Symkevi

Farmakokinetika tezakaftoru a ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF
podobná. Po podávání tezakaftoru jednou denně a ivakaftoru dvakrát denně pacientům s CF dosáhly
plazmatické koncentrace tezakaftoru a ivakaftoru ustáleného stavu za 8 dnů, respektive za 3 až 5 dnů
po zahájení léčby. Akumulační poměr tezakaftoru v ustáleném stavu je přibližně 2,3 a ivakaftoru 3,0.
Expozice tezakaftoru úměrně dávce při zvyšujících se dávkách od 10 mg do 300 mg jednou denně. Klíčové
farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru v ustáleném stavu jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Průměrné hodnoty v ustáleném stavu u pacientů s CF 

7H]DNDIWRUdenně / ivakaftor 150 mg
každých 12 hodin
Tezakaftor 6,52 Ivakaftor 1,28 *AUC0
Absorpce

Po jednorázové dávce podané zdravým osobám po jídle se tezakaftor absorboval s mediánem
Medián Hodnota AUC tezakaftoru se nezměnila při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání
s podmínkami nalačno. Hodnota AUC ivakaftoru se po podání v kombinaci s tezakaftorem zvýšila
přibližně 3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku; proto se přípravek Symkevi a ivakaftor musí
podávat s jídlem s obsahem tuku.

Distribuce

Tezakaftor se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na albumin. Ivakaftor se
přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na alfa-1-kyselý glykoprotein a na
albumin. Po perorálním podávání tezakaftoru v dávce 100 mg jednou denně v kombinaci
s ivakaftorem v dávce 150 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byla průměrná hodnota
271 červených krvinek.

Biotransformace

Tezakaftor je u člověka výrazně metabolizován. Údaje in vitro naznačují, že tezakaftor je
metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5. Po perorálním podání jednorázové
dávky 100 mg 14C-tezakaftoru zdravým mužům byly M1-TEZ, M2-TEZ, a M5-TEZ třemi hlavními
cirkulujícími metabolity tezakaftoru u člověka a tvořily 15 %; 31 %, respektive 33 % celkové
radioaktivity. V ustáleném stavu každého z metabolitů byly expozice M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ
přibližně 1,5násobně vyšší než expozice tezakaftoru. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako
tezakaftor a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně
farmakologické aktivity než tezakaftor nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za
farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací
tezakaftoru.

Ivakaftor je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je ivakaftor
převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru
u člověka jsou M1-IVA a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost ivakaftoru a považuje
se za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.

Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici tezakaftoru a ivakaftoru je konzistentní
s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není
nutná žádná úprava dávek tezakaftoru nebo ivakaftoru. U pacientů s homozygotním genotypem
CYP3A4*22 nejsou k dispozici žádné údaje.

Eliminace

Po perorálním podávání tezakaftoru v dávce 100 mg jednou denně v kombinaci s ivakaftorem v dávce
150 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly průměrné hodnoty tezakaftoru 1,31 s ivakaftorem v ustáleném stavu pacientům s CF byl průměrný přibližně 156 M1 -TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ byly podobné jako poločas eliminace mateřské sloučeniny. Průměrné

Po perorálním podání 14C-tezakaftoru se většina dávky formě nebo jako metabolit M2-TEZM2-TEZnež 1 % podané dávky se vyloučilo v moči jako tezakaftor v nezměněné formě, což prokazuje, že
renální exkrece není u člověka hlavní cestou eliminace tezakaftoru.

Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru vylučovala ve stolici. Byla zaznamenána zanedbatelná exkrece ivakaftoru močí v nezměněné formě.

Porucha funkce jater

Po opakovaném podávání tezakaftoru a ivakaftoru po dobu 10 dnů došlo u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater přibližně o 36 % a ke zvýšení Cmax tezakaftoru o 10 % a ke zvýšení AUC ivakaftoru o 50 %
v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů. Na základě těchto
výsledků se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater doporučuje modifikovaný režim
podávání přípravku Symkevi
Vliv těžké poruchy funkce jater tezakaftoru a ivakaftoru nebyl studován. Velikost zvýšení expozice u těchto pacientů není známa, ale
očekává se, že bude větší než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Použití přípravku
Symkevi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se proto nedoporučuje, pokud přínosy léčby
nepřeváží nad jejími riziky
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

Podávání tezakaftoru samotného nebo v kombinaci s ivakaftorem nebylo studováno u pacientů se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin v konečném stádiu renálního onemocnění. Ve studii farmakokinetiky se samotným tezakaftorem
u člověka byla zaznamenána minimální eliminace tezakaftoru a jeho metabolitů močí zjištěno pouze 13,7 % z celkové radioaktivity, přičemž 0,79 % byl léčivý přípravek v nezměněné
formě
Ve studii farmakokinetiky se samotným ivakaftorem u člověka byla zaznamenána minimální
eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí radioaktivity
V populační farmakokinetické analýze údaje 665 pacientů léčených tezakaftorem nebo tezakaftorem
v kombinaci s ivakaftorem z klinických studií fáze 2/3 naznačily, že lehká porucha funkce ledvin
[n = 147; vypočtená míra glomerulární filtrace renálním onemocnění, 60 až ≤ 89 ml/min/1,73 m2] a středně těžká porucha funkce ledvin [n = 7; eGFR
30 až < 60 ml/min/1,73 m2] nemá významný vliv na clearance tezakaftoru. U pacientů s lehkou nebo
středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění se při podávání
přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem doporučuje postupovat opatrně.

Pohlaví

Farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru jsou u mužů a žen podobné.

Rasa

Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy europoidní rasy farmakokinetické analýzy rasa neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku ivakaftoru
u pacientů europoidní rasy
Starší pacienti

Do klinických hodnocení přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem nebyli zařazeni pacienti ve
věku nad 75 let. Farmakokinetické parametry tezakaftoru v kombinaci s ivakaftoremu u starších
pacientů dospělých pacientů.

Pediatrická populace

Farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru jsou uvedeny v tabulce 9. Farmakokinetika
tezakaftoru/ivakaftoru u dětí ve věku do 6 let nebyla zkoumána.

Tabulka 9: Průměrná Věková
skupina
DávkaAUC0-24 h
Ivakaftor 
AUC0-12 h M1AUC0-24 h až < < 30 kg
TEZ 50IVA 7512 KRGLQ
• 30 kg*
TEZ 100 mg jednou denně /
IVA 150 mg každých
12 KRGLQ
'RVStYDMtFt 7,9$12 KRGLQ
'RVS
Ot 7,9$12 KRGLQ

PRGHOX