Orfiril

Při kombinaci natrium-valproátu s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného
ovlivnění plazmatických hladin všech podávaných léků.

Hladinu kyseliny valproové ovlivňují:

Antiepileptika
Enzym indukující antiepileptika, jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin, mohou zvýšit vylučování
kyseliny valproové a tím snížit její účinnost. Hladiny metabolitů kyseliny valproové mohou být
zvýšeny při současném podávání s fenytoinem nebo fenobarbitalem. Proto u pacientů léčených těmito
dvěma látkami mají být pečlivě sledovány příznaky a projevy hyperamonemie.

Antibiotika ze skupiny karbapenemů
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina
kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o 60-100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené
rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto
se má lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4).

Felbamát
Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o
18 %.

Meflochin
Meflochin zvyšuje odbourávání kyseliny valproové a kromě toho se vyznačuje prokonvulzivními
účinky. Jeho současné podávání s valproátem může proto vyvolat epileptické záchvaty.

Cimetidin, fluoxetin a erythromycin
Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu,
fluoxetinu a erythromycinu.

Antikoagulancia (warfarin) a kyselina acetylsalicylová
Při současném používání natrium-valproátu s antikoagulancii nebo s kyselinou acetylsalicylovou se
může objevit zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylsalicylová snižuje vazbu valproové
kyseliny na plazmatické proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat
krevní srážlivost. Kombinaci natrium-valproátu a kyseliny acetylsalicylové při horečkách a bolestech
je lépe se vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí.

Rifampicin
Rifampicin může snižovat hladinu valproátu v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku. Proto
může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

Inhibitory proteázy
Inhibitory proteázy, jako je lopinavir, ritonavir, snižují při současném podání plazmatické hladiny
valproátu.

Kolestyramin
Kolestyramin může vést ke snížení plazmatické hladiny valproátu.

Metamizol
Souběžné podávání natrium-valproátu s metamizolem, který je induktorem enzymů podílejících se na
metabolismu léčiv, včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací
natrium-valproátu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje opatrnost při souběžném
podávání metamizolu a natrium-valproátu; podle potřeby je třeba sledovat klinickou odpověď a/nebo
plazmatické hladiny léků.



Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na
glukuronidaci valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové
koncentrace valproátu a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je třeba zvážit sledování
hladin valproátu v séru.
Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a progestagenních látek u
žen, které užívají hormonální antikoncepci.

Kyselina valproová ovlivňuje:

Fenobarbital a primidon
Významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem natrium-valproátu, které se klinicky projeví
výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenoménu
dojde, je nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon se metabolizuje přes fenobarbital)
snížit. Zejména v průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě
sledovat.

Fenytoin
Při stávající terapii fenytoinem může přidání Orfirilu zvýšit koncentraci volného fenytoinu
(nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení
celkové plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště
pak poškození mozku.

Karbamazepin
Valproát zpomaluje epoxidhydrolázu, která metabolizuje karbamazepin-epoxid, aktivní metabolit
karbamazepinu. Hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu se tak mohou zvýšit do toxické oblasti
navzdory tomu, že je hladina karbamazepinu v terapeutickém rozsahu.

Lamotrigin
Valproát utlumuje metabolizmus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit. Zdá se,
že při kombinované léčbě léky obsahujícími kyselinu valproovou a lamotriginem se zvyšuje riziko
kožních reakcí.

Felbamát
Kyselina valproová může až o 50 % zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu.

Kodein
Valproát ovlivňuje metabolizmus a vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu.

Etosuximid
Natrium-valproát zvyšuje koncentraci etosuximidu v plazmě s rizikem nežádoucích účinků. Při
kombinované léčbě těmito dvěma léky se doporučuje kontrola plazmatických hladin etosuximidu.

Nimodipin
Při současném používání může významně vzrůst hladina nimodipinu kvůli metabolické inhibici.

Barbituráty, benzodiazepiny, neuroleptika a antidepresiva
Valproát může zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, benzodiazepinů, neuroleptik a
antidepresiv. Při takové kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit.

Antikoagulancia
Valproát může ovlivňovat účinky antikoagulačních přípravků jako warfarin a kyselina acetylsalicylová.

Diazepam
U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu a
inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného
diazepamu, plazmatická clearance a distribuční objem volného diazepamu mohou být sníženy (o 25 %
a 20 %). Poločas zůstává přesto nezměněn.

Lorazepam
U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické
koncentrace lorazepamu na 40 %.

Zidovudin
Kyselina valproová může zvýšit sérovou koncentraci zidovudinu, a tím potencovat riziko toxicity
zidovudinu.

Olanzapin
Kyselina valproová může snížit plazmatické koncentrace olanzapinu.

Rufinamid
Kyselina valproová může způsobit zvýšení plazmatické hladiny rufinamidu. Toto zvýšení je závislé na
koncentraci kyseliny valproové. Opatrnosti je třeba zejména u dětí, protože tento účinek postihuje ve
větší míře tuto populaci.

Propofol
Kyselina valproová může zvýšit krevní hladinu propofolu. Snížení dávky propofolu má být zváženo,
pokud je podáván současně s valproátem.

Jiné interakce

Testy na ketolátky
Natrium-valproát je částečně metabolizován na ketolátky, proto je nutno u nemocných s diabetem, kde
je podezření na ketoacidózu, počítat s možností falešně pozitivních laboratorních testů na ketolátky
v moči.

Topiramát, acetazolamid
Současné podávání valproátu a topiramátu nebo acetazolmidu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo
hyperamonémií. U pacientů léčených těmito dvěma látkami mají být pečlivě sledovány příznaky a
projevy hyperamonemické encefalopatie.

Kvetiapin
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.

Antikoncepce
U žen používajících hormonální antikoncepci nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických
hladin účinných hormonů, protože natrium-valproát neindukuje žádné enzymy.

Hepatotoxické látky
Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko
hepatotoxického působení natrium-valproátu.