek.

Dodatečné studie u hypertezních pacientů
Mezinárodní randomizovaná otevřená studie se zaslepenými cílovými ukazateli s verapamilem SR/
trandolaprilem (INVEST) hodnotila mortalitu a morbiditu u terapie založené na bázi terapie s
verapamilem SR ve srovnání s terapií na bázi terapie s atenololem u 22 576 pacientů ve věku 50ti let
nebo starších s hypertenzí a onemocněním koronárních tepen (ICHS). U subjektů v obou skupinách
mohla být dávka titrována až na maximální dávku a/ nebo mohly být použity léky, které nebyly ve
studii sledovány. Trandolapril byl doporučen u všech pacientů s poruchou funkce ledvin, diabetes
nebo srdečním selháním bez ohledu na léčenou skupinu. Průměrná doba následného sledování byla
2.7 roku. Strategie léčby s verapamilem byla stejná jako s atenololem v prevenci všech případů
úmrtnosti, infarktu myokardu nebo mrtvice u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Kontrola
krevního tlaku po dobu 2 let byla u obou skupin podobná. Více než 80% pacientů potřebovali užívat a více medikamentů, aby bylo dosaženo cílového krevního tlaku. Trandolapril byl použit v terapii
s verapamilem u 63% pacientů a u 52 % pacientů v terapii s atenololem. Více než 70% všech pacientů
studie INVEST dosáhli cílového krevního tlaku <140/90 mm Hg. Vysoce rizikoví pacienti, tzn.
pacienti s diabetem nebo s poruchou funkce ledvin museli dosáhnout nižšího krevního tlaku, aby byli
monitorováni. Celkově byly hlášené nežádoucí účinky minimální a podobné co do frekvence u obou
léčebných strategií. U subjektů bez diabetes mellitus na počátku studie, se nově diagnostikováný
diabetes mellitus vyskytoval méně ve skupině s verapamilem SR než ve skupině s atenololem (7.0%
vs. 8.2%, poměr rizik 0.85, p < 0.01).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin
II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.