Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Prestance 5 mg/5 mg tablety
[Prestance 5 mg/10 mg tablety]
[Prestance 10 mg/5 mg tablety]
[Prestance 10 mg/10 mg tablety]


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 3,395 mg perindoprilum, odpovídající 5 mg perindoprilum argininum, a 6,mg amlodipini besilas, odpovídající 5 mg amlodipinum.
[Jedna tableta obsahuje 3,395 mg perindoprilum, odpovídající 5 mg perindoprilum argininum, a
13,870 mg amlodipini besilas, odpovídající 10 mg amlodipinum.]
[Jedna tableta obsahuje 6,790 mg perindoprilum, odpovídající 10 mg perindoprilum argininum, a
6,935 mg amlodipini besilas, odpovídající 5 mg amlodipinum.]
[Jedna tableta obsahuje 6,790 mg perindoprilum, odpovídající 10 mg perindoprilum argininum, a
13,870 mg amlodipini besilas, odpovídající 10 mg amlodipinum.]

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Bílá, podlouhlá tableta 8,5 mm dlouhá a 4,5 mm široká s vyraženým 5/5 na jedné straně a na
druhé straně.
[Bílá tableta čtvercového tvaru 8 mm dlouhá a 8 mm široká s vyraženým 5/10 na jedné straně a na
druhé straně.]
[Bílá tableta trojúhelníkového tvaru 9,5 mm x 8,8 mm x 8,8 mm s vyraženým 10/5 na jedné straně a
na druhé straně.]
[Bílá, kulatá tableta o průměru 8,5 mm s vyraženým 10/10 na jedné straně a na druhé straně.]


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Prestance je určen jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze a/nebo k léčbě
stabilní ischemické choroby srdeční u pacientů, kteří jsou již kontrolováni perindoprilem a
amlodipinem, podávaným současně v téže dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Perorální podání.
Jedna tableta denně v jedné dávce, nejlépe ráno před jídlem.

Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu.
Je-li nutná změna dávkování, může být dávka přípravku Prestance upravena nebo lze zvážit
individuální titraci s kombinací obou látek samostatně.


Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů s renálním selháním. Proto by
součástí běžného lékařského sledování mělo být časté monitorování kreatininu a draslíku.
Přípravek Prestance lze podávat pacientům s clearance kreatininu  60 ml/min a není vhodný pro
pacienty s clearance kreatininu  60 ml/min. U těchto pacientů je doporučena individuální titrace
jednotlivých dávek.
Amlodipin použitý v podobných dávkách u starších a mladších pacientů je stejně dobře tolerován.
Běžné dávkování se doporučuje u starších pacientů, ale zvyšování dávek by mělo probíhat
s opatrností. Změny v plazmatických koncentracích amlodipinu nekorelují se stupněm renálního
poškození. Amlodipin není dialyzovatelný.

Porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterní funkce nebylo stanoveno doporučené
dávkování; volba dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší dávky z
dávkovacího rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). K nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u
pacientů s jaterním poškozením by tito pacienti měli užívat individuálně titrovanou volnou kombinaci
amlodipinu a perindoprilu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů se závažným
jaterním poškozením. U pacientů se závažným poškozením jater by mělo být zahájeno podávání
amlodipinu nejnižší dávkou a pomalu titrováno.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost perindoprilu a amlodipinu, v kombinaci, u dětí a dospívajících nebyla
stanovena, proto se použití přípravku Prestance u dětí a dospívajících nedoporučuje.

4.3 Kontraindikace

Související s perindoprilem:
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jiný inhibitor ACE,
- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE,
- Dědičný nebo idiopatický angioedém,
- 2. a 3. trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6),
- Současné užívání přípravku Prestance s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem
mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a 5.1),
- Současné užívání se sakubitrilem/valsartanem, přípravek Prestance nesmí být nasazen dříve
než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5),
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5),
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).

Související s amlodipinem:
- Závažná hypotenze,
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na dihydropyridinové deriváty,
- Šok, včetně kardiogenního šoku,
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty),
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Související s přípravkem Prestance:
Všechny kontraindikace mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno výše, se mohou
týkat také fixní kombinace přípravku Prestance.
- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno níže, se mohou
týkat také fixní kombinace přípravku Prestance.
Související s perindoprilem

Zvláštní upozornění

Hypersenzitivita/angioedém:
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během
léčby. V takových případech musí být přípravek Prestance okamžitě vysazen a mělo by být zahájeno
vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok
omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako
přínosná na zmírnění symptomů.

Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan
s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta by měla
zahrnovat podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient by měl zůstat pod
pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů
se vyskytla bolest břicha (s nevolností a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech
nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl
diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a
symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být součástí
diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha (viz bod 4.8).

Současné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčbu perindoprilem
nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo
bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají inhibitor ACE, je třeba opatrnosti při
počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a
gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin).


Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL):
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
natrium-dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze
předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se
projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením
inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.

Neutropenie/Agranulocytóza/Trombocytopenie/Anemie:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anemie byly zaznamenány u pacientů užívajících
inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se
neutropenie vyskytuje vzácně. Perindopril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů
s kolagenovým vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu
alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při
existujícím poškození funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které
v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů
použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být
poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku).

Renovaskulární hypertenze:
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné
fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz
bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze
minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a
krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Těhotenství:
Léčba inhibitory ACE by neměla být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby
inhibitory ACE považováno za nezbytné, měly by pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na
alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství.
Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být
zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Opatření pro použití

Hypotenze:
Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácná u
pacientů s hypertenzí bez komplikací a s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů se sníženým
objemem např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo
zvracením anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz bod 4.5 a 4.8). U pacientů
se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze by během léčby přípravkem Prestance měl být pečlivě
sledován krevní tlak, renální funkce a hladina draslíku v séru.
Podobná uvážení se týkají pacientů s ischemií srdce nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u
kterých by příliš velký pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo
cerebrovaskulární poškození.
Pokud se rozvine hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní
infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací
pro podávání dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile krevní tlak stoupl po
zvýšení objemu.

Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie:
Stejně jako i jiné inhibitory ACE, by měl být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou
mitrální chlopně a obstrukcí průtoku krve levou komorou, např. aortální stenóza nebo hypertrofická
kardiomyopatie.

Renální poškození:
V případech renálního poškození (clearance kreatininu  60 ml/min) je doporučena individuální titrace
dávky jednotlivých složek přípravku (viz bod 4.2).
U pacientů s renálním poškozením je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné
lékařské praxe (viz bod 4.8).
U některých pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie solitární
ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, které
bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální
insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a
renálního selhání. U některých hypertoniků bez zjevného existujícího renovaskulárního onemocnění se
může rozvinout zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírné a přechodné, zvláště pokud
byl perindopril podáván současně s diuretikem. S větší pravděpodobností se toto vyskytuje u pacientů
s existujícím poškozením ledvin.

Hepatální selhání:
Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a
progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není
znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních
enzymů, by měli ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod
4.8).

Rasa:
Inhibitory ACE způsobují vyšší procento angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými
rasami.
Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u
černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké
hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Kašel:
Při používání inhibitorů ACE byl zaznamenán kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a
ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE by měl být zavzat do úvahy jako
součást diferenciální diagnostiky kašle.

Operace/anestezie:
U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami vyvolávajícími
hypotenzi může Prestance blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu uvolnění
reninu. Léčba by měla být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li
považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu.

Hyperkalemie:
Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE,
včetně perindoprilu, ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování
aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikové faktory pro
rozvoj hyperkalemie zahrnují pacienty s renální insuficiencí, zhoršením renálních funkcí, věkem (> let), diabetem mellitem, přidruženými příhodami, dehydratací, akutní kardiální dekompenzací,
metabolickou acidózou nebo pacienty užívající současně kalium-šetřící diuretika (např. spironolakton,
eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo
pacienty užívající jiné léky související se zvýšením draslíku v séru (např. heparin, kotrimoxazol
označovaný též jako trimethoprim-sulfamethoxazol) a zejména antagonistů aldosteronu nebo
blokátorů receptorů angiotensinu. Použití doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo doplňků
solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poškozením renálních funkcí může vést k signifikantnímu
zvýšení draslíku v séru. Hyperkalemie může způsobit závažné, někdy fatální arytmie. U pacientů
užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu
užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud je současné
použití perindoprilu a výše uvedených látek považováno za vhodné, měly by být užívány s opatrností a
s pravidelným monitorováním draslíku v séru (viz bod 4.5).

Diabetici:
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být během prvního měsíce léčby
inhibitory ACE pečlivě monitorována glykemie (viz bod 4.5).

Související s amlodipinem

Opatření pro použití
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání:
Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA
III a IV) byl zaznamenán vyšší výskyt plicního edému u skupiny léčené amlodipinem než u placebové
skupiny (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, by měly být použity
s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích
kardiovaskulárních příhod a mortality.

Porucha funkce jater:
Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC (plocha pod křivkou) jsou vyšší u pacientů
s poškozenou funkcí jater; doporučené dávkování nebylo stanoveno. Podávání amlodipinu by proto
mělo být zahájeno nejnižší dávkou z dávkovacího rozmezí a opatrnosti je třeba při zahajovací léčbě a
při zvyšování dávky. Pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování mohou být požadovány u pacientů
se závažným poškozením jater.

Starší pacienti:
U starších pacientů by měla být zvyšována dávka s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Renální selhání:
Amlodipin může být použit u těchto pacientů v běžných dávkách. Změny plazmatických koncentrací
amlodipinu nesouvisí se stupněm renálního poškození. Amlodipin není dialyzovatelný.

Související s přípravkem Prestance

Všechna upozornění mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno výše, se mohou
týkat také fixní kombinace přípravku Prestance.

Opatření pro použití

Pomocné látky:
Vzhledem k přítomnosti laktózy nemají pacienti se vzácnou dědičnou poruchou intolerance galaktózy,
malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo vrozeným deficitem laktázy užívat tento lék.

Interakce:
Kombinace přípravku Prestance s lithiem, kalium-šetřícími přípravky nebo doplňky draslíku, nebo
dantrolenem se nedoporučuje (viz bod 4.5).


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související s perindoprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaném užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky zvyšující riziko angioedému
Současné užívání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce perindoprilu.
Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz
body 4.3 a 4.5).
Současné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Léky vyvolávající hyperkalemii:
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitorem objevit hyperkalemie. Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt
hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, draslík šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se
chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Kombinace těchto léků zvyšuje riziko
hyperkalemie.
Proto není kombinace přípravku Prestance s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.

Současné užití je kontraindikováno (viz bod 4.3):
Aliskiren:
U diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se
renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba:
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, mělo by být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Současné užívání se nedoporučuje (viz bod 4.4):
Aliskiren:
U jiných pacientů než diabetiků nebo pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko
hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Současná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů pro angiotenzin:
Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním
selháním nebo s diabetem s konečným orgánovým poškozením, je současná léčba inhibitorem ACE a
blokátorem receptorů pro angiotenzin spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie
a zhoršující se renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného
blokátoru systému renin-angiotenzin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE
s antagonistou receptorů pro angiotenzin II) má být omezena na individuálně definované případy
s pečlivým monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku.

Estramustin:
Riziko zvýšených nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Draslík šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), soli draslíku:
Hyperkalemie (potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní
hyperkalemické účinky).
Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je přesto
současné použití indikováno, mají být užívány s opatrností a s častým monitorováním hladin draslíku
v séru. Použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz níže.

Lithium:
Při současném podávání s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových
koncentrací lithia a jeho toxicity (závažné neurotoxicity). Kombinace perindoprilu s lithiem se
nedoporučuje. Pokud je taková kombinace nezbytná, doporučuje se pečlivé monitorování hladin lithia
v séru (viz bod 4.4).

Současné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:

Antidiabetika (inzuliny, perorální antidiabetika):
Epidemiologické studie naznačily, že současné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzuliny,
perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení hladin krevní glukózy s rizikem
hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a
u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Draslík nešetřící diuretika:
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému
poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Pravděpodobnost hypotenzního účinku
může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby
nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, musí být
buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě může být
léčba draslík nešetřícím diuretikem opět zahájena, nebo musí být léčba inhibitorem ACE zahájena
nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného městnavého srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE má být zahájena velmi
nízkými dávkami, možná po redukci dávky současně podávaného draslík nešetřícího diuretika.
Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních
několika týdnů léčby inhibitorem ACE.

Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton):
S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami
inhibitorů ACE:
Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40%, a s předchozí léčbou inhibitory
ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování
předpisu dávkování v této kombinaci.
Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná hyperkalemie a porucha funkce ledvin.
Pečlivé monitorování kalemie a kreatininemie je doporučeno na začátku léčby jednou týdně v prvním
měsíci léčby a poté jednou za měsíc.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den:
Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny
acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAIDs)
může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s inhibitory
ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a
zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace by
měla být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti by měli být adekvátně
hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a
periodicky poté.

Současné užívání, které vyžaduje určitou opatrnost:

Sympatomimetika:
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek inhibitorů ACE.

Zlato:
Nitritoidní reakce (symptomy včetně obličejových návalů, nausey, zvracení a hypotenze) byly hlášeny
vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE
včetně perindoprilu.

Související s amlodipinem

Nedoporučuje se současné podávání s následujícími přípravky:
Dantrolen (infuze): U zvířat byla ve spojitosti s hyperkalemií po podání verapamilu a dantrolenu i.v.
pozorována letální komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se
nedoporučuje současné podávání blokátorů kalciových kanálů jako je amlodipin u pacientů
náchylných k maligní hypertermii a léčených na maligní hypertermii.
Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
Induktory CYP3A4: Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické
koncentrace amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory
CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit
úpravu dávky.Inhibitory CYP3A4: Současné použití amlodipinu se silnými nebo středně silnými
inhibitory CYP3A4 (proteázové inhibitory, azolová antimykotika, makrolidy jako erytromycin a
klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může způsobit signifikantní zvýšení expozice amlodipinu.
Klinická interpretace těchto farmakokinetických změn může být více zřetelná u starších pacientů.
Tedy může být požadováno klinické monitorování a přizpůsobení dávky.
U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze.
Pokud je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Kombinace používané po pečlivém uvážení:
Amlodipin s účinky na snížení krevního tlaku zvyšuje účinky na snížení krevního tlaku dalších léků
s antihypertenzními vlastnostmi.
Takrolimus:
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby
se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Působení inhibitorů rapamycinu (mTOR):
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném užívání inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorů mTOR.

Cyklosporin:
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo u jiných skupin pacientů, s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, u kterých byla
pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % až 40 %). Je
třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledviny léčených amlodipinem
a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Simvastatin:
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu a 80 mg simvastatinu vedlo ke zvýšení
expozice simvastatinu o 77 % ve srovnání s jeho samostatným podáváním. Limitovaná dávka
simvastatinu u pacientů léčených amlodipinem je 20 mg denně.

Další kombinace:
V klinických studiích interakcí neovlivňuje amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo
warfarinu.
Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem není doporučováno, protože u
některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za následek zvýšení poklesu
krevního tlaku.

Související s Prestance

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
Baklofen:
Zesílení antihypertenzního účinku. Monitorování krevního tlaku a v případě potřeby přizpůsobení
dávky antihypertenziva.

Kombinace používané po pečlivém uvážení:
- Antihypertenziva (jako beta-blokátory) a vasodilatancia:
Souběžné použití těchto látek může zvýšit hypotenzní účinky perindoprilu a amlodipinu.
Souběžné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vasodilatancii může dále snížit
krevní tlak, proto je nutná opatrnost.
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence solí a vody působením
kortikosteroidů).
- Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšení
antihypertenzního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.
- Amifostin: může zesílit antihypertenzní účinek amlodipinu.
- Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika: zvýšení antihypertenzního účinku a
zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a
kojení: přípravek Prestance není doporučován během prvního trimestru těhotenství. Přípravek
Prestance je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.
Přípravek Prestance není doporučován během kojení. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit
léčbu musí být provedeno vzhledem k důležitosti léčby matky.

Těhotenství:
Související s perindoprilem
Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a
4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
inhibitorem ACE pro pacientku nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na
jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je
nutno ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
Je-li inhibitor ACE podáván během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalemii). (Viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici inhibitorem ACE po druhém
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly
v těhotenství inhibitory ACE, musí být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a
4.4).
Související s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla pozorována reprodukční toxicita ve vysokých dávkách (viz bod 5.3).
Použití v těhotenství je doporučeno, pouze pokud neexistuje bezpečnější alternativa a vlastní
onemocnění způsobuje větší riziko pro matku a plod.
Kojení:
Související s perindoprilem
Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně
užívání perindoprilu během kojení a je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený
bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.
Související s amlodipinem
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit podávání amlodipinu.

Fertilita:

Související s perindoprilem
Nebyl žádný účinek na reprodukční schopnost a fertilitu.

Související s amlodipinem
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní
biochemické změny v hlavičce spermie. Klinické údaje týkající se potencionálního účinku amlodipinu
na fertilitu jsou nedostatečné. V jedné studii u potkanů byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí
fertilitu (viz bod 5.3).


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Prestance na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.
Amlodipin může mít zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jestliže
pacienti trpí závratí, bolestí hlavy, únavou, malátností nebo nevolností, schopnost reagovat může být
zhoršena.
Opatrnost je doporučována především na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky s perindoprilem a amlodipinem, podávanými samostatně, jsou
edém, somnolence, závrať, bolest hlavy (zvláště na začátku léčby), dysgeuzie, parestezie, poruchy
vidění (včetně diplopie), tinitus, vertigo, palpitace, zrudnutí, hypotenze (a účinky související
s hypotenzí), dyspnoe, kašel, bolest břicha, nauzea, zvracení, dyspepsie, změna způsobu
vyprazdňování stolice, průjem, zácpa, svědění, vyrážka, exantém, otoky kloubů (otoky kotníků),
svalové křeče, únava, tělesná slabost.

b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Během klinických studií a/nebo použití perindoprilu nebo amlodipinu, podávanými samostatně, po
uvedení přípravku na trh byly pozorovány následující nežádoucí účinky, které jsou řazeny podle
klasifikace MedDRA dle tělesných systémů a podle následující frekvence:
Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté (1/1000, < 1/100), vzácné (1/10000,
<1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), frekvence neznámá (nemůže být hodnoceno z dostupných dat).


Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA

Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
Infekce a
infestace
Rinitida Méně časté Velmi
vzácné
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie - Méně časté*
Leukopenie/neutropenie (viz bod 4.4) Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Agranulocytóza nebo pancytopenie (viz bod 4.4) - Velmi
vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Hemolytická anemie z defektu enzymů u pacientů
s vrozenou nedostatečností G-6PDH (viz bod 4.4)
- Velmi
vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Velmi
vzácné
Méně časté
Endokrinní
poruchy
Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)
- Vzácné
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) - Méně časté *
Hyperkalemie reverzibilní po vysazení (viz bod 4.4) - Méně časté*
Hyponatremie - Méně časté*
Hyperglykemie Velmi
vzácné
Poruchy nálady (včetně úzkosti) Méně časté Méně časté
Deprese Méně časté Méně časté*
Porucha spánku - Méně časté
Poruchy
nervového
systému

Somnolence (především na počátku léčby) Časté Méně časté*
Závratě (především na počátku léčby) Časté Časté
Bolest hlavy (především na počátku léčby) Časté Časté
Dysgeuzie (porucha chuti) Méně časté Časté
Třes Méně časté -

Hypestezie
Parestezie

Méně časté
Méně časté

Časté

Synkopa

Méně časté

Méně časté*
Stav zmatenosti Vzácné Velmi
vzácné
Hypertonie Velmi
vzácné
Cévní mozková příhoda, pravděpodobně sekundárně
v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Poruchy oka Postižení zraku Časté Časté
Diplopie Časté -
Poruchy ucha a
labyrintu Tinitus Méně časté Časté
Vertigo - Časté
Srdeční
poruchy

Palpitace Časté Méně časté*
Tachykardie - Méně časté*
Angina pectoris (viz bod 4.4) - Velmi
vzácné
Infarkt myokardu, pravděpodobně sekundárně
v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a atriální fibrilace)
Méně časté Velmi
vzácné
Cévní poruchy
Zčervenání Časté Vzácné*
Hypotenze (a účinky související s hypotenzí) Méně časté Časté
Vaskulitida Velmi
vzácné
Méně časté*
Raynaudův fenomén Není známo -
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy


Dyspnoe Časté Časté
Kašel Méně časté Časté
Bronchospasmus - Méně časté
Eozinofilní pneumonie - Velmi
vzácné
Gastrointestiná
lní poruchy

Gingivální hyperplazie Velmi
vzácné
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Průjem Časté Časté
Zácpa Časté Časté
Pankreatitida Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Gastritida Velmi
vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Quinkeho edém
Angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis
a/nebo hrtanu (viz bod 4.4).
Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Purpura Méně časté -
Zabarvení kůže Méně časté -
Hyperhidróza Méně časté Méně časté
Svědění Méně časté Časté
Vyrážka, exantém Méně časté Časté
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Méně časté
Fotosenzitivní reakce Velmi
vzácné
Méně časté*
Pemfigoid - Méně časté*
Zhoršení psoriázy - Vzácné
Stevens-Johnsonův syndrom Velmi
vzácné
Toxická epidermální nekrolýza Není známo -
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně

Otoky kloubů (otoky kotníků) Časté -
Artralgie Méně časté Méně časté*
Myalgie Méně časté Méně časté*
Svalové křeče Časté Časté
Bolest v zádech Méně časté -
Poruchy ledvin
a močových
cest

Poruchy močení, noční močení, polakisurie Méně časté -
Renální selhání - Méně časté
Akutní renální selhání - Vzácné
Anurie/Oligurie - Vzácné*
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté
Gynekomastie Méně časté -
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace

Otok Velmi časté -
Periferní otok - Méně časté*
Únava Časté -
Bolest na hrudi Méně časté Méně časté*
Astenie Časté Časté
Bolest Méně časté -
Malátnost Méně časté Méně časté*
Pyrexie - Méně časté*
Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti, snížení tělesné hmotnosti Méně časté -
Zvýšená hladina urey v krvi - Méně časté*
Zvýšená hladina kreatininu v krvi - Méně časté*
Zvýšená hladina bilirubinu v krvi - Vzácné
Zvýšení hladin jaterních enzymů - Vzácné
Snížené hodnoty hemoglobinu a hematokritu - Velmi
vzácné
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Pád - Méně časté*
*Frekvence počítána z klinických studií, kde byly nežádoucí účinky zaznamenány ze spontánních
hlášení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.


4.9 Předávkování

Informace o předávkování přípravkem Prestance u lidí nejsou dostupné.
Pro amlodipin jsou zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí omezené.
Symptomy: dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní
vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prodloužená
systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba: klinicky významná hypotenze po předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní
kardiovaskulární podporu včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin
a péči o cirkulační objem a výdej moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud
ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je
užitečné podat intravenózně monohydrát glukonanu vápenatého.

V některých případech může být prospěšný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo
prokázáno, že podání živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci
amlodipinu. Vzhledem k tomu, že se amlodipin ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy,
dialýza pravděpodobně není přínosem.
Pro perindopril jsou k dispozici omezené údaje o předávkování u lidí. Mezi symptomy související
s předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální
selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Při výskytu
hypotenze by měl být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být zvážena
léčba infuzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Perindopril může být ze systémového
oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie
neodpovídající na léčbu. Nepřetržitě by měly být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a
koncentrace kreatininu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a amlodipin, ATC kód: C09BB04.

Perindopril:

Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym nebo kináza, je exopeptidáza, která umožňuje
konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vasodilatační
látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě,
což vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a
snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke
zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového
systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku
a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají
in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze:
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.

Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se
zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4 - 6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v čase
maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo
během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.

U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Stabilní ischemická choroba srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg
perindoprilu erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindoprilu argininu) (n=6110) nebo placebem
(n = 6108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu
a/nebo předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke
standardní terapii včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální
infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindoprilem erbuminem
v dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindoprilu argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu
absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6] -
p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení
o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95%CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cíli ve srovnání
s placebem.

Duální blokáda systému renin-angiontensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.
Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin:
Mechanismus účinku
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista
kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a
buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela určen, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:

- Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje
spotřebu energie a kyslíkových nároků v myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu
u pacientů s koronárními spazmy (Prinzmetalovou neboli variantní anginou pectoris).

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku se po podání amlodipinu
nevyskytuje akutní hypotenze.

U pacientů s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm deprese úseku ST (na EKG), a
snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.
Amlodipin nebyl spojován s nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami plazmatických hladin
lipidů a je vhodný pro použití u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Ischemická choroba srdeční (ICHS):
Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční byla
hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s
počtem pacientů 1997; Porovnání amlodipin vs. enalapril na snížení výskytu trombózy (CAMELOT).
663 pacientů užívalo 5-10 mg amlodipinu, 673 pacientů užívalo 10-20 mg enalaprilu, a 655 pacientů
užívalo placebo, kromě standardní léčby statiny, betablokátory, diuretiky a aspirinu po dobu 2 let.
Klíčové výsledky pro účinnost jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem byla
spojena s menším počtem hospitalizací pro anginu pectoris a revaskularizací u pacientů s ICHS.

Tabulka 1. Výskyt signifikantních klinických výsledků pro studii CAMELOT
Výskyt kardiovaskulárních příhod, počet v (%) Amlodipin vs. Placebo
Výsledky Amlodipin Placebo Enalapril
Poměr rizika
(95%CI)
P
hodnota
Primární endpoint
Nežádoucí kardiovaskulární příhody 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) .Individuální komponenty
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) .Hospitalizace pro anginu pectoris 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) .Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) .Cévní mozková příhoda nebo TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) .Kardiovaskulární úmrtí 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) .Hospitalizace kvůli SS 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) .Resuscitovaná srdeční zástava 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA .Nově vzniklé periferní
vaskulární onemocnění 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) .Zkratky: SS, městnavé srdeční selhání; CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA,
tranzitorní ischemická ataka.

Srdeční selhání:
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II
- IV podle klasifikace NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení
klinického stavu hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.
Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) určená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy
NYHA III-IV léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE, ukázala, že podání amlodipinu
nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním
selháním.
V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivních nálezů
připomínajících nebo svědčících pro ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky inhibitorů
ACE, digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Léčba k prevenci srdečního záchvatu (ALLHAT):
Randomizovaná, dvojitě slepá studie morbidity a mortality nazvaná Studie antihypertenzní a
hypolipidemické léčby k prevenci srdečního záchvatu (Antihypertensive and Lipid-Lowering
Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) byla provedena k porovnání novějších léků:
amlodipinu 2,5-10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10-40 mg/d (inhibitor ACE)
v léčbě první volby s thiazidovým diuretikem chlorthalidonem 12,5-25 mg/d u mírné až středně těžké
hypertenze.
Randomizováno bylo celkem 33357 hypertoniků ve věku 55 a více let, kteří byli sledováni průměrně
4,9 roku. Pacienti měli nejméně jeden další rizikový faktor pro ischemickou chorobu srdeční včetně:
předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody > 6 měsíců před zařazením nebo
zdokumentované jiné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu
(36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory diagnostikovaná
elektrokardiogramem nebo echokardiografem (20,9 %), aktuální kouření (21,9 %).
Primárním hodnotícím parametrem byl souhrn fatální ischemické choroby srdeční a nefatálního
infarktu myokardu. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v primárním hodnotícím parametru mezi
léčbou založenou na amlodipinu a léčbou založenou na chlorthalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07)
p=0,65). Ze sekundárních parametrů byl výskyt srdečního selhání (součást sdruženého
kardiovaskulárního hodnotícího parametru) signifikantně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve
srovnání se skupinou léčenou chlorthalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52]
p<0,001)). Léčba amlodipinem a léčba chlorthalidonem se však signifikantně nelišily v celkové
mortalitě. RR 0,96 (95% CI [0,89-1.02] p=0,20).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu v přípravku Prestance se signifikantně neliší od
rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.

Perindopril:
Absorpce
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu.
Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště
dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří
dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je
dosaženo za 3 - 4 hodiny po podání.

Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril ve
formě argininové soli by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.

Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny
krevní plazmy je 20%, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Eliminace
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem
čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Starší pacienti, srdeční selhání, renální selhání
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním
(viz bod 4.2). Proto bude obvyklá lékařská kontrola zahrnovat pravidelné sledování kreatininu a
draslíku.

Porucha funkce jater
Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je
snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování
není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin:
Absorpce, distribuce, vazba na plazmatické bílkoviny
Po perorální aplikaci terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován, maximální plazmatické
koncentrace dosahuje za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64-80 %.
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny
krevní plazmy je přibližně 97,5 %.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin, což umožňuje podávání jednou
denně. Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity - 10 % původní látky a
60 % metabolitů je vyloučeno močí.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení AUC a
eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavým
srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Porucha funkce jater
Velmi omezené klinické údaje jsou dostupné vzhledem k podávání amlodipinu u pacientů s poruchou
funkce jater. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearence amlodipinu vedoucí k delšímu
poločasu a zvýšení AUC o přibližně 40 – 60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril:
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením.
Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné
známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako
skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí
plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a
postnatální mortality. Fertilita nebyla narušena ani u samců, ani u samic potkanů.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

Amlodipin:
Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie na potkanech a myších ukázaly opožděné datum porodu, prodlouženou dobu
trvání porodu a nižší přežití mláďat v dávkách průměrně 50 krát větších než je maximum doporučené
dávky pro člověka vyjádřené v mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zde zaznamenán žádný vliv na plodnost potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice
14 dnů před pářením) v dávkách až do 10 mg/kg/den (8 krát* maximální doporučená dávka pro
člověka 10 mg na základ mg/m2). V další studii s potkany, ve které samci byli léčeni amlodipinem dní v dávce srovnatelné s dávkou u člověka založenou na mg/kg, byly nalezeny snížené hladiny
plazmatického folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu stejně tak i snížení hustoty spermatu a
nižší počet zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
Potkani a myši užívající amlodipin v potravě po dobu 2 let v koncentracích vypočtených tak, aby
zajistily denní dávky ve výši 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, neukázaly známky karcinogenity. Nejvyšší
dávka (pro myš podobná a pro potkany dvakrát* doporučená maximální dávka 10 mg na základ
mg/m2) byla blízká maximální tolerovatelné dávce pro myš, ale ne pro potkany.

Mutagenní studie neodhalily žádné vedlejší účinky léku jak na úrovni genové, tak na úrovni
chromozomální.
* založeno na hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Magnesium-stearát (E470B)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v původním
obalu. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 nebo 50 tablet v polypropylenové tubě s reduktorem z nízkodensitního
polyethylenu a zátkou z nízkodensitního polyethylenu obsahující vysoušecí gel.
Krabička s 1 tubou o obsahu 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 nebo 50 tablet.
Krabička se 2 tubami o obsahu 28, 30 nebo 50 tablet.
Krabička se 3 tubami o obsahu 28 tablet.
Krabička se 3 tubami o obsahu 30 tablet.
Krabička se 4 tubami o obsahu 30 tablet.
Krabička s 10 tubami o obsahu 50 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Prestance 5 mg/5 mg: 58/203/08-C
Prestance 5 mg/10 mg: 58/204/08-C
Prestance 10 mg/5 mg: 58/205/08-C
Prestance 10 mg/10 mg: 58/206/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 1. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 7.