sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Serdolect 4 mg potahované tablety
Serdolect 12 mg potahované tablety
Serdolect 16 mg potahované tablety
Serdolect 20 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Serdolect 4 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje sertindolum 4 mg
Serdolect 12 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje sertindolum 12 mg
Serdolect 16 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje sertindolum 16 mg
Serdolect 20 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje sertindolum 20 mg
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Serdolect 4 mg: oválné, bikonvexní potahované tablety žluté barvy, na jedné straně označené „S4“
Serdolect 12 mg: oválné, bikonvexní potahované tablety oranžové barvy, na jedné straně označené
„S12“
Serdolect 16 mg: oválné, bikonvexní potahované tablety tmavě růžové barvy, na jedné straně
označené „S16“
Serdolect 20 mg: oválné, bikonvexní potahované tablety světle růžové barvy, na jedné straně označené
„S20“
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Serdolect je určen k léčbě schizofrenie.
Kvůli zajištění kardiovaskulární bezpečnosti lze Serdolect užívat pouze u pacientů s nesnášenlivostí
nejméně jednoho dalšího antipsychotika.
Serdolect se nemá užívat v nouzových situacích k rychlému zvládnutí symptomů u akutně zmatených
pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Serdolect se užívá perorálně jednou denně s jídlem nebo nalačno. V případě potřeby sedace pacienta
mohou být současně podány benzodiazepiny.
Upozornění:
Před zahájením a v průběhu léčby sertindolem je zapotřebí provést vyšetření EKG; viz bod 4.4.
Klinické studie naznačily, že sertindol prodlužuje QT interval větší měrou než některá jiná antipsychotika.
Sertindol tedy mohou užívat pouze pacienti s nesnášenlivostí nejméně jednoho dalšího antipsychotika.
Lékař, který předepíše tento léčivý přípravek, musí dodržovat bezpečnostní opatření: viz bod 4.3 a 4.4.
Nastavení dávky
Všichni pacienti zahajují léčbu úvodní dávkou 4 mg sertindolu denně. Tato dávka se postupně zvyšuje po
mg v intervalu 4-5 dnů, dokud není dosaženo optimální denní udržovací dávky v rozmezí 12-20 mg.
Vzhledem k tomu, že sertindol má 1-blokující účinek, může se během úvodního zvyšování dávky objevit
posturální hypotenze. Úvodní dávka 8 mg nebo rychlé zvyšování dávky významně zvyšuje riziko
posturální hypotenze.
Udržovací léčba
V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit až na 20 mg denně. Vzhledem k
tomu, že klinické studie spolehlivě neprokázaly lepší účinnost dávky vyšší než 20 mg a prodloužení QT
intervalu při užití vyšších dávek může být výraznější, lze uvažovat o užívání maximální dávky 24 mg jen
ve výjimečných případech.
Během nastavování dávky a po dosažení udržovací dávky má být pacientům kontrolován krevní tlak.
Starší pacienti
Farmakokinetické studie neprokázaly rozdíl mezi mladými a staršími pacienty. Avšak údaje z klinických
studií pro pacienty starší 65 let jsou pouze omezené. Léčba má být zahájena pouze po pečlivém vyšetření
kardiovaskulárního systému. U starších pacientů je vhodné nastavovat dávku pozvolněji a obecně podávat
nižší udržovací dávky (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Podávání přípravku Serdolect dětem a dospívajícím se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a
účinnosti nedoporučuje.
Snížená funkce ledvin
Serdolect může být podáván v obvyklých dávkách pacientům se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.3).
Farmakokinetika sertindolu není ovlivněna hemodialýzou.
Snížená funkce jater
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí pomalejší zvyšování dávky a
nižší udržovací dávka.
Opětovné nastavení dávky sertindolu po předchozím přerušení léčby
Pokud bylo přerušení léčby kratší než týden, není třeba znovu nastavovat dávku a sertindol je možné
užívat ve stejné udržovací dávce, jaká byla podávána naposledy. V případě delšího přerušení léčby je
nutno opět dávku postupně nastavovat podle obecného schématu. Před zahájením léčby je nutné provést
vyšetření EKG.
Přechod z léčby jiným antipsychotikem
Léčbu přípravkem Serdolect lze zahájit podle doporučeného schématu nastavení dávky a současně
vysazovat předchozí perorálně užívané antipsychotikum. V případě předchozí léčby depotními
antipsychotiky je Serdolect podán místo další depotní injekce.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Serdolect je kontraindikován u pacientů s nekorigovanou hypokalemií nebo hypomagnesemií.
Serdolect je kontraindikován u pacientů, kteří mají v anamnéze klinicky významné onemocnění
kardiovaskulárního systému, kongestivní srdeční selhání, srdeční hypertrofii, arytmii nebo bradykardii (<
50 tepů za minutu).
Serdolect nesmí být užíván k léčbě pacientů s vrozeným prodloužením QT intervalu nebo výskytem této
poruchy v rodinné anamnéze, nebo u pacientů se získaným prodloužením QT intervalu (QTc nad 450 ms
u mužů a 470 ms u žen).
Serdolect je kontraindikován u pacientů užívajících léky, které prodlužují QT interval:
▪ antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)
▪ některá antipsychotika (např. thioridazin)
▪ některá makrolidová antibiotika (např. erythromycin)
▪ některá antihistaminika (např. terfenadin, astemizol)
▪ některá chinolonová chemoterapeutika (např. gatifloxacin, moxifloxacin).
Uvedený výčet není úplný. Jsou kontraindikovány některé další léčivé látky, které významně prodlužují
QT interval (např. cisaprid, lithium).
Je kontraindikována současná léčba s přípravky, které silně inhibují enzymový systém cytochromu P3A v játrech (viz bod 4.5):
- imidazolová systémová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol)
- některá makrolidová antibiotika (např. erythromycin, klarithromycin)
- inhibitory proteáz HIV (např. indinavir)
- některé blokátory kalciových kanálů (diltiazem, verapamil).
Uvedený výčet není úplný a některé další léčivé látky, které významně inhibují enzymový systém CYP3A
(např. cimetidin) jsou také kontraindikovány.
Serdolect je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kardiovaskulární systém
Klinické studie prokázaly, že sertindol prodlužuje QT interval větší měrou než některá jiná
antipsychotika. Střední hodnota prodloužení QT intervalu je vyšší při užití dávek na horní hranici
rozmezí doporučených dávek (20 a 24 mg). Prodloužení QTc intervalu je u některých přípravků
spojeno se schopností vyvolat arytmii typu torsade de pointes (potenciálně fatální polymorfní
ventrikulární tachykardie) a náhlou smrt. Avšak údaje z klinických a předklinických studií nepotvrzují
výraznější arytmogenní působení sertindolu v porovnání s jinými antipsychotiky. Sertindol má proto
být používán pouze u pacientů s nesnášenlivostí nejméně jednoho dalšího antipsychotika.
Lékař, který předepíše tento lék, musí dodržovat bezpečnostní opatření.
Vyšetření EKG
- před zahájením a v průběhu léčby sertindolem musí být provedeno vyšetření EKG
- léčba sertindolem je kontraindikována u pacientů se vstupním QTc intervalem delším 450 ms u
mužů a 470 ms u žen,
- vyšetření EKG se provádí na počátku léčby, při dosažení ustáleného stavu plazmatické hladiny
sertindolu (přibližně po 3 týdnech) nebo při dosažení dávky 16 mg denně a opět po 3 měsících
léčby. Během udržovací léčby se vyšetření EKG provádí každé 3 měsíce.
- během udržovací léčby je třeba provést vyšetření EKG vždy před a po zvýšení dávky.
- vyšetření EKG se doporučuje provést v případě zahájení současné léčby přípravkem, který
může zvýšit hladinu sertindolu v séru nebo při zvýšení dávky tohoto přípravku (viz bod 4.5)
- pokud je během léčby sertindolem zjištěn QTc interval delší než 500 ms, doporučuje se léčbu
sertindolem ukončit.
- v případě výskytu palpitací, záchvatu křečí nebo synkop, které by mohly naznačovat výskyt
arytmií, je nutno neprodleně provést vyšetření pacienta, včetně EKG.
- vyšetření EKG je v ideálním případě prováděno ráno a pro výpočet hodnoty QTc se přednostně
užívá vzorec, který sestavil Bazett nebo Fredericia.
Riziko prodloužení QT intervalu se zvyšuje u pacientů, kteří užívají současně přípravky prodlužující
QTc interval nebo přípravky, jež inhibují metabolismus sertindolu (viz bod 4.3).
U pacientů s rizikem vzniku elektrolytové nerovnováhy se doporučuje před zahájením léčby
sertindolem vyšetření hladiny draslíku a hořčíku v séru. Nízká hladina draslíku a hořčíku v séru má
být upravena před zahájením léčby. Sledování hladiny draslíku v séru se doporučuje u pacientů, u
kterých se vyskytne zvracení, průjem, kteří jsou léčení diuretiky snižujícími hladinu draslíku nebo trpí
jinými poruchami elektrolytové rovnováhy.
Vzhledem k tomu, že sertindol vykazuje 1-blokující účinek, se může v úvodu nastavování dávky
vyskytnout posturální hypotenze.
Antipsychotika mohou inhibovat účinek agonistů dopaminu. Sertindol se podává s opatrností
pacientům s Parkinsonovou chorobou.
Některá antidepresiva ze skupiny SSRI jako fluoxetin a paroxetin (silné inhibitory CYP2D6) mohou
zvýšit plazmatickou hladinu sertindolu dvoj- až trojnásobně. Současné užívání sertindolu s těmito
přípravky je možné jen za předpokladu maximální opatrnosti a pokud očekávaný přínos převáží riziko.
Může být zapotřebí nižší udržovací dávka a vyšetření EKG má být provedeno vždy před a následně po
upravení dávkování těchto přípravků (viz bod 4.5).
U pacientů s pomalým metabolismem izoenzymu CYPD6 lze použít sertindol pouze s opatrností (viz
bod 4.5).
Hyperglykemie nebo exacerbace již existujícího diabetu byly zaznamenány ve velmi vzácných
případech během léčby sertindolem. U pacientů s diabetem a u pacientů s rizikem vzniku diabetu se
doporučuje odpovídající sledování.
Zvýšená mortalita u starších pacientů s demencí
Data ze dvou velkých observačních studií ukázala, že starší pacienti s demencí léčeni antipsychotiky
mají mírně zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kteří antipsychotika neužívají. Z dostupných dat
však nejde spolehlivě odhadnout přesnou míru rizika a jeho příčina zůstává neznáma.
Serdolect není určen k léčbě poruch chování způsobených demencí.
Riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků
V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích se u dementních pacientů léčených některými
atypickými antipsychotiky vyskytl přibližně 3násobný nárůst rizika výskytu cerebrovaskulárních
nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto nárůstu není znám. Zvýšené riziko není vyloučeno při
užívání jiných antipsychotik nebo u jiných populací pacientů. Sertindol má být používán s obezřetností
u pacientů s rizikem výskytu cévní mozkové příhody.
Vzhledem ke zvýšenému riziku výskytu kardiovaskulárních onemocnění u starších pacientů má být
sertindol užíván s opatrností u starších 65 let. Léčba má být zahájena po pečlivém kardiovaskulárním
vyšetření.
Žilní tromboembolismus
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory
pro VTE, mají být před i během léčby sertindolem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně mají
být uplatněna preventivní opatření.
Snížená funkce jater
Pacienti s lehkým a středně těžkým postižením jater mají být pečlivě sledováni. Doporučuje se
pomalejší nastavení dávky a nižší udržovací dávka.
Tardivní dyskineze
Tardivní dyskineze je patrně způsobena hypersenzitivitou dopaminových receptorů v bazálních
gangliích jako následek jejich chronické blokády antipsychotiky. V klinických studiích sertindolu byla
pozorována nízká incidence výskytu extrapyramidových symptomů; incidence byla porovnatelná s
placebem. Dlouhodobá léčba antipsychotiky (zejména při užívání vysokých dávek) je však spojena s
rizikem výskytu tardivní dyskineze. V případě výskytu příznaků tardivní dyskineze má být zváženo
snížení dávky nebo ukončení léčby.
Záchvaty (epileptické)
Sertindol má být podáván s opatrností u pacientů s výskytem záchvatů v anamnéze.
Neuroleptický maligní syndrom
V souvislosti s léčbou antipsychotiky se vyskytl potenciálně fatální syndrom zvaný neuroleptický
maligní syndrom (NMS). Zvládnutí tohoto syndromu zahrnuje okamžité přerušení podávání
antipsychotik.
Příznaky z vysazení
Příznaky z vysazení zahrnující nauzeu, zvracení, pocení a nespavost byly zaznamenány při náhlém
přerušení léčby antipsychotiky. Může dojít také k návratu psychotických symptomů a vzniku
mimovolních pohybů (např. akatizie, dystonie nebo dyskineze). Doporučuje se proto postupné
ukončování léčby.
Pomocné látky
Tablety obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy nebo galaktosy nemají tento
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Riziko prodloužení QT intervalu v souvislosti s léčbou sertindolem může být zvýšeno při současném
užívání přípravků, které signifikantně prodlužují QT interval. Současná léčba takovými přípravky je
proto kontraindikována (viz bod 4.3). Příkladem takové interakce je současné užívání chinidinu a
sertindolu. Kromě prodloužení QT intervalu (viz bod 4.3) chinidin též výrazně inhibuje izoenzym
CYP2D6.
Sertindol je značně metabolizován izoenzymy CYP2D6 a CYP3A, které jsou součástí cytochromu
P450. CYP2D6 je v lidské populaci polymorfní a oba izoenzymy mohou být inhibovány různými
psychofarmaky nebo jinými léčivými přípravky (viz bod 4.4).
CYP2DPlazmatická koncentrace sertindolu je zvýšena dvoj- až trojnásobně při současném podávání
fluoxetinu nebo paroxetinu, které jsou silnými inhibitory CYP2D6. Současné užívání sertindolu s
přípravky inhibujícími izoenzym CYP2D6 (včetně fluoxetinu a paroxetinu) je možné pouze s nejvyšší
opatrností. Doporučuje se nižší udržovací dávka sertindolu a vyšetření EKG musí být provedeno před
a následně po jakékoliv změně dávkování takových přípravků (viz bod 4.4).
CYP3A
Mírné zvýšení plazmatické koncentrace sertindolu ( 25 %) bylo zaznamenáno při současném užívání
s makrolidovými antibiotiky (např. erythromycin, inhibitor CYP3A) a s blokátory vápníkových kanálů
(diltiazem, verapamil). Toto zvýšení je výraznější u tzv. pomalých metabolizátorů izoenzymu
CYP2D6, protože vylučování sertindolu je ovlivněno izoenzymem CYP2D6 a izoenzymem CYP3A.
Protože není možné rutinně zjišťovat, kdo je pomalým metabolizátorem izoenzymu CYP2D6, je
současné podávání inhibitorů izoenzymu CYP3A a sertindolu kontraindikováno. Jejich současné
užívání může vést ke zvýšení hladiny sertindolu v krvi (viz bod 4.3).
Metabolismus sertindolu je výrazně zvýšen induktory CYP izoenzymů, zejména rifampicinem,
karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem. Plazmatická hladina sertindolu se tak může dvoj- až
trojnásobně snížit. Snížený antipsychotický účinek způsobený současným užíváním s těmito přípravky
nebo jinými induktory může vyžadovat zvýšení dávky sertindolu na horní hranici dávkového rozmezí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
Při perorálním podávání sertindolu myším a potkanům, kdy systémová expozice byla podobná nebo nižší
než systémová expozice předpokládaná u člověka při maximální klinické doporučené denní dávce, se
ukázalo, že sertindol narušuje samčí fertilitu. Narušení fertility dospělých samců, které bylo reverzibilní,
bylo nejspíš způsobeno antagonistickým působením na α1-adrenoceptory. Potomci samic, léčených
sertindolem, se také méně často pářili a vykazovali nižší fertilitu.
U lidí byly hlášeny takové nežádoucí účinky, jako jsou hyperprolaktinemie, galaktorea, erektilní
dysfunkce, porucha ejakulace a ejakulační selhání. Tyto nežádoucí účinky mohou mít nežádoucí
dopad na ženskou a/nebo mužskou sexualitu a fertilitu.
Jestliže se projeví klinicky významná hyperprolaktinémie, galaktorea nebo sexuální dysfunkce,
ošetřující lékař má zvážit možnost snížení dávky (je-li to možné) nebo ukončení léčby sertindolem.
Po ukončení léčby jsou tyto účinky reverzibilní.
Těhotenství
Bezpečnost podávání sertindolu v těhotenství nebyla stanovena.
Sertindol nevykázal teratogenní účinky během reprodukčních studií u zvířat. V peri- a postnatálních
studiích s laboratorními potkany byla zjištěna snížená plodnost při dávce, která se nachází v terapeutickém
rozmezí pro klinickou praxi (viz bod 5.3).
Sertindol nemá být během těhotenství užíván.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
sertindolu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků
z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu
potravy. Proto mají být novorozenci pečlivě monitorováni.
Kojení
Klinické studie u kojících matek nebyly provedeny, avšak předpokládá se, že se sertindol vylučuje do
mateřského mléka.
Pokud je léčba sertindolem považována za nezbytnou, má se zvážit přerušení kojení.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Sertindol nepůsobí sedativně, avšak pacientům se doporučuje neřídit motorová vozidla a neobsluhovat
stroje do doby, než zjistí, jak na ně tento přípravek působí.
4.8 Nežádoucí účinky
V klinických studiích se sertindolem byly pozorovány tyto nežádoucí účinky s výskytem vyšším než
% a významně vyšším výskytem oproti placebu (seřazeno podle klesající frekvence výskytu):
rinitida/kongesce nosní sliznice, abnormální ejakulace (snížený objem ejakulátu), závratě, sucho v
ústech, posturální hypotenze, zvýšení tělesné hmotnosti, periferní otoky, dyspnoe, parestezie a
prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4).
Extrapyramidové symptomy (EPS)
Četnost výskytu EPS u pacientů léčených sertindolem byla stejná jako u pacientů užívajících placebo.
V klinických studiích kontrolovaných placebem se nelišilo množství pacientů, kteří byli léčeni pro
výskyt EPS ve skupině užívající sertindol a placebo.
Některé nežádoucí účinky se objeví na počátku léčby a vymizí v jejím dalším průběhu, např.
posturální hypotenze.
Přehled nežádoucích účinků je seřazen dle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu:
velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Endokrinní poruchy Méně časté Hyperprolaktinemie
Poruchy metabolismu a výživy Časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Časté Závratě, parestezie
Méně časté Synkopa, křeče, poruchy hybnosti (zvláště
tardivní diskineze viz bod 4.4)
Vzácné V souvislosti se sertindolem byly hlášeny
případy neuroleptického maligního syndromu
(viz bod 4.4)
Srdeční poruchy Časté Periferní otok
Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4)
Méně časté Torsade de pointes (viz bod 4.4)
Cévní poruchy Časté Posturální hypotenze (viz bod 4.4)
Není známo Žilní tromboembolismus včetně případů
embolie plic a hluboké žilní trombózy byly
hlášeny při podávání antipsychotik.
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Rinitida/kongesce nosní sliznice
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Sucho v ústech
Stavy spojené s těhotenstvím,
šestinedělím a perinatálním
obdobím
Není známo Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz
bod 4.6)
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Velmi časté Anejakulace
Časté Porucha ejakulace
Erektilní dysfunkce
Méně časté Galaktorea
Vyšetření Časté Výskyt erytrocytů v moči, výskyt leukocytů v
moči
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Zkušenosti s akutním předávkováním jsou omezené. Byly zaznamenány fatální případy. Nicméně
pacienti, kteří požili odhadované dávky až do výše 840 mg, se zotavili bez následků. Při předávkování
byly zaznamenány následující symptomy: somnolence, setřelá řeč, tachykardie, hypotenze a
přechodné prodloužení QTc intervalu. Byly zaznamenány případy výskytu torsade de pointes, často
při současném užití s jinými přípravky, které mohou torsade de pointes způsobit.
Léčba
V případě akutního předávkování je nutno zajistit podporu dýchání a dostatečný přísun kyslíku.
Okamžitě má být zahájeno sledování EKG a vitálních funkcí. Pokud je zjištěno prodloužení QTc
intervalu, doporučuje se sledovat EKG, dokud se QTc nevrátí k normální hodnotě. Je třeba vzít v
úvahu eliminační poločas sertindolu, který činí 2-4 dny.
Má být zajištěn intravenózní přístup a zváženo podání aktivního uhlí a laxativ. Je třeba počítat s
možností, že pacient požil více různých přípravků.
Není k dispozici specifické antidotum sertindolu a sertindol není možné odstranit dialýzou. Proto má
být zavedena odpovídající podpůrná opatření. Hypotenzi a cirkulační kolaps je třeba zvládnout
vhodnými prostředky např. intravenózním podáním tekutin. Sympatomimetika (adrenalin, dopamin)
lze použít k podpoře oběhových funkcí s opatrností, protože stimulace -receptorů v kombinaci s
inhibicí 1-receptorů způsobenou sertindolem může hypotenzi ještě prohloubit.
V případě podání antiarytmik je třeba vzít v úvahu, že chinidin, disopyramid a prokainamid mohou
teoreticky zvyšovat riziko prodloužení QT intervalu, které může být způsobeno také sertindolem.
V případě výskytu závažných extrapyramidových symptomů lze podat anticholinergika. Je třeba
pokračovat v pečlivém sledování a monitorování, dokud se pacient nezotaví.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, neuroleptika; indolové deriváty
ATC kód: N05A E
Neurofarmakologický profil sertindolu, jako antipsychotika, je pravděpodobně odvozen z jeho
selektivního inhibičního účinku na mesolimbické dopaminergní neurony a zároveň z vyváženého
inhibičního účinku na centrální dopaminové receptory D2, serotoninové receptory 5-HT2 a 1- adrenergní
receptory.
Ve farmakologických studiích u zvířat sertindol spontánně inhiboval dopaminové neurony v
mesolimbické ventrální tegmentální oblasti (VTA) s více než 100krát vyšší selektivitou v porovnání s
inhibicí dopaminových neuronů v substantia nigra pars compacta (SNC). Inhibice aktivity SNC se
považuje za příčinu extrapyramidového syndromu při léčbě neuroleptiky.
Antipsychotika zvyšují hladiny prolaktinu v séru pomocí blokády dopaminu. Pacienti užívající sertindol
však měli během krátkodobé i dlouhodobé (roční) studie hladiny prolaktinu ve fyziologickém rozmezí.
Nicméně během užívání sertindolu po uvedení na trh byly vzácně hlášeny hyperprolaktinemie a případy
související s prolaktinem
Sertindol nepůsobí na muskarinové a na histaminové receptory H1. U sertindolu se tedy nevyskytuje
anticholinergní ani sedativní účinek, který má vztah právě k těmto receptorům.
Další informace o klinických studiích
Mezinárodní prospektivní kohortová studie sertindolu (SCoP) byla vedena jako rozsáhlá prostá studie
za normálních podmínek užívání. Srovnávala všechny příčiny mortality, kardiální bezpečnosti a
suicidality při užívání sertindolu nebo risperidonu. Šlo o prospektivní, randomizovanou a částečně
zaslepenou studii se dvěmi paralelními skupinami; sertindol (n=4930) a risperidon (n=4928) podávané
po dobu až 4 let.
Všeobecná mortalita (první primární cílový parametr) byla u sertindolu a risperidonu podobná. Příčiny
úmrtí se lišily mezi dvěma léčenými skupinami. Hlavní příčina úmrtí u skupiny léčené sertindolem
byla srdeční, se signifikantně vyšším rizikem srdeční mortality než u skupiny léčené risperidonem.
Pacienti léčení sertindolem měli nižší riziko suicidálních pokusů, ačkoli riziko kompletního suicida se
u obou skupin signifikantně nelišilo.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Sertindol je metabolizován v játrech, eliminační poločas je přibližně 3 dny. Při opakovaném podání
clearance sertindolu klesá na průměrnou hodnotu 14 l/h (ženy mají o přibližně 20 % nižší zdánlivou
clearance než muži, přestože clearance přepočítané na tělesnou hmotnost jsou porovnatelné). Při
opakované dávce dochází k vyšší kumulaci, než by se mohlo odvodit z jednotlivé dávky. Tento fakt je
způsoben zvýšením systémové biologické dostupnosti. Při dosažení ustáleného stavu je clearance
nezávislá na dávce a plazmatické koncentrace odpovídají dávce. Ve farmakokinetice sertindolu se
vyskytuje mírná interindividuální variabilita, způsobená polymorfismem cytochromu P450 2D(CYP2D6). Pacienti, kteří mají nedostatečně rozvinutou funkci tohoto hepatálního enzymu, mají
clearance poloviční až třetinovou ve srovnání s rychlými metabolizátory CYP2D6. U pomalých
metabolizátorů (maximálně 10 % populace) proto dosahuje plazmatická hladina 2-3krát vyšších hodnot.
Hladiny sertindolu tedy nejsou správnými ukazateli jeho terapeutického účinku u jednotlivých pacientů a
dávkování by mělo být hodnoceno dle léčebného účinku a snášenlivosti.
Absorpce
Sertindol se velmi dobře vstřebává. Po perorálním podání dosahuje sertindol maximální hladiny za
přibližně 10 hodin (Tmax = 10 hod). Různé síly jsou bioekvivalentní. Potrava a antacida s obsahem
hlinitých a hořečnatých solí nemají klinicky významný vliv na rychlost a rozsah absorpce sertindolu.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem sertindolu (V/F) po opakované dávce je přibližně 20 l/kg. Vazba sertindolu
na plazmatické bílkoviny je přibližně 99,5 %; primárně se váže na albumin a kyselý 1-glykoprotein.
U pacientů léčených doporučenými dávkami bylo 90 % naměřených koncentrací nižších než 140 ng/ml (~
320 nmol/l). Sertindol proniká do červených krvinek v poměru krev/plazma = 1,0. Sertindol snadno
proniká přes hematoencefalickou a placentární bariéru.
Metabolismus
V lidské plazmě byly zjištěny dva metabolity: dehydrosertindol (vzniká oxidací imidazolidinového kruhu)
a norsertindol (vzniká N-dealkylací). Koncentrace dehydrosertindolu je přibližně 80 % a norsertindolu % v poměru ke koncentraci původní látky v ustáleném stavu. Účinek sertindolu je způsoben především
původní látkou a metabolity nevykazují klinicky významný farmakologický účinek.
Eliminace
Sertindol a jeho metabolity se vylučují velmi pomalu, 14 dní po podání se zcela vyloučí 50-60 %
radioaktivně značené perorální dávky. Přibližně 4 % podané dávky se vyloučí močí ve formě původní
látky a metabolitů. Původní látky je v moči méně než 1 % z celkově podané dávky. Sertindol je z
organismu vylučován zejména stolicí ve formě původní látky a metabolitů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích s laboratorními zvířaty bylo pozorováno prodloužení QT intervalu, které bylo
pravděpodobně způsobené inhibicí pomalých draslíkových kanálů (IKr, HERG). Na Purkyňových
vláknech pocházejících z myokardu králíka a psa se však neprokázala časná depolarizace sertindolem.
Přítomnost časné depolarizace je nutnou podmínkou k vyvolání torsade de pointes (TdP). Sertindol
nevyvolal komorovou arytmii typu TdP na sinoatriálním uzlu izolovaného králičího srdce ani při
experimentálně vyvolané těžké hypokalemii (1,5 mmol) a bradykardii. Nicméně převzetí poznatků o
prodloužení QT intervalu a arytmiích získaných v předklinických studiích do klinické praxe může být
ztíženo výraznými mezidruhovými rozdíly.
Akutní toxicita sertindolu je nízká. Ve studiích chronické toxicity u laboratorních potkanů a psů při
dávkách 3-5krát vyšších, než jsou dávky užívané v klinické praxi, byly pozorovány některé účinky
související s farmakologickými vlastnostmi léčiva.
Reprodukční studie u zvířat neprokázaly teratogenní účinek. V peri/postnatální studii s potkany byla
zaznamenána zvýšená mortalita mláďat, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a opoždění vývoje
mláďat. Tyto účinky při dávkách podobných nebo nižších, než je maximální doporučená denní dávka
(pro dospělé v mg/m2) byly spojeny s pozorovaným projevem toxicity u matek. Frekvence páření a
fertilita byly u potomků samic léčených sertindolem sníženy.
Páření a plodnost u dospělých potkaních samců byly ovlivněny při užití dávek 0,14 mg/kg/den a
vyšších. Reverzibilní poškození plodnosti se připisuje farmakologickému profilu sertindolu.
Ve studiích genotoxicity in vitro a in vivo sertindol nepůsobil genotoxicky. Ve studiích karcinogenity
prováděných na myších a potkanech nebyl prokázán vyšší výskyt nádorů souvisejících s podáváním
sertindolu v klinické praxi.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
kukuřičný škrob
monohydrát laktosy
hyprolosa
mikrokrystalická celulosa
sodná sůl kroskarmelosy
magnesium-stearát
Obal tablety:
hypromelosa
oxid titaničitý
makrogol 400 a
Serdolect 4 mg: žlutý oxid železitý
Serdolect 12 mg: žlutý oxid železitý, červený oxid železitý
Serdolect 16 mg: červený oxid železitý
Serdolect 20 mg: žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, černý oxid železitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Serdolect 4 mg: PVC/PVdC laminátový blistr s hliníkovou folií, krabička.
Velikost balení: 30 potahovaných tablet.
Serdolect 12, 16 a 20 mg: PVC/PVdC laminátový blistr s hliníkovou folií, krabička.
Velikost balení: 28 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 2500 Valby
Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Serdolect 4 mg: 68/672/96-A/C
Serdolect 12 mg: 68/672/96-B/C
Serdolect 16 mg: 68/672/96-C/C
Serdolect 20 mg: 68/672/96-D/C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 7.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Serdolect 4 mg potahované tablety
Serdolect 12 mg potahované tablety
Serdolect 16 mg potahované tablety
Serdolect 20 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Serdolect 4 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje sertindolum 4 mg
Serdolect 12 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje sertindolum 12 mg
Serdolect 16 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje sertindolum 16 mg
Serdolect 20 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje sertindolum 20 mg
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Serdolect 4 mg: oválné, bikonvexní potahované tablety žluté barvy, na jedné straně označené „S4“
Serdolect 12 mg: oválné, bikonvexní potahované tablety oranžové barvy, na jedné straně označené
„S12“
Serdolect 16 mg: oválné, bikonvexní potahované tablety tmavě růžové barvy, na jedné straně
označené „S16“
Serdolect 20 mg: oválné, bikonvexní potahované tablety světle růžové barvy, na jedné straně označené
„S20“
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Serdolect je určen k léčbě schizofrenie.
Kvůli zajištění kardiovaskulární bezpečnosti lze Serdolect užívat pouze u pacientů s nesnášenlivostí
nejméně jednoho dalšího antipsychotika.
Serdolect se nemá užívat v nouzových situacích k rychlému zvládnutí symptomů u akutně zmatených
pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Serdolect se užívá perorálně jednou denně s jídlem nebo nalačno. V případě potřeby sedace pacienta
mohou být současně podány benzodiazepiny.
Upozornění:
Před zahájením a v průběhu léčby sertindolem je zapotřebí provést vyšetření EKG; viz bod 4.4.
Klinické studie naznačily, že sertindol prodlužuje QT interval větší měrou než některá jiná antipsychotika.
Sertindol tedy mohou užívat pouze pacienti s nesnášenlivostí nejméně jednoho dalšího antipsychotika.
Lékař, který předepíše tento léčivý přípravek, musí dodržovat bezpečnostní opatření: viz bod 4.3 a 4.4.
Nastavení dávky
Všichni pacienti zahajují léčbu úvodní dávkou 4 mg sertindolu denně. Tato dávka se postupně zvyšuje po
mg v intervalu 4-5 dnů, dokud není dosaženo optimální denní udržovací dávky v rozmezí 12-20 mg.
Vzhledem k tomu, že sertindol má 1-blokující účinek, může se během úvodního zvyšování dávky objevit
posturální hypotenze. Úvodní dávka 8 mg nebo rychlé zvyšování dávky významně zvyšuje riziko
posturální hypotenze.
Udržovací léčba
V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit až na 20 mg denně. Vzhledem k
tomu, že klinické studie spolehlivě neprokázaly lepší účinnost dávky vyšší než 20 mg a prodloužení QT
intervalu při užití vyšších dávek může být výraznější, lze uvažovat o užívání maximální dávky 24 mg jen
ve výjimečných případech.
Během nastavování dávky a po dosažení udržovací dávky má být pacientům kontrolován krevní tlak.
Starší pacienti
Farmakokinetické studie neprokázaly rozdíl mezi mladými a staršími pacienty. Avšak údaje z klinických
studií pro pacienty starší 65 let jsou pouze omezené. Léčba má být zahájena pouze po pečlivém vyšetření
kardiovaskulárního systému. U starších pacientů je vhodné nastavovat dávku pozvolněji a obecně podávat
nižší udržovací dávky (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Podávání přípravku Serdolect dětem a dospívajícím se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a
účinnosti nedoporučuje.
Snížená funkce ledvin
Serdolect může být podáván v obvyklých dávkách pacientům se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.3).
Farmakokinetika sertindolu není ovlivněna hemodialýzou.
Snížená funkce jater
U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí pomalejší zvyšování dávky a
nižší udržovací dávka.
Opětovné nastavení dávky sertindolu po předchozím přerušení léčby
Pokud bylo přerušení léčby kratší než týden, není třeba znovu nastavovat dávku a sertindol je možné
užívat ve stejné udržovací dávce, jaká byla podávána naposledy. V případě delšího přerušení léčby je
nutno opět dávku postupně nastavovat podle obecného schématu. Před zahájením léčby je nutné provést
vyšetření EKG.
Přechod z léčby jiným antipsychotikem
Léčbu přípravkem Serdolect lze zahájit podle doporučeného schématu nastavení dávky a současně
vysazovat předchozí perorálně užívané antipsychotikum. V případě předchozí léčby depotními
antipsychotiky je Serdolect podán místo další depotní injekce.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Serdolect je kontraindikován u pacientů s nekorigovanou hypokalemií nebo hypomagnesemií.
Serdolect je kontraindikován u pacientů, kteří mají v anamnéze klinicky významné onemocnění
kardiovaskulárního systému, kongestivní srdeční selhání, srdeční hypertrofii, arytmii nebo bradykardii (<
50 tepů za minutu).
Serdolect nesmí být užíván k léčbě pacientů s vrozeným prodloužením QT intervalu nebo výskytem této
poruchy v rodinné anamnéze, nebo u pacientů se získaným prodloužením QT intervalu (QTc nad 450 ms
u mužů a 470 ms u žen).
Serdolect je kontraindikován u pacientů užívajících léky, které prodlužují QT interval:
▪ antiarytmika třídy Ia a III (např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)
▪ některá antipsychotika (např. thioridazin)
▪ některá makrolidová antibiotika (např. erythromycin)
▪ některá antihistaminika (např. terfenadin, astemizol)
▪ některá chinolonová chemoterapeutika (např. gatifloxacin, moxifloxacin).
Uvedený výčet není úplný. Jsou kontraindikovány některé další léčivé látky, které významně prodlužují
QT interval (např. cisaprid, lithium).
Je kontraindikována současná léčba s přípravky, které silně inhibují enzymový systém cytochromu P3A v játrech (viz bod 4.5):
- imidazolová systémová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol)
- některá makrolidová antibiotika (např. erythromycin, klarithromycin)
- inhibitory proteáz HIV (např. indinavir)
- některé blokátory kalciových kanálů (diltiazem, verapamil).
Uvedený výčet není úplný a některé další léčivé látky, které významně inhibují enzymový systém CYP3A
(např. cimetidin) jsou také kontraindikovány.
Serdolect je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kardiovaskulární systém
Klinické studie prokázaly, že sertindol prodlužuje QT interval větší měrou než některá jiná
antipsychotika. Střední hodnota prodloužení QT intervalu je vyšší při užití dávek na horní hranici
rozmezí doporučených dávek (20 a 24 mg). Prodloužení QTc intervalu je u některých přípravků
spojeno se schopností vyvolat arytmii typu torsade de pointes (potenciálně fatální polymorfní
ventrikulární tachykardie) a náhlou smrt. Avšak údaje z klinických a předklinických studií nepotvrzují
výraznější arytmogenní působení sertindolu v porovnání s jinými antipsychotiky. Sertindol má proto
být používán pouze u pacientů s nesnášenlivostí nejméně jednoho dalšího antipsychotika.
Lékař, který předepíše tento lék, musí dodržovat bezpečnostní opatření.
Vyšetření EKG
- před zahájením a v průběhu léčby sertindolem musí být provedeno vyšetření EKG
- léčba sertindolem je kontraindikována u pacientů se vstupním QTc intervalem delším 450 ms u
mužů a 470 ms u žen,
- vyšetření EKG se provádí na počátku léčby, při dosažení ustáleného stavu plazmatické hladiny
sertindolu (přibližně po 3 týdnech) nebo při dosažení dávky 16 mg denně a opět po 3 měsících
léčby. Během udržovací léčby se vyšetření EKG provádí každé 3 měsíce.
- během udržovací léčby je třeba provést vyšetření EKG vždy před a po zvýšení dávky.
- vyšetření EKG se doporučuje provést v případě zahájení současné léčby přípravkem, který
může zvýšit hladinu sertindolu v séru nebo při zvýšení dávky tohoto přípravku (viz bod 4.5)
- pokud je během léčby sertindolem zjištěn QTc interval delší než 500 ms, doporučuje se léčbu
sertindolem ukončit.
- v případě výskytu palpitací, záchvatu křečí nebo synkop, které by mohly naznačovat výskyt
arytmií, je nutno neprodleně provést vyšetření pacienta, včetně EKG.
- vyšetření EKG je v ideálním případě prováděno ráno a pro výpočet hodnoty QTc se přednostně
užívá vzorec, který sestavil Bazett nebo Fredericia.
Riziko prodloužení QT intervalu se zvyšuje u pacientů, kteří užívají současně přípravky prodlužující
QTc interval nebo přípravky, jež inhibují metabolismus sertindolu (viz bod 4.3).
U pacientů s rizikem vzniku elektrolytové nerovnováhy se doporučuje před zahájením léčby
sertindolem vyšetření hladiny draslíku a hořčíku v séru. Nízká hladina draslíku a hořčíku v séru má
být upravena před zahájením léčby. Sledování hladiny draslíku v séru se doporučuje u pacientů, u
kterých se vyskytne zvracení, průjem, kteří jsou léčení diuretiky snižujícími hladinu draslíku nebo trpí
jinými poruchami elektrolytové rovnováhy.
Vzhledem k tomu, že sertindol vykazuje 1-blokující účinek, se může v úvodu nastavování dávky
vyskytnout posturální hypotenze.
Antipsychotika mohou inhibovat účinek agonistů dopaminu. Sertindol se podává s opatrností
pacientům s Parkinsonovou chorobou.
Některá antidepresiva ze skupiny SSRI jako fluoxetin a paroxetin (silné inhibitory CYP2D6) mohou
zvýšit plazmatickou hladinu sertindolu dvoj- až trojnásobně. Současné užívání sertindolu s těmito
přípravky je možné jen za předpokladu maximální opatrnosti a pokud očekávaný přínos převáží riziko.
Může být zapotřebí nižší udržovací dávka a vyšetření EKG má být provedeno vždy před a následně po
upravení dávkování těchto přípravků (viz bod 4.5).
U pacientů s pomalým metabolismem izoenzymu CYPD6 lze použít sertindol pouze s opatrností (viz
bod 4.5).
Hyperglykemie nebo exacerbace již existujícího diabetu byly zaznamenány ve velmi vzácných
případech během léčby sertindolem. U pacientů s diabetem a u pacientů s rizikem vzniku diabetu se
doporučuje odpovídající sledování.
Zvýšená mortalita u starších pacientů s demencí
Data ze dvou velkých observačních studií ukázala, že starší pacienti s demencí léčeni antipsychotiky
mají mírně zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kteří antipsychotika neužívají. Z dostupných dat
však nejde spolehlivě odhadnout přesnou míru rizika a jeho příčina zůstává neznáma.
Serdolect není určen k léčbě poruch chování způsobených demencí.
Riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků
V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích se u dementních pacientů léčených některými
atypickými antipsychotiky vyskytl přibližně 3násobný nárůst rizika výskytu cerebrovaskulárních
nežádoucích účinků. Mechanismus tohoto nárůstu není znám. Zvýšené riziko není vyloučeno při
užívání jiných antipsychotik nebo u jiných populací pacientů. Sertindol má být používán s obezřetností
u pacientů s rizikem výskytu cévní mozkové příhody.
Vzhledem ke zvýšenému riziku výskytu kardiovaskulárních onemocnění u starších pacientů má být
sertindol užíván s opatrností u starších 65 let. Léčba má být zahájena po pečlivém kardiovaskulárním
vyšetření.
Žilní tromboembolismus
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory
pro VTE, mají být před i během léčby sertindolem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně mají
být uplatněna preventivní opatření.
Snížená funkce jater
Pacienti s lehkým a středně těžkým postižením jater mají být pečlivě sledováni. Doporučuje se
pomalejší nastavení dávky a nižší udržovací dávka.
Tardivní dyskineze
Tardivní dyskineze je patrně způsobena hypersenzitivitou dopaminových receptorů v bazálních
gangliích jako následek jejich chronické blokády antipsychotiky. V klinických studiích sertindolu byla
pozorována nízká incidence výskytu extrapyramidových symptomů; incidence byla porovnatelná s
placebem. Dlouhodobá léčba antipsychotiky (zejména při užívání vysokých dávek) je však spojena s
rizikem výskytu tardivní dyskineze. V případě výskytu příznaků tardivní dyskineze má být zváženo
snížení dávky nebo ukončení léčby.
Záchvaty (epileptické)
Sertindol má být podáván s opatrností u pacientů s výskytem záchvatů v anamnéze.
Neuroleptický maligní syndrom
V souvislosti s léčbou antipsychotiky se vyskytl potenciálně fatální syndrom zvaný neuroleptický
maligní syndrom (NMS). Zvládnutí tohoto syndromu zahrnuje okamžité přerušení podávání
antipsychotik.
Příznaky z vysazení
Příznaky z vysazení zahrnující nauzeu, zvracení, pocení a nespavost byly zaznamenány při náhlém
přerušení léčby antipsychotiky. Může dojít také k návratu psychotických symptomů a vzniku
mimovolních pohybů (např. akatizie, dystonie nebo dyskineze). Doporučuje se proto postupné
ukončování léčby.
Pomocné látky
Tablety obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy nebo galaktosy nemají tento
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Riziko prodloužení QT intervalu v souvislosti s léčbou sertindolem může být zvýšeno při současném
užívání přípravků, které signifikantně prodlužují QT interval. Současná léčba takovými přípravky je
proto kontraindikována (viz bod 4.3). Příkladem takové interakce je současné užívání chinidinu a
sertindolu. Kromě prodloužení QT intervalu (viz bod 4.3) chinidin též výrazně inhibuje izoenzym
CYP2D6.
Sertindol je značně metabolizován izoenzymy CYP2D6 a CYP3A, které jsou součástí cytochromu
P450. CYP2D6 je v lidské populaci polymorfní a oba izoenzymy mohou být inhibovány různými
psychofarmaky nebo jinými léčivými přípravky (viz bod 4.4).
CYP2DPlazmatická koncentrace sertindolu je zvýšena dvoj- až trojnásobně při současném podávání
fluoxetinu nebo paroxetinu, které jsou silnými inhibitory CYP2D6. Současné užívání sertindolu s
přípravky inhibujícími izoenzym CYP2D6 (včetně fluoxetinu a paroxetinu) je možné pouze s nejvyšší
opatrností. Doporučuje se nižší udržovací dávka sertindolu a vyšetření EKG musí být provedeno před
a následně po jakékoliv změně dávkování takových přípravků (viz bod 4.4).
CYP3A
Mírné zvýšení plazmatické koncentrace sertindolu ( 25 %) bylo zaznamenáno při současném užívání
s makrolidovými antibiotiky (např. erythromycin, inhibitor CYP3A) a s blokátory vápníkových kanálů
(diltiazem, verapamil). Toto zvýšení je výraznější u tzv. pomalých metabolizátorů izoenzymu
CYP2D6, protože vylučování sertindolu je ovlivněno izoenzymem CYP2D6 a izoenzymem CYP3A.
Protože není možné rutinně zjišťovat, kdo je pomalým metabolizátorem izoenzymu CYP2D6, je
současné podávání inhibitorů izoenzymu CYP3A a sertindolu kontraindikováno. Jejich současné
užívání může vést ke zvýšení hladiny sertindolu v krvi (viz bod 4.3).
Metabolismus sertindolu je výrazně zvýšen induktory CYP izoenzymů, zejména rifampicinem,
karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem. Plazmatická hladina sertindolu se tak může dvoj- až
trojnásobně snížit. Snížený antipsychotický účinek způsobený současným užíváním s těmito přípravky
nebo jinými induktory může vyžadovat zvýšení dávky sertindolu na horní hranici dávkového rozmezí.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita
Při perorálním podávání sertindolu myším a potkanům, kdy systémová expozice byla podobná nebo nižší
než systémová expozice předpokládaná u člověka při maximální klinické doporučené denní dávce, se
ukázalo, že sertindol narušuje samčí fertilitu. Narušení fertility dospělých samců, které bylo reverzibilní,
bylo nejspíš způsobeno antagonistickým působením na α1-adrenoceptory. Potomci samic, léčených
sertindolem, se také méně často pářili a vykazovali nižší fertilitu.
U lidí byly hlášeny takové nežádoucí účinky, jako jsou hyperprolaktinemie, galaktorea, erektilní
dysfunkce, porucha ejakulace a ejakulační selhání. Tyto nežádoucí účinky mohou mít nežádoucí
dopad na ženskou a/nebo mužskou sexualitu a fertilitu.
Jestliže se projeví klinicky významná hyperprolaktinémie, galaktorea nebo sexuální dysfunkce,
ošetřující lékař má zvážit možnost snížení dávky (je-li to možné) nebo ukončení léčby sertindolem.
Po ukončení léčby jsou tyto účinky reverzibilní.
Těhotenství
Bezpečnost podávání sertindolu v těhotenství nebyla stanovena.
Sertindol nevykázal teratogenní účinky během reprodukčních studií u zvířat. V peri- a postnatálních
studiích s laboratorními potkany byla zjištěna snížená plodnost při dávce, která se nachází v terapeutickém
rozmezí pro klinickou praxi (viz bod 5.3).
Sertindol nemá být během těhotenství užíván.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
sertindolu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků
z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu
potravy. Proto mají být novorozenci pečlivě monitorováni.
Kojení
Klinické studie u kojících matek nebyly provedeny, avšak předpokládá se, že se sertindol vylučuje do
mateřského mléka.
Pokud je léčba sertindolem považována za nezbytnou, má se zvážit přerušení kojení.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Sertindol nepůsobí sedativně, avšak pacientům se doporučuje neřídit motorová vozidla a neobsluhovat
stroje do doby, než zjistí, jak na ně tento přípravek působí.
4.8 Nežádoucí účinky
V klinických studiích se sertindolem byly pozorovány tyto nežádoucí účinky s výskytem vyšším než
% a významně vyšším výskytem oproti placebu (seřazeno podle klesající frekvence výskytu):
rinitida/kongesce nosní sliznice, abnormální ejakulace (snížený objem ejakulátu), závratě, sucho v
ústech, posturální hypotenze, zvýšení tělesné hmotnosti, periferní otoky, dyspnoe, parestezie a
prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4).
Extrapyramidové symptomy (EPS)
Četnost výskytu EPS u pacientů léčených sertindolem byla stejná jako u pacientů užívajících placebo.
V klinických studiích kontrolovaných placebem se nelišilo množství pacientů, kteří byli léčeni pro
výskyt EPS ve skupině užívající sertindol a placebo.
Některé nežádoucí účinky se objeví na počátku léčby a vymizí v jejím dalším průběhu, např.
posturální hypotenze.
Přehled nežádoucích účinků je seřazen dle tříd orgánových systémů a frekvence jejich výskytu:
velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Endokrinní poruchy Méně časté Hyperprolaktinemie
Poruchy metabolismu a výživy Časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Časté Závratě, parestezie
Méně časté Synkopa, křeče, poruchy hybnosti (zvláště
tardivní diskineze viz bod 4.4)
Vzácné V souvislosti se sertindolem byly hlášeny
případy neuroleptického maligního syndromu
(viz bod 4.4)
Srdeční poruchy Časté Periferní otok
Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4)
Méně časté Torsade de pointes (viz bod 4.4)
Cévní poruchy Časté Posturální hypotenze (viz bod 4.4)
Není známo Žilní tromboembolismus včetně případů
embolie plic a hluboké žilní trombózy byly
hlášeny při podávání antipsychotik.
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Rinitida/kongesce nosní sliznice
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Sucho v ústech
Stavy spojené s těhotenstvím,
šestinedělím a perinatálním
obdobím
Není známo Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz
bod 4.6)
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Velmi časté Anejakulace
Časté Porucha ejakulace
Erektilní dysfunkce
Méně časté Galaktorea
Vyšetření Časté Výskyt erytrocytů v moči, výskyt leukocytů v
moči
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Zkušenosti s akutním předávkováním jsou omezené. Byly zaznamenány fatální případy. Nicméně
pacienti, kteří požili odhadované dávky až do výše 840 mg, se zotavili bez následků. Při předávkování
byly zaznamenány následující symptomy: somnolence, setřelá řeč, tachykardie, hypotenze a
přechodné prodloužení QTc intervalu. Byly zaznamenány případy výskytu torsade de pointes, často
při současném užití s jinými přípravky, které mohou torsade de pointes způsobit.
Léčba
V případě akutního předávkování je nutno zajistit podporu dýchání a dostatečný přísun kyslíku.
Okamžitě má být zahájeno sledování EKG a vitálních funkcí. Pokud je zjištěno prodloužení QTc
intervalu, doporučuje se sledovat EKG, dokud se QTc nevrátí k normální hodnotě. Je třeba vzít v
úvahu eliminační poločas sertindolu, který činí 2-4 dny.
Má být zajištěn intravenózní přístup a zváženo podání aktivního uhlí a laxativ. Je třeba počítat s
možností, že pacient požil více různých přípravků.
Není k dispozici specifické antidotum sertindolu a sertindol není možné odstranit dialýzou. Proto má
být zavedena odpovídající podpůrná opatření. Hypotenzi a cirkulační kolaps je třeba zvládnout
vhodnými prostředky např. intravenózním podáním tekutin. Sympatomimetika (adrenalin, dopamin)
lze použít k podpoře oběhových funkcí s opatrností, protože stimulace -receptorů v kombinaci s
inhibicí 1-receptorů způsobenou sertindolem může hypotenzi ještě prohloubit.
V případě podání antiarytmik je třeba vzít v úvahu, že chinidin, disopyramid a prokainamid mohou
teoreticky zvyšovat riziko prodloužení QT intervalu, které může být způsobeno také sertindolem.
V případě výskytu závažných extrapyramidových symptomů lze podat anticholinergika. Je třeba
pokračovat v pečlivém sledování a monitorování, dokud se pacient nezotaví.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, neuroleptika; indolové deriváty
ATC kód: N05A E
Neurofarmakologický profil sertindolu, jako antipsychotika, je pravděpodobně odvozen z jeho
selektivního inhibičního účinku na mesolimbické dopaminergní neurony a zároveň z vyváženého
inhibičního účinku na centrální dopaminové receptory D2, serotoninové receptory 5-HT2 a 1- adrenergní
receptory.
Ve farmakologických studiích u zvířat sertindol spontánně inhiboval dopaminové neurony v
mesolimbické ventrální tegmentální oblasti (VTA) s více než 100krát vyšší selektivitou v porovnání s
inhibicí dopaminových neuronů v substantia nigra pars compacta (SNC). Inhibice aktivity SNC se
považuje za příčinu extrapyramidového syndromu při léčbě neuroleptiky.
Antipsychotika zvyšují hladiny prolaktinu v séru pomocí blokády dopaminu. Pacienti užívající sertindol
však měli během krátkodobé i dlouhodobé (roční) studie hladiny prolaktinu ve fyziologickém rozmezí.
Nicméně během užívání sertindolu po uvedení na trh byly vzácně hlášeny hyperprolaktinemie a případy
související s prolaktinem
Sertindol nepůsobí na muskarinové a na histaminové receptory H1. U sertindolu se tedy nevyskytuje
anticholinergní ani sedativní účinek, který má vztah právě k těmto receptorům.
Další informace o klinických studiích
Mezinárodní prospektivní kohortová studie sertindolu (SCoP) byla vedena jako rozsáhlá prostá studie
za normálních podmínek užívání. Srovnávala všechny příčiny mortality, kardiální bezpečnosti a
suicidality při užívání sertindolu nebo risperidonu. Šlo o prospektivní, randomizovanou a částečně
zaslepenou studii se dvěmi paralelními skupinami; sertindol (n=4930) a risperidon (n=4928) podávané
po dobu až 4 let.
Všeobecná mortalita (první primární cílový parametr) byla u sertindolu a risperidonu podobná. Příčiny
úmrtí se lišily mezi dvěma léčenými skupinami. Hlavní příčina úmrtí u skupiny léčené sertindolem
byla srdeční, se signifikantně vyšším rizikem srdeční mortality než u skupiny léčené risperidonem.
Pacienti léčení sertindolem měli nižší riziko suicidálních pokusů, ačkoli riziko kompletního suicida se
u obou skupin signifikantně nelišilo.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Sertindol je metabolizován v játrech, eliminační poločas je přibližně 3 dny. Při opakovaném podání
clearance sertindolu klesá na průměrnou hodnotu 14 l/h (ženy mají o přibližně 20 % nižší zdánlivou
clearance než muži, přestože clearance přepočítané na tělesnou hmotnost jsou porovnatelné). Při
opakované dávce dochází k vyšší kumulaci, než by se mohlo odvodit z jednotlivé dávky. Tento fakt je
způsoben zvýšením systémové biologické dostupnosti. Při dosažení ustáleného stavu je clearance
nezávislá na dávce a plazmatické koncentrace odpovídají dávce. Ve farmakokinetice sertindolu se
vyskytuje mírná interindividuální variabilita, způsobená polymorfismem cytochromu P450 2D(CYP2D6). Pacienti, kteří mají nedostatečně rozvinutou funkci tohoto hepatálního enzymu, mají
clearance poloviční až třetinovou ve srovnání s rychlými metabolizátory CYP2D6. U pomalých
metabolizátorů (maximálně 10 % populace) proto dosahuje plazmatická hladina 2-3krát vyšších hodnot.
Hladiny sertindolu tedy nejsou správnými ukazateli jeho terapeutického účinku u jednotlivých pacientů a
dávkování by mělo být hodnoceno dle léčebného účinku a snášenlivosti.
Absorpce
Sertindol se velmi dobře vstřebává. Po perorálním podání dosahuje sertindol maximální hladiny za
přibližně 10 hodin (Tmax = 10 hod). Různé síly jsou bioekvivalentní. Potrava a antacida s obsahem
hlinitých a hořečnatých solí nemají klinicky významný vliv na rychlost a rozsah absorpce sertindolu.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem sertindolu (V/F) po opakované dávce je přibližně 20 l/kg. Vazba sertindolu
na plazmatické bílkoviny je přibližně 99,5 %; primárně se váže na albumin a kyselý 1-glykoprotein.
U pacientů léčených doporučenými dávkami bylo 90 % naměřených koncentrací nižších než 140 ng/ml (~
320 nmol/l). Sertindol proniká do červených krvinek v poměru krev/plazma = 1,0. Sertindol snadno
proniká přes hematoencefalickou a placentární bariéru.
Metabolismus
V lidské plazmě byly zjištěny dva metabolity: dehydrosertindol (vzniká oxidací imidazolidinového kruhu)
a norsertindol (vzniká N-dealkylací). Koncentrace dehydrosertindolu je přibližně 80 % a norsertindolu % v poměru ke koncentraci původní látky v ustáleném stavu. Účinek sertindolu je způsoben především
původní látkou a metabolity nevykazují klinicky významný farmakologický účinek.
Eliminace
Sertindol a jeho metabolity se vylučují velmi pomalu, 14 dní po podání se zcela vyloučí 50-60 %
radioaktivně značené perorální dávky. Přibližně 4 % podané dávky se vyloučí močí ve formě původní
látky a metabolitů. Původní látky je v moči méně než 1 % z celkově podané dávky. Sertindol je z
organismu vylučován zejména stolicí ve formě původní látky a metabolitů.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích s laboratorními zvířaty bylo pozorováno prodloužení QT intervalu, které bylo
pravděpodobně způsobené inhibicí pomalých draslíkových kanálů (IKr, HERG). Na Purkyňových
vláknech pocházejících z myokardu králíka a psa se však neprokázala časná depolarizace sertindolem.
Přítomnost časné depolarizace je nutnou podmínkou k vyvolání torsade de pointes (TdP). Sertindol
nevyvolal komorovou arytmii typu TdP na sinoatriálním uzlu izolovaného králičího srdce ani při
experimentálně vyvolané těžké hypokalemii (1,5 mmol) a bradykardii. Nicméně převzetí poznatků o
prodloužení QT intervalu a arytmiích získaných v předklinických studiích do klinické praxe může být
ztíženo výraznými mezidruhovými rozdíly.
Akutní toxicita sertindolu je nízká. Ve studiích chronické toxicity u laboratorních potkanů a psů při
dávkách 3-5krát vyšších, než jsou dávky užívané v klinické praxi, byly pozorovány některé účinky
související s farmakologickými vlastnostmi léčiva.
Reprodukční studie u zvířat neprokázaly teratogenní účinek. V peri/postnatální studii s potkany byla
zaznamenána zvýšená mortalita mláďat, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a opoždění vývoje
mláďat. Tyto účinky při dávkách podobných nebo nižších, než je maximální doporučená denní dávka
(pro dospělé v mg/m2) byly spojeny s pozorovaným projevem toxicity u matek. Frekvence páření a
fertilita byly u potomků samic léčených sertindolem sníženy.
Páření a plodnost u dospělých potkaních samců byly ovlivněny při užití dávek 0,14 mg/kg/den a
vyšších. Reverzibilní poškození plodnosti se připisuje farmakologickému profilu sertindolu.
Ve studiích genotoxicity in vitro a in vivo sertindol nepůsobil genotoxicky. Ve studiích karcinogenity
prováděných na myších a potkanech nebyl prokázán vyšší výskyt nádorů souvisejících s podáváním
sertindolu v klinické praxi.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
kukuřičný škrob
monohydrát laktosy
hyprolosa
mikrokrystalická celulosa
sodná sůl kroskarmelosy
magnesium-stearát
Obal tablety:
hypromelosa
oxid titaničitý
makrogol 400 a
Serdolect 4 mg: žlutý oxid železitý
Serdolect 12 mg: žlutý oxid železitý, červený oxid železitý
Serdolect 16 mg: červený oxid železitý
Serdolect 20 mg: žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, černý oxid železitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Serdolect 4 mg: PVC/PVdC laminátový blistr s hliníkovou folií, krabička.
Velikost balení: 30 potahovaných tablet.
Serdolect 12, 16 a 20 mg: PVC/PVdC laminátový blistr s hliníkovou folií, krabička.
Velikost balení: 28 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 2500 Valby
Dánsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Serdolect 4 mg: 68/672/96-A/C
Serdolect 12 mg: 68/672/96-B/C
Serdolect 16 mg: 68/672/96-C/C
Serdolect 20 mg: 68/672/96-D/C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 7.
Serdolect
从我们的药房中选择我们提供的产品
