Roflumilast accord

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, jiná
systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX
Mechanismus účinku
Roflumilast, inhibitor PDE4, je nesteroidní protizánětlivá látka působící na systémový a plicní zánět
spojený s CHOPN. Mechanismem účinku je inhibice PDE4, což je hlavní enzym metabolizující
cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který se nachází ve strukturálních a zánětlivých buňkách
významných pro patogenezi CHOPN. Roflumilast působí na varianty řetězce PDE4A, 4B a 4D s
podobnou potencí na nanomolární úrovni. Afinitita vůči variantě řetězce PDE4C je 5x až 10x nižší.
Tento mechanismus účinku a selektivita platí i pro roflumilast N-oxid, který je hlavním aktivním
metabolitem roflumilastu.

Farmakodynamické účinky
Inhibice PDE4 vede ke zvýšení intracelulárních hladin cAMP a v experimentálních modelech,
zmírňuje poruchu funkce leukocytů, buněk vaskulárních hladkých svalů v dýchacích cestách a plicích,
endoteliálních buněk a epiteliálních buněk v dýchacích cestách a fibroblastů, souvisejících s CHOPN.
Po in vitro stimulaci lidských neutrofilů, monocytů, makrofágů či lymfocytů, roflumilast a roflumilast
N-oxid brání uvolňování zánětlivých mediátorů, např. leukotrienu B4, reaktivních druhů kyslíku,
tumor nekrotizujícího faktoru α, interferonu γ a granzymu B.

U pacientů s CHOPN roflumilast snižuje počet neutrofilů ve sputu. Roflumilast zároveň omezuje
vnikání neutrofilů a eosinofilů do dýchacích cest u zdravých dobrovolníků vystavených endotoxinům.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou konfirmačních replikovaných jednoletých studiích (M2-124 a M2-125) a dvou
doplňkových šestiměsíčních studiích (M2-127 a M2-128) bylo randomizováno a léčeno pacientů, z nichž 2374 užívalo roflumilast. Uspořádání studie bylo dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, s paralelními skupinami.

Jednoleté studie zahrnovaly pacienty s anamnézou těžké až velmi těžké CHOPN [FEV1 (usilovně
vydechnutý objem za jednu vteřinu) ≤ 50 % náležité hodnoty] spojené s chronickou bronchitidou, s
nejméně jednou dokumentovanou exacerbací v předchozím roce a se symptomy na počátku určenými
dle skóre kašle a sputa. V těchto studiích bylo povoleno použití dlouhodobě působících beta-agonistů
(LABA), které byly použity u přibližně 50 % studované populace. Krátkodobě působící

anticholinergika (SAMA) byla povolena u pacientů, kteří neužívali LABA. Záchranná medikace
(salbutamol nebo albuterol) byla povolena k použití podle potřeby. Použití inhalačních kortikosteroidů
a teofylinu bylo v těchto studiích zakázáno. Pacienti bez exacerbací v anamnéze byli vyloučeni.

V souhrnné analýze jednoletých studií M2-124 a M2-125 roflumilast 500 mikrogramů podávaný
jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání s placebem, průměrně o 48 ml (FEV1 před
podáním bronchodilatancia, primární ukazatel, p < 0,0001) a o 55 ml (FEV1 po podání
bronchodilatancia, p < 0,0001). Zlepšení funkce plic bylo zřejmé při první lékařské prohlídce po týdnech a udrželo se po dobu až jednoho roku (konec období léčby). Četnost výskytu (u 1 pacienta za
rok) středně závážných exacerbací (vyžadujících použití systémových glukokortikoidů) či závážných
exacerbací (vyžadujících hospitalizaci a/nebo vedoucích k úmrtí) po 1 roce byla 1,142 u roflumilastu
a 1,374 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 16,9 % (95 % IS: 8,2 % až 24,8 %)
(primární ukazatel, p = 0,0003). Účinky byly podobné a nezávisely na předchozí léčbě inhalačními
kortikosteroidy či základní léčbě LABA. V podskupině pacientů s výskytem četných exacerbací v
anamnéze (nejméně 2 exacerbace v posledním roce) byla četnost exacerbací 1,526 u roflumilastu a
1,941 u placeba, což odpovídá snížení relativního rizika o 21,3 % (95% IS: 7,5 % až 33,1 %).
Roflumilast signifikantně nesnížil frekvenci exacerbací ve srovnání s placebem v podskupině pacientů
se středně těžkou CHOPN. Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací při léčbě roflumilastem a
LABA ve srovnání s placebem a LABA se snížil průměrně o 21 % (p = 0,0011). U pacientů bez
souběžné léčby LABA bylo zaznamenáno příslušné snížení exacerbací průměrně o 15 % (p = 0,0387).
Počet pacientů, kteří zemřeli z jakékoli příčiny, byl stejný u pacientů léčených placebem i u pacientů
léčených roflumilastem (42 úmrtí v každé skupině; 2,7 % v každé skupině; souhrnná analýza).

Do dvou podpůrných jednoletých studií (M2-111 a M2-112) bylo zařazeno a randomizováno celkem
2690 pacientů. Na rozdíl od dvou konfirmačních studií však nebyla pro zařazení pacientů požadována
anamnéza chronické bronchitidy a exacerbací CHOPN. Inhalační kortikosteroidy byly používány u
809 (61 %) pacientů léčených roflumilastem, avšak podávání LABA a teofylinu bylo zakázáno.
Roflumilast 500 mikrogramů podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání s
placebem, průměrně o 51 ml (FEV1 před podáním bronchodilatancia, p < 0,0001) a o 53 ml (FEV1 po
podání bronchodilatancia, p < 0,0001). Četnost exacerbací (dle definice v protokolech) nebyla
roflumilastem v jednotlivých studiích signifikantně snížena (relativní snížení rizika 13,5 % ve studii
M2-111 a 6,6 % ve sdudii M2-112; p = nesignifikantní). Četnost nežádoucích příhod byla nezávislá
na souběžné léčbě inhalačními kortikosteroidy.

Do dvou šestiměsíčních podpůrných studií (M2-127 a M2-128) byli zařazeni pacienti s anamnézou
CHOPN po dobu nejméně 12 měsíců před začátkem studie. Obě studie zařadily středně vážně či
vážně nemocné pacienty s ireverzibilní obstrukcí dýchacích cest a FEV1 40 % až 70 % náležité
hodnoty. Roflumilast nebo placebo byly přidány k prováděné léčbě dlouhodobě působícím
bronchodilatanciem, zejména salmeterolem ve studii M2-127 nebo tiotropiem ve studii M2-128. V
obou šestiměsíčních studiích se hodnota FEV1 před podáním bronchodilatancia signifikantně zlepšila
o 49 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec bronchodilatačního účinku souběžné léčby
salmeterolem ve studii M2-127 a o 80 ml (primární ukazatel, p < 0,0001) nad rámec účinku souběžné
léčby tiotropiem ve studii M2-128.

Studie RO-2455-404-RD byla jednoletá studie u pacientů s CHOPN a s FEV1 <50 % normální
předpovědní hodnoty před podáním bronchodilatancia a s anamnézou častých exacerbací na začátku
léčby. Studie posuzovala účinnost roflumilastu na četnost exacerbací CHOPN u pacientů léčených
fixními kombinacemi LABA a inhalačních kortikosteroidů ve srovnání s placebem. Celkem bylo
randomizováno 1935 pacientů k dvojitě zaslepené medikaci a přibližně 70 % z nich užívalo v průběhu
studie také dlouhodobě působící antagonisty muskarinových receptorů (LAMA). Primárním cílovým
ukazatelem bylo snížení četnosti středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN u jednoho pacienta

za rok. Četnost těžkých exacerbací CHOPN a změny FEV1 byly hodnoceny jako klíčové sekundární
cílové ukazatele.

Tabulka 2. Shrnutí cílových ukazatelů exacerbací CHOPN ve studii RO-2455-404-RD

Kategorie
exacerbace
Model
analýzy
Četnost
(n)
roflumil
ast
(N=969)
(Četnost
(n)
placebo
N=966)
Poměr roflumilast/placebo
Dvoust
ranná
hodnot
a p
Poměr
četnosti
Změna
(%) 95% IS
Středně
těžká nebo
těžká
Poissonova
regrese
0,(380)
0,(432) 0,868 -13,2 0,753, 1,002 0,Středně
těžká
Poissonova
regrese
0,(287)
0,(333) 0,914 -8,0,775,
1,078 0,Těžká Negativní
binomická
regrese
0,(151)
0,(192) 0,757 -24,3 0,601, 0,952 0,
U pacientů léčených roflumilastem byla ve srovnání s pacienty léčenými placebem po dobu 52 týdnů
tendence ke snížení středně těžkých nebo těžkých exacerbací, která nedosáhla statistické významnosti
(tabulka 2). Předem specifikovaná analýza citlivosti pomocí modelu negativní binomické regrese
vykázala statisticky významný rozdíl -14,2 % (poměr četnosti: 0,86; 95% IS: 0,74 až 0,99).

Poměry četnosti analýzy podle protokolu pomocí Poissonovy regrese a analýzy nevýznamné citlivosti
na předčasná ukončení podle léčebného záměru pomocí Poissonovy regrese činily u první analýzy
0,81 (95% IS: 0,69 až 0,94) a u druhé 0,89 (95% IS: 0,77 až 1,02).

Snížení bylo dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti: 0,88; 95%
IS: 0,75 až 1,04) i v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti: 0,83; 95% IS: 0,62 až
1,12).

Četnost těžkých exacerbací byla v celkové skupině pacientů (poměr četnosti: 0,76; 95% IS: 0,až 0,95) ve srovnání s pacienty léčenými placebem snížena, a to s četností 0,24 u 1 pacienta za rok
v porovnání s četností 0,32 u 1 pacienta za rok ve skupině s placebem. Podobného snížení bylo
dosaženo v podskupině pacientů souběžně léčených LAMA (poměr četnosti: 0,77; 95% IS: 0,až 0,99) a v podskupině pacientů neléčených LAMA (poměr četnosti: 0,71; 95% IS: 0,42 až 1,20).

Roflumilast zlepšil funkci plic po 4 týdnech (byl podáván po dobu 52 týdnů). FEV1 po podání
bronchodilatancia se u skupiny s roflumilastem zvýšil o 52 ml (95% IS: 40, 65 ml) a u skupiny s
placebem se snížil o 4 ml (95% IS: -16, 9 ml). FEV1 po podání bronchodilatancia vykazoval klinicky
významné zlepšení ve prospěch roflumilastu - o 56 ml více než u placeba (95% IS: 38, 73 ml).

Sedmnáct (1,8 %) pacientů ve skupině s roflumilastem a 18 (1,9 %) pacientů ve skupině s placebem
zemřelo v průběhu dvojitě zaslepené léčby z jakékoli příčiny a 7 (0,7 %) pacientů v každé skupině
z důvodu exacerbace CHOPN. Podíl pacientů, kteří během období dvojitě zaslepené léčby
zaznamenali nejméně 1 nežádoucí příhodu, činil 648 (66,9 %) pacientů ve skupině s roflumilastem
a 572 (59,2 %) pacientů ve skupině s placebem. Nežádoucí účinky roflumilastu pozorované ve
studii RO-2455-404-RD byly v souladu s účinky, které jsou již zahrnuty v bodě 4.8.


Ve skupině s roflumilastem ukončilo léčbu v rámci studie z jakékoli příčiny více pacientů (27,6 %)
než ve skupině s placebem (19,8 %) (poměr četnosti: 1,40; 95% IS: 1,19 až 1,65). Hlavními důvody
pro ukončení léčby byly odvolání souhlasu s léčbou a hlášené nežádoucí příhody.

Studie titrace počáteční dávky
Snášenlivost roflumilastu byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii v
paralelních větvích (RO-2455-302-RD) u pacientů s těžkou CHOPN spojenou s chronickou
bronchitidou. Při zařazování do studie bylo vyžadováno, aby pacienti měli alespoň jednu
exacerbaci v předchozím roce a standardní udržovací léčbu CHOPN po dobu nejméně 12 týdnů.
Celkový počet 1323 pacientů byl randomizován pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů jednou
denně po dobu 12 týdnů (n = 443), pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů každý druhý den po
dobu 4 týdnů a následně pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů
(n = 439), nebo pro podávání roflumilastu 250 mikrogramů jednou denně po dobu 4 týdnů a
následně pro podávání roflumilastu 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů (n = 441).

Během celého studovaného období 12 týdnů byl podíl pacientů, kteří přerušili léčbu z jakéhokoli
příčiny statisticky významně nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast 250 mikrogramů
jednou denně po dobu 4 týdnů a následně roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů
(18,4 % ) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po dobu týdnů (24,6 %, poměr šancí 0,66; 95% IS [0,47; 0,93], p = 0,017). Četnost přerušení léčby u pacientů,
kteří dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů, a následně 500 mikrogramů jednou
denně po dobu 8 týdnů, nebyla statisticky významně odlišná od pacientů, kteří dostávaly mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů. Podíl pacientů, kteří zaznamenali nežádoucí příhody
spojené s léčbou (Treatment Emergent Adverse Event of interest (TEAE)), definované jako průjem,
nauzea, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu, nespavost a bolest břicha (sekundární cílový parametr), byl
nominálně statisticky významně nižší u pacientů, kteří původně dostávali roflumilast 250 mikrogramů
jednou denně po dobu 4 týdnů a následně dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou denně po
dobu 8 týdnů (45,4 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali roflumilast 500 mikrogramů jednou
denně po dobu 12 týdnů (54,2 %, poměr šancí 0,63; 95% IS [0,47; 0,83] p = 0,001). Podíl pacientů,
kteří měli zkušenosti s TEAE a dostávali 500 mikrogramů každý druhý den po dobu 4 týdnů a
následně dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů, nebyl statisticky významně
odlišný od pacientů, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně po dobu 12 týdnů.

Pacienti, kteří dostávali 500 mikrogramů jednou denně, měli medián inhibiční aktivity k PDE4 1,(0,35; 2,03) a pacienti, kteří dostávali dávku 250 mikrogramů jednou denně, měli medián inhibiční
aktivity k PDE4 0,6 (0,20; 1,24). Dlouhodobé podávání dávky 250 mikrogramů nemusí vyvolávat
dostatečnou inhibici PDE4 k dosažení klinické účinnosti. Dávka 250 mikrogramů jednou denně je
subterapeutická dávka a má být použita pouze jako počáteční dávka během prvních 28 dní (viz
body 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace
Evropská léková agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s roflumilastem ve všech podskupinách pediatrické populace u chronické obstrukční plicní
nemoci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).