Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ramipril H Actavis 2,5 mg/12,5 mg tablety
Ramipril H Actavis 5 mg/25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 61,3 mg laktózy
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 122,5 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Přípravek Ramipril H Actavis 2,5 mg/12,5 mg: bílé až téměř bílé, ploché, podlouhlé, nepotahované
tablety, o rozměrech 4,0 x 8,0 mm s rýhou na jedné straně. Označené 12,5. Tabletu lze rozdělit na
stejné dávky.
Přípravek Ramipril H Actavis 5 mg/25 mg: bílé až téměř bílé, ploché, podlouhlé, nepotahované tablety,
o rozměrech 5,0 x 10,0 mm s rýhou na jedné straně a na bočních stěnách. Označené 25. Tabletu lze rozdělit
na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze.
Fixní kombinovaná dávka je indikována u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak není možné
spolehlivě kontrolovat pouze ramiprilem nebo pouze hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Dávku je třeba individuálně přizpůsobit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a na základě krevního
tlaku. Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se doporučuje
obvykle po titraci dávky s jednou ze složek.
Léčba přípravkem Ramipril H Actavis má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je
možné dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální
povolená denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.
Zvláštní populace
Pacienti léčení diuretiky
U pacientů současně léčených diuretiky je zapotřebí zvýšená opatrnost, protože se v začátcích léčby
může vyskytnout hypotenze. Před začátkem léčby přípravkem Ramipril H Actavis je nutné zvážit
snížení dávek diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.
Pokud přerušení léčby diuretiky není možné, je doporučeno, aby byla léčba zahájena nejmenší možnou
dávkou ramiprilu (1,25 mg denně) ve volné kombinaci. Následně je doporučeno, aby změna v
počáteční denní dávce nepřekročila 2,5 mg ramiprilu / 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Při závažné poruše funkce ledvin je přípravek Ramipril H Actavis kontraindikován, protože obsahuje
hydrochlorothiazid (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zapotřebí snížit dávku přípravku Ramipril H Actavis.
Pacientům, kteří mají clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, by měla být podávána dávka
s nejnižší fixní kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu po podání samostatné dávky ramiprilu.
Maximální povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater mírného až středního stupně je možné léčbu přípravkem
Ramipril H Actavis zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je
2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Při závažné poruše funkce jater je přípravek Ramipril H Actavis kontraindikován (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Úvodní dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem Ramipril H Actavis nedoporučuje
z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.
Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se užívat přípravek Ramipril H Actavis jednou denně, každý den ve stejnou denní dobu,
nejlépe ráno.
Přípravek Ramipril H Actavis je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože
příjem potravy nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Přípravek Ramipril H Actavis je nutné polknout a zapít tekutinou.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym)
inhibitor, hydrochlorothiazid a jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné
funkční ledvině.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Kojení (viz bod 4.6).
- Závažná porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.
- Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které léčba přípravkem Ramipril H Actavis může
zhoršit (viz bod 4.4).
- Závažná porucha funkce jater, hepatická encefalopatie.
- Souběžné užívání přípravku Ramipril H Actavis s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR< ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní populace
Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril nebo antagonisty
receptoru pro angiotenzin II (AIIRAs). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/AIIRAs
nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na
alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době
těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/ AIIRAs okamžitě
ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nezbytné například u pacientů:
- se závažnou hypertenzí
- s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
- s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např.
stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
- s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
- kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících
diuretika)
- s cirhózou jater a/nebo s ascitem
- podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí
(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko
objemového přeplnění).
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
Primární hyperaldosteronismus
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního
hyperaldosteronismu. Jestliže ramipril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primárním
hyperaldosteronismem, je nutné monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.
Starší pacienti
Viz bod 4.2.
Pacienti s poruchou funkce jater
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou u
pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
jako je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny nebo s renovaskulární chorobou u pacientů s
hemodynamicky významnou jednostrannou stenózou renální artérie.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy urychlit urémii. U pacientů s poruchou funkce
ledvin se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující
zhoršení funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového dusíku, je nutné
důkladně přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).
Elektrolytová nerovnováha
Podobně jako u ostatních pacientů, kteří jsou léčeni diuretiky, je zapotřebí provádět v příslušných
intervalech pravidelné stanovení elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou
způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokalemie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza).
I když může při užívaní thiazidových diuretik vzniknout hypokalemie, souběžná léčba ramiprilem
může hypokalemii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalemie je největší u pacientů s cirhózou
jater, u pacientů s velkou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů
současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plazmatické hladiny
draslíku je třeba provést v prvním týdnu po zahájení léčby. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je
vyžadována její úprava.
Může se vyskytnout diluční hyponatrémie. Snížení hladiny sodíku může být na začátku
asymptomatické, a proto je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů
a pacientů s cirhózou mají být kontroly častější.
Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezémii.
Monitoring elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Ramipril H Actavis byla pozorována
hyperkalemie. K pacientům s rizikem hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti
(více než 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus nebo pacienti užívající draselné soli,
kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě a také onemocnění
jako např. dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Jestliže je považováno
současné užívání výše uvedených přípravků za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu
draslíku v séru (viz bod 4.5).
Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů
s existujícím rizikem vzniku hyponatremie je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku
v séru.
Hepatická encefalopatie
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothiazidem mohou u
pacientů s onemocněním jater navodit hepatickou encefalopatii. V případě hepatické encefalopatie
musí být léčba okamžitě ukončena.
Hyperkalcémie
Hydrochlorothiazid stimuluje renální reabsorpci kalcia a může způsobit hyperkalcémii. Rovněž může
interferovat při testování funkce příštítných tělísek.
Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Toto riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj),
může být zvýšeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni léčivými přípravky, které mohou způsobit
angioedém, jako jsou mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitory (např. temsirolimus,
everolimus, sirolimus), vildagliptin nebo inhibitory neprilysinu (NEP) (jako např. racekadotril).
Kombinace ramiprilu se sakubitril/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.5).
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Ramipril H Actavis ukončena.
Musí být ihned zahájena neodkladná léčebná opatření. Pacient musí být monitorován nejméně 12 až
24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Ramipril H Actavis (viz bod 4.8) byl hlášen
intestinální angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto
příznaků). Příznaky intestinálního angioedému odezní po vysazení ACE inhibitoru.
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem Ramipril H Actavis.
Neutropénie /agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropénie/agranulocytóza a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se
sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopénii. Častější sledování je
doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají
současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů
léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Choroidální efuze, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů může být nutné upravit
dávku inzulínu nebo perorálních hypoglykemik. V průběhu léčby thiazidy se může projevit latentní
diabetes mellitus.
Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů
může léčba thiazidy vyvolat hyperurikémii nebo dnu.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
Jiné
U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla popsána možnost exacerbace nebo aktivace
systémového lupusu erythematodes.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Ramipril H Actavis vysadit
a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po
užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Pomocné látky:
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kontraindikované kombinace
Souběžné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od poslední dávky sakubitril/valsartanu.
Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od poslední dávky přípravku Ramipril H
Actavis.
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu
z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.
Upozornění pro použití
Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě
(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, včetně podávání fixní kombinace se
sulfamethoxazolem, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje
sledování hladiny draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další léky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek
ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak. Účinek vasopresorických sympatomimetik může být
navíc hydrochlorothiazidem snížen.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.
Proto je třeba sledovat hladinu lithia. Souběžné používání thiazidových diuretik může zvýšit už
zvýšené riziko toxicity lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a
hydrochlorothiazidu s lithiem nedoporučuje.
Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid
může zeslabit účinek antidiabetik. Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje pozorně
sledovat hladinu glukosy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení
antihypertenzního účinku přípravku Ramipril H Actavis. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID
může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.
Perorální antikoagulancia: Současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.
Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (v případě
dlouhodobého užívání) a jiné kaliuretické látky nebo látky snižující plazmatickou hladinu draslíku:
zvýšené riziko hypokalemie.
Digitalisové přípravky, přípravky prodlužující QT interval a antiarytmika: při poruchách elektrolytů
(např. hypokalemie, hypomagnezemie) může být zvýšena jejich proarytmická toxicita anebo sníženy
antiarytmické účinky.
Metyldopa: možná hemolýza.
Kolestyramin a jiné enterálně podávané iontoměniče: snížené vstřebávání hydrochlorothiazidu.
Sulfonamidová diuretika by měla být užívána alespoň jednu hodinu před těmito přípravky anebo čtyři
až šest hodin po jejich užití.
Svalová relaxancia typu kurare: možnost zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.
Kalciové soli a léčivé přípravky zvyšující plazmatickou hladinu kalcia: v případě souběžného podávání
hydrochlorothiazidu je možné očekávat zvýšení sérové hladiny kalcia, proto je vyžadováno pozorné
sledování koncentrace kalcia v séru.
Karbamazepin: riziko hyponatremie v důsledku znásobení účinku hydrochlorothiazidu.
Kontrastní média obsahující jód: v případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně
hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy funkce ledvin, zejména při užívání
vysokých dávek kontrastních médií obsahujících jód.
Penicilin: hydrochlorothiazid je vylučován v distálním tubulu a redukuje vylučování penicilinu.
Chinin: hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.
Heparin: Je možné zvýšení hladiny draslíku v séru.
mTOR inhibitory nebo vildagliptin: Zvýšené riziko angioedému je možné u pacientů, kteří současně
užívají léčivé přípravky obsahující mTOR inhibitory (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo
vildagliptin. Zvýšené opatrnosti by se mělo dbát zejména na začátku léčby (viz bod 4.4).
Inhibitory neprilysinu (NEP): Zvýšené riziko angioedému bylo hlášeno při současném podávání ACE
inhibitorů a NEP inhibitoru, jako např. racekadotrilu (viz bod 4.4).
Sakubitril/valsartan
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat přípravek Ramipril H Actavis v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a
užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Epidemiologická evidence vztahující se k riziku teratogenicity po expozici ACE inhibitorům během
prvního trimestru těhotenství nebyla průkazná, mírné zvýšení rizika ovšem nemůže být vyloučeno.
Pokud není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nutné, u pacientek plánujících
těhotenství by měla být zahájena léčba alternativními antihypertenzními léky s osvědčeným
bezpečnostím profilem pro použití v těhotenství. Když se zjistí těhotenství, je třeba léčbu ACE
inhibitory co nejdříve ukončit a, je-li potřeba, zahájit náhradní léčbu.
Prolongovaná expozice ACE inhibitorům/antagonistům receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) v
druhém a třetím trimestru může indukovat toxicitu u plodů (snížená funkce ledvin, oligohydramnióza,
opoždění osifikace lebky) a novorozenců (novorozenecké selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie).
(Viz také bod 5.3).
V případě prolongované expozice ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, se doporučují
ultrazvuková vyšetření funkce ledvin a lebky. Novorozenci, jejichž matky byly léčeny ACE inhibitory,
by měly být přísně sledovány kvůli hypotenzi. oligurii a hyperkalemii (viz také body 4.3. a 4.4).
Hydrochlorothiazid může při delším používání v druhém a třetím trimestru těhotenství způsobit
fetoplacentární ischemii a riziko retardace růstu. Dále byly popsány vzácné případy hypoglykémie a
trombocytopénie u novorozenců, pokud byli vystaveni hydrochlorothiazidu krátce před porodem.
Hydrochlorothiazid může snížit objem plazmy a uteroplacentární průtok krve.
Kojení
Přípravek Ramipril H Actavis je v průběhu kojení kontraindikován.
Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky u
kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu podává
kojícím matkám. Jelikož nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během
kojení (viz část 5.2) nedoporučuje se užívání přípravku Ramipril H Actavis a měla by být zahájena
léčba alternativními antihypertenzními léky s lépe stanoveným bezpečnostním profilem pro použití
během kojení, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí. Hydrochlorothiazid je
vylučován do mateřského mléka. Thiazidy mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení
tvorby mléka. Mohou se vyskytnout případy hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty,
hypokalemie a jádrového ikteru. Protože u obou léčivých látek existuje možnost závažných
reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu, přičemž je
třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů). Může k tomu dojít
především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril. Po užití
první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a
neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve
spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat
přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukózy, lipidů a
kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným
nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater,
pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropénie/agranulocytóza.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Časté Méně časté Velmi
vzácné
Není známo
Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
(včetně cyst a
polypů)
Nemelanomové
kožní nádory
(bazaliomy a
spinaliomy)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Snížený počet bílých
krvinek, snížený
počet červených
krvinek, pokles
hemoglobinu,
hemolytická anémie,
snížený počet
krevních destiček
Selhání kostní
dřeně, neutropénie
včetně
agranulocytózy,
pancytopénie,
eozinofilie,
Hemokoncentrace
ve smyslu deplece
tekutin
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické nebo
anafylaktoidní
reakce na ramipril
nebo anafylaktické
reakce na
hydrochlorothiazid,
zvýšené
antinukleární
protilátky
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu (SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Nedostatečně
kontrolovaný
diabetes mellitus,
snížená glukózová
Anorexie, snížená
chuť k jídlu
Snížená hladina
draslíku v krvi, žízeň
Zvýšená
hladina
draslíku
v krvi
Snížená hladina
sodíku v krvi
Glykosurie,
metabolická
tolerance, zvýšená
hladina glukózy
v krvi, zvýšená
kyselina močová
v krvi, zhoršení dny,
zvýšené hladiny
cholesterolu a/nebo
triglyceridů v krvi
způsobené
hydrochlorothiazide
m
způsobená
hydrochlorothiazide
m
způsobená
ramiprilem
alkalóza,
hypochlorémie,
hypomagnezémie,
hyperkalcémie,
dehydratace
způsobená
hydrochlorothiazid
em
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená nálada,
apatie, úzkost,
nervozita, poruchy
spánku včetně
somnolence
Zmatenost, neklid,
poruchy pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy, závrať Vertigo, parestézie,
tremor, poruchy
rovnováhy, pocit
pálení, dysgeuzie,
ageuzie
Mozková ischémie
včetně cévní
mozkové příhody a
tranzitorní
ischemické ataky,
zhoršené
psychomotorické
schopnosti,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku včetně
rozmazaného vidění,
konjunktivitida
Xanthopsie,
snížené slzení,
choroidální efuze,
akutní myopie a
akutní glaukom s
uzavřeným úhlem
způsobený
hydrochlorothiazid
em
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinnitus Poruchy sluchu
Srdeční
poruchy
Ischémie myokardu
včetně anginy
pectoris, tachykardie,
arytmie, palpitace,
periferní edém
Infarkt myokardu
Cévní poruchy Hypotenze, snížený
ortostatický krevní
tlak, synkopa,
zrudnutí
Trombóza při
závažné depleci
tekutin, vaskulární
stenóza,
hypoperfúze,
Raynaudův
fenomén,
vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
Sinusitida, dyspnoe,
neprůchodný nos
Syndrom
akutní
respirační
tísně
(ARDS) (viz
bod 4.4)
Bronchospasmus
včetně zhoršení
astmatu
Alveolitida
alergická,
nekardiogenní
plicní edém
způsobený
hydrochlorothiazid
em
Gastrointestin
ální poruchy
Zánět
gastrointestinálního
traktu, poruchy
trávení, břišní
diskomfort,
dyspepsie, gastritida,
nauzea, zácpa
Gingivitida
způsobená
hydrochlorothiazide
m
Zvracení,
aftózní
stomatitida,
glositida,
průjem,
bolest
v horní části
břicha, sucho
v ústech
Pankreatitida (při
užívání ACE
inhibitorů byly
velmi výjimečně
hlášeny případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém tenkého
střeva
Sialoadenitida
způsobená
hydrochlorothiazid
em
Poruchy jater
a žlučových
cest
Cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně
s fatálním
průběhem), zvýšené
hladiny jaterních
enzymů a/nebo
konjugovaného
bilirubinu
Kalkulózní
cholecystitida
způsobená
hydrochlorothiazide
m
Akutní selhání
jater, cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Angioedém; velmi
výjimečně může být
obstrukce dýchacích
cest v důsledku
angioedému fatální;
psoriatiformní
dermatitida,
hyperhidróza,
vyrážka, zejména
makulopapulární,
pruritus, alopecie
Toxická
epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém, pemfigus,
zhoršená psoriáza,
exfoliativní
dermatitida,
fotosenzitivní
reakce, onycholýza,
pemfigoidní nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém, kopřivka
Systémový lupus
erythematodes
způsobený
hydrochlorothiazid
em
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie Artralgie, svalový
spasmus
Svalová slabost,
muskuloskeletální
strnulost, tetanus
způsobený
hydrochlorothiazid
em
Poruchy
ledvin
a močových
cest
Porucha funkce
ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování moči,
zvýšená hladina
močoviny v krvi,
zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Zhoršení
preexistující
proteinurie
Intersticiální
nefritida způsobená
hydrochlorothiazid
em
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná erektilní
impotence
Snížené libido,
gynekomastie
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, asténie Bolest na hrudi,
pyrexie
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie,
porucha vědomí včetně komatu, cerebrální křeče, paréza a paralytický ileus.
U predisponovaných pacientů (např. prostatická hyperplázie) může předávkování
hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moče.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; ACE inhibitory a
diuretika, ATC kód: C09BA05.
Mechanismus účinku
Ramipril
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede
k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
pacientů jiné barvy pleti.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu. Zvýšené renální
vylučování těchto iontů provází zvýšený odtok moči (zapříčiněný osmotickými vazbami vody).
Zvyšuje se exkrece draslíku a hořčíku, klesá vylučování kyseliny močové.
Možné mechanizmy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná
rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a objemu plazmy, změna renálně-vaskulární
rezistence, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotenzin II.
Farmakodynamické účinky
Ramipril
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Hydrochlorothiazid
Vylučování vody a elektrolytů začíná přibližně 2 hodiny po užití, dosahuje maxima za 4 hodiny, a trvá
6-12 hodin.
Nástup antihypertenzního účinku se dostaví za 3 až 4 dny a může trvat ještě jeden týden po přerušení
léčby.
Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence a
plazmatické reninové aktivity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy
byla podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
má reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je
zablokován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým
diuretikem vytváří synergický efekt a taktéž snižuje riziko hypokalemie, které způsobuje samostatně
podávané diuretikum.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-
4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ramipril
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Kojení
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná.
Účinek opakovaných dávek však není znám.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje přibližně 70 % hydrochlorothiazidu.
Maximální koncentrace hydrochlorothiazidu je dosaženo za 1,5 až 5 hodin.
Distribuce
Přibližně 40% hydrochlorothiazidu se váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.
Eliminace
Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (více než 95%) renální cestou v nezměněné podobě. Po
perorálním podání jednorázové dávky se 50 až 70% vyloučí do 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až hodin.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální
clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s clearance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou
koncentraci hydrochlorothiazidu v plazmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí
ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
Při cirhóze jater nebyly zaznamenány žádné relevantní změny ve farmakokinetice
hydrochlorothiazidu. Farmakokinetické studie u pacientů se selháním srdce nejsou k dispozici.
Ramipril a hydrochlorothiazid
Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost
jednotlivých složek. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivaletní lékům obsahujícím
každou složku samostatně.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou
akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Ve studiích na potkanech a opicích byly zjištěny
jen změny hodnot elektrolytů po opakovaném podávání.
S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu,
neboť samostatně podávané látky nevykazují žádné riziko.
Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek,
než je toxicita obou látek jednotlivě. Studie však neodhalily žádný teratogenní účinek použité
kombinace léčivých látek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Předbobtnalý kukuřičný škrob, natrium-stearyl-fumarát, hydrogenuhličitan sodný, monohydrát
laktózy, sodná sůl kroskarmelózy.
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu.
Blistry: Uchovávejte v původním obalu.
Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Blistr (Al/Al) a/nebo PP-lahvička (Securitainer) s vysušovadlem a PE uzávěrem.
Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Ramipril H Actavis 2,5 mg/12,5 mg: 58/286/05-C
Ramipril H Actavis 5 mg/25 mg: 58/287/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 5.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ramipril H Actavis 2,5 mg/12,5 mg tablety
Ramipril H Actavis 5 mg/25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 61,3 mg laktózy
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 122,5 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Přípravek Ramipril H Actavis 2,5 mg/12,5 mg: bílé až téměř bílé, ploché, podlouhlé, nepotahované
tablety, o rozměrech 4,0 x 8,0 mm s rýhou na jedné straně. Označené 12,5. Tabletu lze rozdělit na
stejné dávky.
Přípravek Ramipril H Actavis 5 mg/25 mg: bílé až téměř bílé, ploché, podlouhlé, nepotahované tablety,
o rozměrech 5,0 x 10,0 mm s rýhou na jedné straně a na bočních stěnách. Označené 25. Tabletu lze rozdělit
na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze.
Fixní kombinovaná dávka je indikována u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak není možné
spolehlivě kontrolovat pouze ramiprilem nebo pouze hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Dávku je třeba individuálně přizpůsobit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a na základě krevního
tlaku. Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se doporučuje
obvykle po titraci dávky s jednou ze složek.
Léčba přípravkem Ramipril H Actavis má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je
možné dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální
povolená denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.
Zvláštní populace
Pacienti léčení diuretiky
U pacientů současně léčených diuretiky je zapotřebí zvýšená opatrnost, protože se v začátcích léčby
může vyskytnout hypotenze. Před začátkem léčby přípravkem Ramipril H Actavis je nutné zvážit
snížení dávek diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.
Pokud přerušení léčby diuretiky není možné, je doporučeno, aby byla léčba zahájena nejmenší možnou
dávkou ramiprilu (1,25 mg denně) ve volné kombinaci. Následně je doporučeno, aby změna v
počáteční denní dávce nepřekročila 2,5 mg ramiprilu / 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Při závažné poruše funkce ledvin je přípravek Ramipril H Actavis kontraindikován, protože obsahuje
hydrochlorothiazid (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3).
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zapotřebí snížit dávku přípravku Ramipril H Actavis.
Pacientům, kteří mají clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, by měla být podávána dávka
s nejnižší fixní kombinací ramiprilu a hydrochlorothiazidu po podání samostatné dávky ramiprilu.
Maximální povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater mírného až středního stupně je možné léčbu přípravkem
Ramipril H Actavis zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je
2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Při závažné poruše funkce jater je přípravek Ramipril H Actavis kontraindikován (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Úvodní dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem Ramipril H Actavis nedoporučuje
z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.
Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se užívat přípravek Ramipril H Actavis jednou denně, každý den ve stejnou denní dobu,
nejlépe ráno.
Přípravek Ramipril H Actavis je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože
příjem potravy nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Přípravek Ramipril H Actavis je nutné polknout a zapít tekutinou.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym)
inhibitor, hydrochlorothiazid a jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné
funkční ledvině.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Kojení (viz bod 4.6).
- Závažná porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.
- Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které léčba přípravkem Ramipril H Actavis může
zhoršit (viz bod 4.4).
- Závažná porucha funkce jater, hepatická encefalopatie.
- Souběžné užívání přípravku Ramipril H Actavis s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR< ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní populace
Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril nebo antagonisty
receptoru pro angiotenzin II (AIIRAs). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/AIIRAs
nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na
alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době
těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/ AIIRAs okamžitě
ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nezbytné například u pacientů:
- se závažnou hypertenzí
- s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
- s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např.
stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
- s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
- kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících
diuretika)
- s cirhózou jater a/nebo s ascitem
- podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí
(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko
objemového přeplnění).
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
Primární hyperaldosteronismus
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního
hyperaldosteronismu. Jestliže ramipril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primárním
hyperaldosteronismem, je nutné monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.
Starší pacienti
Viz bod 4.2.
Pacienti s poruchou funkce jater
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou u
pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
jako je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny nebo s renovaskulární chorobou u pacientů s
hemodynamicky významnou jednostrannou stenózou renální artérie.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy urychlit urémii. U pacientů s poruchou funkce
ledvin se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující
zhoršení funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového dusíku, je nutné
důkladně přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).
Elektrolytová nerovnováha
Podobně jako u ostatních pacientů, kteří jsou léčeni diuretiky, je zapotřebí provádět v příslušných
intervalech pravidelné stanovení elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou
způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokalemie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza).
I když může při užívaní thiazidových diuretik vzniknout hypokalemie, souběžná léčba ramiprilem
může hypokalemii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalemie je největší u pacientů s cirhózou
jater, u pacientů s velkou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů
současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plazmatické hladiny
draslíku je třeba provést v prvním týdnu po zahájení léčby. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je
vyžadována její úprava.
Může se vyskytnout diluční hyponatrémie. Snížení hladiny sodíku může být na začátku
asymptomatické, a proto je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů
a pacientů s cirhózou mají být kontroly častější.
Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezémii.
Monitoring elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Ramipril H Actavis byla pozorována
hyperkalemie. K pacientům s rizikem hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti
(více než 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus nebo pacienti užívající draselné soli,
kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě a také onemocnění
jako např. dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Jestliže je považováno
současné užívání výše uvedených přípravků za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu
draslíku v séru (viz bod 4.5).
Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů
s existujícím rizikem vzniku hyponatremie je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku
v séru.
Hepatická encefalopatie
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothiazidem mohou u
pacientů s onemocněním jater navodit hepatickou encefalopatii. V případě hepatické encefalopatie
musí být léčba okamžitě ukončena.
Hyperkalcémie
Hydrochlorothiazid stimuluje renální reabsorpci kalcia a může způsobit hyperkalcémii. Rovněž může
interferovat při testování funkce příštítných tělísek.
Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Toto riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj),
může být zvýšeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni léčivými přípravky, které mohou způsobit
angioedém, jako jsou mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitory (např. temsirolimus,
everolimus, sirolimus), vildagliptin nebo inhibitory neprilysinu (NEP) (jako např. racekadotril).
Kombinace ramiprilu se sakubitril/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.5).
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Ramipril H Actavis ukončena.
Musí být ihned zahájena neodkladná léčebná opatření. Pacient musí být monitorován nejméně 12 až
24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Ramipril H Actavis (viz bod 4.8) byl hlášen
intestinální angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto
příznaků). Příznaky intestinálního angioedému odezní po vysazení ACE inhibitoru.
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem Ramipril H Actavis.
Neutropénie /agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropénie/agranulocytóza a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se
sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopénii. Častější sledování je
doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají
současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů
léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Choroidální efuze, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může snížit glukózovou toleranci. U diabetických pacientů může být nutné upravit
dávku inzulínu nebo perorálních hypoglykemik. V průběhu léčby thiazidy se může projevit latentní
diabetes mellitus.
Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů
může léčba thiazidy vyvolat hyperurikémii nebo dnu.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
Jiné
U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla popsána možnost exacerbace nebo aktivace
systémového lupusu erythematodes.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Ramipril H Actavis vysadit
a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po
užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Pomocné látky:
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kontraindikované kombinace
Souběžné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od poslední dávky sakubitril/valsartanu.
Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od poslední dávky přípravku Ramipril H
Actavis.
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu
z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.
Upozornění pro použití
Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě
(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, včetně podávání fixní kombinace se
sulfamethoxazolem, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje
sledování hladiny draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další léky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek
ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak. Účinek vasopresorických sympatomimetik může být
navíc hydrochlorothiazidem snížen.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.
Proto je třeba sledovat hladinu lithia. Souběžné používání thiazidových diuretik může zvýšit už
zvýšené riziko toxicity lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a
hydrochlorothiazidu s lithiem nedoporučuje.
Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid
může zeslabit účinek antidiabetik. Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje pozorně
sledovat hladinu glukosy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení
antihypertenzního účinku přípravku Ramipril H Actavis. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID
může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.
Perorální antikoagulancia: Současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.
Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (v případě
dlouhodobého užívání) a jiné kaliuretické látky nebo látky snižující plazmatickou hladinu draslíku:
zvýšené riziko hypokalemie.
Digitalisové přípravky, přípravky prodlužující QT interval a antiarytmika: při poruchách elektrolytů
(např. hypokalemie, hypomagnezemie) může být zvýšena jejich proarytmická toxicita anebo sníženy
antiarytmické účinky.
Metyldopa: možná hemolýza.
Kolestyramin a jiné enterálně podávané iontoměniče: snížené vstřebávání hydrochlorothiazidu.
Sulfonamidová diuretika by měla být užívána alespoň jednu hodinu před těmito přípravky anebo čtyři
až šest hodin po jejich užití.
Svalová relaxancia typu kurare: možnost zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.
Kalciové soli a léčivé přípravky zvyšující plazmatickou hladinu kalcia: v případě souběžného podávání
hydrochlorothiazidu je možné očekávat zvýšení sérové hladiny kalcia, proto je vyžadováno pozorné
sledování koncentrace kalcia v séru.
Karbamazepin: riziko hyponatremie v důsledku znásobení účinku hydrochlorothiazidu.
Kontrastní média obsahující jód: v případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně
hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy funkce ledvin, zejména při užívání
vysokých dávek kontrastních médií obsahujících jód.
Penicilin: hydrochlorothiazid je vylučován v distálním tubulu a redukuje vylučování penicilinu.
Chinin: hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.
Heparin: Je možné zvýšení hladiny draslíku v séru.
mTOR inhibitory nebo vildagliptin: Zvýšené riziko angioedému je možné u pacientů, kteří současně
užívají léčivé přípravky obsahující mTOR inhibitory (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo
vildagliptin. Zvýšené opatrnosti by se mělo dbát zejména na začátku léčby (viz bod 4.4).
Inhibitory neprilysinu (NEP): Zvýšené riziko angioedému bylo hlášeno při současném podávání ACE
inhibitorů a NEP inhibitoru, jako např. racekadotrilu (viz bod 4.4).
Sakubitril/valsartan
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat přípravek Ramipril H Actavis v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a
užívání ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Epidemiologická evidence vztahující se k riziku teratogenicity po expozici ACE inhibitorům během
prvního trimestru těhotenství nebyla průkazná, mírné zvýšení rizika ovšem nemůže být vyloučeno.
Pokud není pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nutné, u pacientek plánujících
těhotenství by měla být zahájena léčba alternativními antihypertenzními léky s osvědčeným
bezpečnostím profilem pro použití v těhotenství. Když se zjistí těhotenství, je třeba léčbu ACE
inhibitory co nejdříve ukončit a, je-li potřeba, zahájit náhradní léčbu.
Prolongovaná expozice ACE inhibitorům/antagonistům receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) v
druhém a třetím trimestru může indukovat toxicitu u plodů (snížená funkce ledvin, oligohydramnióza,
opoždění osifikace lebky) a novorozenců (novorozenecké selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie).
(Viz také bod 5.3).
V případě prolongované expozice ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, se doporučují
ultrazvuková vyšetření funkce ledvin a lebky. Novorozenci, jejichž matky byly léčeny ACE inhibitory,
by měly být přísně sledovány kvůli hypotenzi. oligurii a hyperkalemii (viz také body 4.3. a 4.4).
Hydrochlorothiazid může při delším používání v druhém a třetím trimestru těhotenství způsobit
fetoplacentární ischemii a riziko retardace růstu. Dále byly popsány vzácné případy hypoglykémie a
trombocytopénie u novorozenců, pokud byli vystaveni hydrochlorothiazidu krátce před porodem.
Hydrochlorothiazid může snížit objem plazmy a uteroplacentární průtok krve.
Kojení
Přípravek Ramipril H Actavis je v průběhu kojení kontraindikován.
Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky u
kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu podává
kojícím matkám. Jelikož nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během
kojení (viz část 5.2) nedoporučuje se užívání přípravku Ramipril H Actavis a měla by být zahájena
léčba alternativními antihypertenzními léky s lépe stanoveným bezpečnostním profilem pro použití
během kojení, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí. Hydrochlorothiazid je
vylučován do mateřského mléka. Thiazidy mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení
tvorby mléka. Mohou se vyskytnout případy hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty,
hypokalemie a jádrového ikteru. Protože u obou léčivých látek existuje možnost závažných
reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo léčbu, přičemž je
třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů). Může k tomu dojít
především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril. Po užití
první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a
neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve
spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat
přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukózy, lipidů a
kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným
nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater,
pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropénie/agranulocytóza.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Časté Méně časté Velmi
vzácné
Není známo
Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
(včetně cyst a
polypů)
Nemelanomové
kožní nádory
(bazaliomy a
spinaliomy)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Snížený počet bílých
krvinek, snížený
počet červených
krvinek, pokles
hemoglobinu,
hemolytická anémie,
snížený počet
krevních destiček
Selhání kostní
dřeně, neutropénie
včetně
agranulocytózy,
pancytopénie,
eozinofilie,
Hemokoncentrace
ve smyslu deplece
tekutin
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické nebo
anafylaktoidní
reakce na ramipril
nebo anafylaktické
reakce na
hydrochlorothiazid,
zvýšené
antinukleární
protilátky
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu (SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Nedostatečně
kontrolovaný
diabetes mellitus,
snížená glukózová
Anorexie, snížená
chuť k jídlu
Snížená hladina
draslíku v krvi, žízeň
Zvýšená
hladina
draslíku
v krvi
Snížená hladina
sodíku v krvi
Glykosurie,
metabolická
tolerance, zvýšená
hladina glukózy
v krvi, zvýšená
kyselina močová
v krvi, zhoršení dny,
zvýšené hladiny
cholesterolu a/nebo
triglyceridů v krvi
způsobené
hydrochlorothiazide
m
způsobená
hydrochlorothiazide
m
způsobená
ramiprilem
alkalóza,
hypochlorémie,
hypomagnezémie,
hyperkalcémie,
dehydratace
způsobená
hydrochlorothiazid
em
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená nálada,
apatie, úzkost,
nervozita, poruchy
spánku včetně
somnolence
Zmatenost, neklid,
poruchy pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy, závrať Vertigo, parestézie,
tremor, poruchy
rovnováhy, pocit
pálení, dysgeuzie,
ageuzie
Mozková ischémie
včetně cévní
mozkové příhody a
tranzitorní
ischemické ataky,
zhoršené
psychomotorické
schopnosti,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku včetně
rozmazaného vidění,
konjunktivitida
Xanthopsie,
snížené slzení,
choroidální efuze,
akutní myopie a
akutní glaukom s
uzavřeným úhlem
způsobený
hydrochlorothiazid
em
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinnitus Poruchy sluchu
Srdeční
poruchy
Ischémie myokardu
včetně anginy
pectoris, tachykardie,
arytmie, palpitace,
periferní edém
Infarkt myokardu
Cévní poruchy Hypotenze, snížený
ortostatický krevní
tlak, synkopa,
zrudnutí
Trombóza při
závažné depleci
tekutin, vaskulární
stenóza,
hypoperfúze,
Raynaudův
fenomén,
vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
Sinusitida, dyspnoe,
neprůchodný nos
Syndrom
akutní
respirační
tísně
(ARDS) (viz
bod 4.4)
Bronchospasmus
včetně zhoršení
astmatu
Alveolitida
alergická,
nekardiogenní
plicní edém
způsobený
hydrochlorothiazid
em
Gastrointestin
ální poruchy
Zánět
gastrointestinálního
traktu, poruchy
trávení, břišní
diskomfort,
dyspepsie, gastritida,
nauzea, zácpa
Gingivitida
způsobená
hydrochlorothiazide
m
Zvracení,
aftózní
stomatitida,
glositida,
průjem,
bolest
v horní části
břicha, sucho
v ústech
Pankreatitida (při
užívání ACE
inhibitorů byly
velmi výjimečně
hlášeny případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém tenkého
střeva
Sialoadenitida
způsobená
hydrochlorothiazid
em
Poruchy jater
a žlučových
cest
Cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně
s fatálním
průběhem), zvýšené
hladiny jaterních
enzymů a/nebo
konjugovaného
bilirubinu
Kalkulózní
cholecystitida
způsobená
hydrochlorothiazide
m
Akutní selhání
jater, cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Angioedém; velmi
výjimečně může být
obstrukce dýchacích
cest v důsledku
angioedému fatální;
psoriatiformní
dermatitida,
hyperhidróza,
vyrážka, zejména
makulopapulární,
pruritus, alopecie
Toxická
epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém, pemfigus,
zhoršená psoriáza,
exfoliativní
dermatitida,
fotosenzitivní
reakce, onycholýza,
pemfigoidní nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém, kopřivka
Systémový lupus
erythematodes
způsobený
hydrochlorothiazid
em
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie Artralgie, svalový
spasmus
Svalová slabost,
muskuloskeletální
strnulost, tetanus
způsobený
hydrochlorothiazid
em
Poruchy
ledvin
a močových
cest
Porucha funkce
ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování moči,
zvýšená hladina
močoviny v krvi,
zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Zhoršení
preexistující
proteinurie
Intersticiální
nefritida způsobená
hydrochlorothiazid
em
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná erektilní
impotence
Snížené libido,
gynekomastie
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, asténie Bolest na hrudi,
pyrexie
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie,
porucha vědomí včetně komatu, cerebrální křeče, paréza a paralytický ileus.
U predisponovaných pacientů (např. prostatická hyperplázie) může předávkování
hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moče.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; ACE inhibitory a
diuretika, ATC kód: C09BA05.
Mechanismus účinku
Ramipril
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede
k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
pacientů jiné barvy pleti.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu. Zvýšené renální
vylučování těchto iontů provází zvýšený odtok moči (zapříčiněný osmotickými vazbami vody).
Zvyšuje se exkrece draslíku a hořčíku, klesá vylučování kyseliny močové.
Možné mechanizmy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná
rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a objemu plazmy, změna renálně-vaskulární
rezistence, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotenzin II.
Farmakodynamické účinky
Ramipril
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Hydrochlorothiazid
Vylučování vody a elektrolytů začíná přibližně 2 hodiny po užití, dosahuje maxima za 4 hodiny, a trvá
6-12 hodin.
Nástup antihypertenzního účinku se dostaví za 3 až 4 dny a může trvat ještě jeden týden po přerušení
léčby.
Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence a
plazmatické reninové aktivity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy
byla podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
má reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je
zablokován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým
diuretikem vytváří synergický efekt a taktéž snižuje riziko hypokalemie, které způsobuje samostatně
podávané diuretikum.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-
4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ramipril
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Kojení
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná.
Účinek opakovaných dávek však není znám.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje přibližně 70 % hydrochlorothiazidu.
Maximální koncentrace hydrochlorothiazidu je dosaženo za 1,5 až 5 hodin.
Distribuce
Přibližně 40% hydrochlorothiazidu se váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.
Eliminace
Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (více než 95%) renální cestou v nezměněné podobě. Po
perorálním podání jednorázové dávky se 50 až 70% vyloučí do 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až hodin.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální
clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s clearance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou
koncentraci hydrochlorothiazidu v plazmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí
ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
Při cirhóze jater nebyly zaznamenány žádné relevantní změny ve farmakokinetice
hydrochlorothiazidu. Farmakokinetické studie u pacientů se selháním srdce nejsou k dispozici.
Ramipril a hydrochlorothiazid
Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost
jednotlivých složek. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivaletní lékům obsahujícím
každou složku samostatně.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou
akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Ve studiích na potkanech a opicích byly zjištěny
jen změny hodnot elektrolytů po opakovaném podávání.
S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu,
neboť samostatně podávané látky nevykazují žádné riziko.
Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek,
než je toxicita obou látek jednotlivě. Studie však neodhalily žádný teratogenní účinek použité
kombinace léčivých látek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Předbobtnalý kukuřičný škrob, natrium-stearyl-fumarát, hydrogenuhličitan sodný, monohydrát
laktózy, sodná sůl kroskarmelózy.
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu.
Blistry: Uchovávejte v původním obalu.
Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Blistr (Al/Al) a/nebo PP-lahvička (Securitainer) s vysušovadlem a PE uzávěrem.
Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Ramipril H Actavis 2,5 mg/12,5 mg: 58/286/05-C
Ramipril H Actavis 5 mg/25 mg: 58/287/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 5.
Ramipril h actavis
从我们的药房中选择我们提供的产品
