Ovestin

• Léčba postmenoupauzálních symptomů hormonální substitucí má být zahájena pouze tehdy,
pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně
zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HRT pouze tehdy,
pokud přínosy převažují nad riziky.
• Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a
rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly

• Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní
anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit informacemi
vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby
se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou
individuální s ohledem na zdravotní stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké
změny v prsou mají hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“).
Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět
v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby
individuálních pacientek.

Stavy, které vyžadují sledování

• Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil
v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku pečlivě sledovat. Je
nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby
přípravkem Ovestin zhoršit. Jedná se především o následující:

− Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza
− Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
− Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu
z první linie
− Hypertenze
− Porucha funkce jater (např. adenom jater)
− Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
− Cholelitiáza
− Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
− Systémový lupus erythematodes
− Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
− Epilepsie
− Astma
− Otoskleróza

Důvody pro okamžité ukončení léčby:

Léčbu je třeba ukončit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:
• žloutenka nebo zhoršení funkce jater
• významné zvýšení krevního tlaku
• nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
• těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

Klinické studie ukázaly, že rozdělená denní dávka a dlouhodobé užívání vysokých dávek estriolu
může vést ke stimulaci endometria. Navíc jedna epidemiologická studie ukázala, že dlouhodobá léčba
nízkými dávkami perorálního estriolu může zvýšit riziko vzniku karcinomu endometria. Toto hlášené
zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotného estrogenu kolísá mezi 2 až
12násobným zvýšením oproti pacientkám, které estrogen neužívají, v závislosti na trvání léčby a dávce
estrogenu a mizí během přibližně jednoho roku po ukončení léčby. Zvýšené riziko se týká hlavně
méně invazivních a vysoce diferencovaných tumorů.

U žen s intaktní dělohou mají být provedena následující opatření:
- Celková denní dávka má být užívána najednou.
- Pacientka má být informována, že má kontaktovat lékaře, pokud se objeví vaginální krvácení.
Vaginální krvácení během léčby má být vždy vyšetřeno.
- Během dlouhodobé léčby má být endometrium sledováno nejméně jednou ročně.
- Alternativně je možné přidat gestagen minimálně na 12-14 dní každého kalendářního měsíce.

Při rozhodování, zda monitorovat endometrium nebo přidat gestagen, je třeba zvážit zvýšené riziko
rakoviny prsu spojené s kombinovanou estrogen-gestagenní léčbou. Nic nenasvědčuje tomu, že by
léčba perorálním estriolem samotným zvyšovala riziko rakoviny prsu.

Neomezená estrogenová stimulace může vést k premaligní nebo maligní transformaci reziduálních
ložisek endometriózy. Proto má být zváženo doplnění progestagenu k estrogenové substituční léčbě
u žen, které podstoupily hysterektomii kvůli endometrióze, pokud je známo, že mají reziduální
endometriózu.

Během prvních měsíců léčby se může objevit průlomové krvácení a špinění.

Jestliže se průlomové krvácení a špinění objeví po určité době léčby nebo pokračuje i po vysazení
léčby, musí být vyšetřena příčina, což může zahrnovat biopsii endometria určenou k vyloučení
endometriální malignity.

Karcinom prsu

Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci
estrogen-gestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání
HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Randomizované placebem kontrolované hodnocení (Women’s Health Initiative, WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-gestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví
po přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

Ve studii WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika karcinomu prsu u žen, které absolvovaly
hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně
zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je významně nižší, než riziko zjištěné
u pacientek užívajících kombinace estrogen-gestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času
klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT.
Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a gestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu. Klinické studie
ukazují, že pravděpodobnost vzniku zvýšené denzity mamografických nálezů byla nižší u subjektů
léčených estriolem než u subjektů léčených jinými estrogeny.

Není známo, zda Ovestin přináší stejné riziko. V populační studii případů a kontrol zahrnující
345 žen s invazivním karcinomem prsu a 3 454 kontrol nebyla nalezena souvislost v nárůstu rizika
karcinomu prsu oproti jiným estrogenům. Klinické důsledky těchto nálezů však nejsou dosud známy.
Proto je důležité, že riziko diagnostikovaného karcinomu prsu je diskutováno s pacientkou a je
zvažován známý prospěch z léčby HRT.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.


Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií
u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko
se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8). Není jasné, zda dlouhodobé užívání
slabých estrogenů (jako je Ovestin) vede k rozdílnému riziku, než je tomu u jiných přípravků
obsahujících pouze estrogen.

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3 až 3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy
hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním
roce užívání HRT než později (viz bod 4.8). Tyto studie nezahrnovaly přípravek Ovestin, a vzhledem
k nedostatku údajů, není známo, zda přípravek Ovestin přináší stejné riziko.

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční
terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz
bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace,
delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový lupus
erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové
žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud po plánované operaci bude nutná delší nehybnost, doporučuje se dočasně
HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude žena opět plně
pohyblivá.

Pokud se Ovestin používá v indikaci „Předoperační a pooperační léčba ...“, je třeba zvážit přínos
profylaktické léčby proti riziku trombózy.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou
v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí
pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěna trombofilní porucha, která je spojována
s trombózou u členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažnou“ poruchu (např. deficit antitrombinu,
proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace poruch), je HRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr
přínosů a rizik léčby HRT.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek Ovestin vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potenciálního
symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (ICHS)

Randomizovaná kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany před infarktem myokardu
u žen se stávající ICHS nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem
nebo HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a gestagenem

Relativní riziko vzniku ICHS je po dobu užívání kombinované estrogen-gestagenní HRT mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko ICHS do značné míry závisí na věku, je počet
dalších případů ICHS vyvolaných užíváním kombinace estrogen-gestagen u zdravých žen před
menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Samotný estrogen

Z randomizovaných kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika ICHS u žen, které
absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická cévní mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen-gestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením
rizika vzniku ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou
uplynuvší od menopauzy. Vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na
věku, se bude celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s věkem zvyšovat (viz
bod 4.8).

Současné užívání léčivých přípravků k léčbě hepatitidy typu C

U ženských subjektů užívajících léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol bylo během klinických
studií s režimem kombinace léčiv ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez
něj pozorováno zvýšení ALT na více než 5násobek horní hranice normálu (HLN) významně častěji.
U žen užívajících jiné estrogeny, než je ethinylestradiol, jako jsou estradiol, estriol a konjugované
estrogeny, byla rychlost zvýšení ALT podobná jako u žen, které žádné estrogeny nedostávaly.
Nicméně, vzhledem k omezenému počtu subjektů užívajících tyto jiné estrogeny, je zvýšená opatrnost
nutná při současném podávání léčiv v režimu kombinace ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir.

Další stavy

• Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící
srdeční či renální dysfunkcí.
• Estriol je slabý gonadotropní inhibitor bez jiných významných účinků na endokrinní systém.
• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se
zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální
kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
• Ovestin není určen k použití jako antikoncepce.

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.