Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron B. Braun 2 mg/ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml injekčního roztoku obsahuje:
Ondansetroni hydrochloridum dihydricum což odpovídá ondansetronum 2 mg
Jedna ampule se 2 ml obsahuje ondansetronum 4 mg.
Jedna ampule se 4 ml obsahuje ondansetronum 8 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
ml injekčního roztoku obsahuje 3,34 mg sodíku jako dihydrát natrium-citrátu a chlorid sodný.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý a bezbarvý vodný roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
• Prevence a léčba nauzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií
(CINV/RINV)
• Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení (PONZ).

Pediatrická populace
• U dětí ve věku ≥ 6 měsíců k léčbě nauzey a zvracení po chemoterapii (CINV - ch e mo the ra py-
induced nausea and vomiting)
• Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení (PONZ) u dětí ve věku ≥ 1 měsíce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Ondansetron je k dispozici v perorální, parenterální a rektální formě, což nabízí možnost výběru
způsobu podání a dávkování. Tento léčivý přípravek je však určen pouze k intravenóznímu nebo
intramuskulárnímu podání.

Dávkování
Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií

Emetogenní potenciál protinádorové léčby je různý v závislosti na dávkách a kombinacích
chemoterapie a radioterapie v použitých léčebných režimech. Výběr dávkovacího režimu se má
odvíjet od závažnosti emetogenních potíží.


Dospělí

Rozpětí dávky injekčního roztoku ondansetronu je 8-32 mg/den a dávka má být zvolena podle níže
uvedeného.
• Emetogenní chemoterapie a radioterapie
Doporučená intravenózní nebo intramuskulární dávka ondansetronu je 8 mg, podaných jako pomalá
injekce v délce nejméně 30 sekund nebo jako krátkodobá infuze v průběhu nejméně 15 minut
bezprostředně před léčbou.

Léčba perorální nebo rektální formou je doporučena k prevenci opožděného nebo déletrvajícího
zvracení po prvních 24 hodinách.

• Chemoterapie s vysokým emetogenním účinkem
Stejná účinnost ondansetronu v průběhu prvních 24 hodin chemoterapie byla prokázána u
následujících intravenózních či intramuskulárních dávkovacích schémat:

• Ondansetron má být podán jako jednotlivá dávka 8 mg pomalou intravenózní nebo
intramuskulární injekcí bezprostředně před chemoterapií.
• Dávky vyšší než 8 mg, do maximální dávky 16 mg ondansetronu, smí být naředěny pouze
v 50-100 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% w/v) nebo jiném kompatibilním infuzním
roztoku (viz kompatibilita s infuzními roztoky v bodě 6.6) a podány infuzí v délce nejméně minut. Z důvodu na dávce závislého zvýšení rizika prodloužení QT intervalu nelze podat
jednotlivou dávku vyšší než 16 mg (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
• Ke zvládnutí chemoterapie s vysokým emetogenním účinkem lze podat dávku 8 mg
ondansetronu v pomalé intravenózní injekci v délce nejméně 30 sekund nebo intramuskulární
injekci nebo v krátkodobé intravenózní infuzi v délce nejméně 15 m in ut bezprostředně před
chemoterapií, následované 2 dalšími intravenózními nebo intramuskulárními dávkami 8 m g
s odstupem nejméně 4 hodiny.

Účinnost ondansetronu u vysoce emetogenní chemoterapie může být posílena přidáním jednotlivé
intravenózní dávky 20 mg natrium-dexamethason-fosfátu, podaného před chemoterapií.

K zabránění opožděného nebo dlouhotrvajícího zvracení po uplynutí prvních 24 hodin se doporučuje
použít perorální nebo rektální léčbu.

Pediatrická populace: CINV u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a dospívajících
Dávka u CINV může být vypočítána podle tělesného povrchu (BSA) nebo tělesné hmotnosti; viz níže.
V klinických studiích s pediatrickými pacienty byl ondansetron naředěný v 25 až 50 ml fyziologického
roztoku nebo jiné kompatibilní infuzní tekutiny (viz „Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro
zacházení s ním“, bod 6.6) podáván intravenózní infuzí v délce nejméně 15 minut. Dávky odvozené od
tělesné hmotnosti vedou k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkami odvozenými od
povrchu těla (body 4.4 a 5.1).

Injekce ondansetronu se mají zředit 5% glukosou nebo 0,9% chloridem sodným nebo jiným
kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6) a podávat intravenózně po dobu trvající nejméně minut.
K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu v p re ve nc i
opožděného nebo déletrvajícího CINV u dětí. K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných
klinických studií o použití ondansetronu k léčbě nauzey a zvracení vyvolané radioterapií u dětí.

Dávkování podle velikosti povrchu těla (BSA)
Ondansetron se podává jako jednotlivá intravenózní dávka 5mg/m2 bezprostředně před chemoterapií.
Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
S perorálním dávkováním lze započít po 12 hodinách a může pokračovat až 5 dnů (Tab. 1)

Celková denní dávka nesmí překročit dávku pro dospělé tj. 32 mg.

Tab. 1: Dávkování při chemoterapii odvozené od povrchu těla – pro děti ve věku ≥ 6 měsíců a
dospívající

BSA Den 1(a,b) Dny 2-6(b)
< 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. + 2 mg perorálního roztoku po 12 hod 2 mg perorálního roztoku každých 12 hod
≥ 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. + 4 mg perorálního roztoku nebo tablet po 12 hod
mg perorálního roztoku
nebo tablet každých hod
≥ 1,2 m5 mg/m2 i.v. nebo 8 mg i.v. + 8 mg
perorálního roztoku nebo tablet po hod
mg perorálního roztoku
nebo tablet každých hod

a Intravenózní dávka nesmí přesáhnout 8 mg
b Celková denní dávka nesmí přesáhnout dávku pro dospělé tj. 32 mg

Dávkování podle tělesné hmotnosti:
Dávkování odvozené od tělesné hmotnosti vede k vyšším denním dávkám ve srovnání s dávkováním
odvozeným od BSA (viz body 4.4 a 5.1)
Ondansetron se podává jako jednotlivá intravenózní dávka 0,15 mg/kg bezprostředně před
chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. Dvě další intravenózní dávky mají být podány
ve 4hodinových intervalech. Celková denní dávka nesmí překročit 32 mg tj. maximální dávku p ro
dospělé.
S perorálním dávkováním lze započít po 12 hodinách a lze s ním pokračovat až 5 dnů (Tab. 2)

Tab. 2: Dávkování při chemoterapii odvozené od tělesné hmotnosti u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a
dospívajících

Těl. hmotnost Den 1 (a,b) Dny 2-6(b)
≤ 10 kg až 3 dávky 0,15 mg/kg každé 4 hodiny 2 mg perorálního ro zto ku každých 12 hodin
> 10 kg až 3 dávky 0,15 mg/kg každé 4 hodiny
mg perorálního ro zto ku
nebo tablet každých hodin

a Intravenózní dávka nesmí přesáhnout 8 mg
b Celková denní dávka nesmí přesáhnout dávku pro dospělé tj. 32 mg

Starší pacient
Všechny intravenózní dávky je třeba naředit v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiné
kompatibilní infuzní tekutiny (viz bod 6.6) a podat infuzí v délce nejméně 15 minut.
U pacientů ve věku 65 – 74 let lze použít dávkovací schéma pro dospělé.
U pacientů ve věku 75 let a starších úvodní intravenózní dávka ondansetronu nemá překročit 8 m g.
Po úvodní dávce 8 mg lze s odstupem nejméně čtyři hodiny mezi každou dávkou podat další dvě 8mg
intravenózní dávky. (viz bod 5.2).
Viz také „Zvláštní skupiny pacientů”.









Pooperační nauzea a zvracení (PONZ)

Dospělí

Prevence PONZ
K prevenci PONZ se doporučuje jednotlivá dávka 4 mg injekčního ondansetronu podaná při indukci
anestézie intramuskulární nebo pomalou intravenózní injekcí.

Léčba již vzniklého PONZ
K léčbě již přítomného PONZ se doporučuje dávka 4 mg, podaná pomalou intravenózní nebo
intramuskulární injekcí.

Pediatrická populace: děti ve věku ≥ 1 měsíce a dospívající
• Prevence PONZ
K prevenci PONZ u dětí, které podstupují chirurgický výkon v celkové anestézii, se podává jednotlivá
dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (nejméně po dobu 30 sekund) ve výši od 0,1 mg/k g
až do maximálně 4 mg, buď před, během nebo po úvodu do anestézie.
• Léčba PONZ po operaci
K léčbě PONZ u dětí, které podstoupily operaci v celkové anestézii, se podává po operaci jednotlivá
dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (nejméně po dobu 30 sekund) ve výši od 0,1 mg/k g
až do maximálně 4 mg.

Starší pacienti
S použitím ondansetronu v prevenci a léčbě PONZ u starších pacientů jsou jen omezené zkušenosti.
Nicméně ondansetron je pacienty staršími 65 let, podstupujícími chemoterapii, dobře snášen.
Viz také „Zvláštní skupiny pacientů”.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Žádná úprava denní dávky, frekvence podávání nebo cesty podání není požadována.

Pacienti s poruchou funkce jater
Clearance ondansetronu je zřetelně snížena a poločas v séru je zřetelně prodloužen u osob se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce jater. U takových pacientů nemá být překročena celková denní
dávka 8 mg.

Pacienti s nedostatečným metabolizmem sparteinu/debrisochinu
Eliminační poločas ondansetronu je u osob, které nedostatečně metabolizují spartein/debrisochin,
nezměněn. Tudíž u těchto pacientů expozice opakovanými dávkami nevede k odlišným hladinám, než
jsou u běžné populace. Není požadována žádná úprava denního dávkování nebo frekvence podávání.

Způsob podání
Intravenózní nebo intramuskulární podání.
Podání intravenózní nebo intramuskulární injekcí nebo, po naředění, podání intravenózní infuzí.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

● Hypersenzitivita na ondansetron nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
● Souběžné použití s apomorfinem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce byla hlášena u pacientů, u nichž se projevila hypersenzitivita k jiným
selektivním antagonistům 5-HT3-receptorů.


Jelikož je známo, že ondansetron prodlužuje čas průchodu obsahu tlustým střevem, pacienti se
známkami subakutní střevní obstrukce mají být po jeho podání monitorováni.

Respirační potíže mají být léčeny symptomaticky, přičemž lékaři jim, jako prekurzorům
hypersenzitivních reakcí, mají věnovat zvýšenou pozornost.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz Klinická farmakologie). Po uvedení
přípravku na trh byly u pacientů, kterým byl ondansetron podáván, hlášeny také případy to rsa de d e
pointes. Ondansetron nepodávejte pacientům s vrozeným prodlouženým QT intervalem. Ondanse tro n
je třeba podávat opatrně pacientům, u kterých došlo nebo může dojít k prodloužení QTc, včetně
pacientů s poruchami elektrolytové rovnováhy, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi n e bo
pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu nebo po ru ch y
elektrolytové rovnováhy. Viz bod 4.5.

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů,
zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily bezprostředně po podání ondansetronu.
Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu.

Před podáním ondansetronu je třeba zvládnout hypokalemii a hypomagnesemii.

Po uvedení přípravku na trh se objevila hlášení popisující pacienty, u kterých došlo po souběžném
podávání ondansetronu a jiných serotonergních přípravků (včetně selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI))
k rozvoji serotoninového syndromu (včetně změn duševního stavu, autonomní nestability a
neuromuskulárních poruch). Jestliže je z klinického hlediska vyžadováno současné podávání
ondansetronu a dalších serotoninergních přípravků, je pacienta třeba odpovídajícím způsobem
sledovat.

Podání ondansetronu k prevenci nauzey a zvracení pacientům při tonzilektomii může zakrývat okultní
krvácení. Proto tito pacienti mají být po podání ondansetronu pečlivě sledováni.

Pediatrická populace

Děti, které dostávají ondansetron spolu s hepatotoxicky působícími chemoterapeutickými látkami, je
třeba pečlivě sledovat, zda nedochází k poruše funkce jater.

CINV
Když se vypočítává dávka v mg/kg tělesné hmotnosti a dávky se podávají ve 4hodinových intervalech,
celková denní dávka bude vyšší, než když je jednotlivá dávka 5 mg/m2 s následnou
perorální dávkou. Srovnání účinnosti těchto dvou dávkovacích režimů nebylo předmětem klinických
studií. Porovnání provedených klinických studií ukazuje podobnou účinnost obou režimů (viz bod 5.1)

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,34 mg sodíku v ml, což odpovídá 0,2 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nejsou žádné důkazy o tom, že ondansetron současně podávaný s jinými léky, urychluje nebo
zpomaluje jejich metabolizmus. Specifické studie prokázaly, že nevzniká interakce mezi
ondansetronem a alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem (metabolizmus),
morfinem, lignokainem, propofolem nebo thiopentalem.

Tramadol
Analgetický účinek tramadolu částečně vychází z mechanizmu závislého na serotoninu. Vzhledem
k tomu, že ondansetron je antagonistou 5HT3 receptoru, předpokládá se vliv na analgetický potenciál.
Údaje z malé studie navíc ukazují, že ondansetron může snižovat analgetický efekt tramadolu.


Léčivé přípravky inhibující cytochrom POndansetron je metabolizován četnými hepatickými enzymy cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a
CYP1A2. Díky tomu, že schopnost metabolizovat ondansetron má více metabolických enzymů,
inhibice nebo snížení aktivity jednoho enzymu (např. vrozený deficit CYP2D6) je normálně
kompenzován ostatními enzymy a má vést k malým nebo nevýznačným změnám celkové c le a ra nc e
ondansetronu nebo požadované dávky.

Induktory CYP3AU pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoinem, karbamazepinem a rifampicinem)
byla perorální clearance zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi byla snížena.

Léčiva prodlužující QT interval (např. antracykliny)
Použití ondansetronu s léčivy prodlužujícími QT interval může vést k dalšímu prodloužení QT
intervalu. Souběžné podávání ondansetronu s kardiotoxickými přípravky, např. antracykliny (ja ko je
doxorubicin, daunorubicin nebo trastuzumab), antibiotiky (jako je erythromycin neb o k e toko naz ol),
antiarytmiky (jako je amiodaron) a betablokátory (jako je atenolol a timolol) může zvýšit riziko
arytmií (bod 4.4).

Serotonergní přípravky (včetně SSRI a SNRI)
Po uvedení přípravku na trh se objevily hlášení popisující pacienty, u kterých došlo po souběžném
podávání ondansetronu a jiných serotonergních přípravků (včetně SSRI a SNRI) k rozvoji
serotoninového syndromu (včetně změn duševního stavu, autonomní nestability a neuromuskulárních
poruch). (Viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Apomorfin
Vzhledem k případům významné hypotenze a ztráty vědomí po podání ondansetronu současně
s apomorfin-hydrochloridem, je souběžné podání apomorfinu kontraindikováno.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Je třeba, aby ženy ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce.

Těhotenství
Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při
podání během prvního trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti.
V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním
trimestru spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na
10 000 léčených žen; upravené relativní riziko, 1,24, (95% CI 1,03-1,48)).
Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky.
Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat.

Kojení
Testy prokázaly, že ondansetron přechází do mléka laktujících zvířat (viz bod 5.3). Tudíž je
doporučeno, aby matky, které dostaly ondansetron své děti nekojily.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V psychomotorických testech ondansetron nesnižuje výkon ani nezpůsobuje útlum. Z f a rma ko logie
ondansetronu nelze předpokládat, že bude mít negativní účinky na tyto aktivity. Proto přípravek
Ondansetron B. Braun nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Je použita následující terminologie frekvence výskytu:

Velmi časté: (≥1/10);
Časté: (≥1/100 až <1/10);
Méně časté: (≥1/1 000 až <1/100);
Vzácné: (≥1/10 000 až <1/1 000);
Velmi vzácné: (<1/10 000)
Není známo: (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky byly z větší části určeny z dat z klinických studií
s originálním léčivým přípravkem. Tato data brala v úvahu incidenci v placebové skupině. Vzácné a
velmi vzácné nežádoucí účinky byly z větší části určeny ze spontánních dat získaných po uvedení
originálního přípravku na trh.

Následující frekvence jsou určeny odhadem za standardně doporučených dávek ondansetronu.
Poruchy imunitního systému
Vzácné: Okamžitá hypersenzitivní reakce, někdy těžká, včetně anafylaxe. Anafylaxe může
být fatální.

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolesti hlavy
Méně časté: Byly pozorovány mimovolní pohyby, jako jsou extrapyramidální reakce, např.
okulogyrická krize/dystonické reakce a dyskineze bez definitivního průkazu
přetrvávajících klinických následků a záchvaty (např. epileptické křeče) ačkoliv
žádný známý farmakologický mechanizmus ondansetronu nevysvětluje vyvolání
těchto účinků.
Vzácné: Závratě během rychlého intravenózního podání.

Psychiatrické poruchy
Velmi vzácné: Deprese.

Poruchy oka
Vzácné: Přechodné poruchy vidění (např. rozmazané vidění) převážně během rychlého
intravenózního podání.
Velmi vzácné: Přechodná slepota převážně během intravenózního podání. Většina hlášených
případů slepoty vymizela během 20 minut. Většině pacientů byla podávána
chemoterapie zahrnující cisplatinu. U některých případů přechodné slepoty b ylo
nahlášeno, že jsou kortikálního původu.

Srdeční poruchy
Méně časté: Bolesti na hrudi s nebo bez deprese segmentu ST, srdeční arytmie, bradykardie.
V ojedinělých případech mohou být kardiální arytmie fatální.
Vzácné: Prodloužení QTc intervalu (včetně torsade de pointes)
Není známo: Ischemie myokardu (viz bod 4.4)

Cévní poruchy
Časté: Návaly nebo pocity tepla.
Méně časté: Hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Škytavka

Gastrointestinální poruchy
Časté: O ondansetronu je známo, že zpomaluje čas průchodu obsahu tlustým střevem a
může u některých pacientů způsobit zácpu.

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Bylo pozorováno asymptomatické zvýšení hodnot funkčních jaterních testů. Tyto
reakce byly často pozorovány u pacientů po chemoterapií cisplatinou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Reakce přecitlivělosti v okolí místa vpichu (např. vyrážka, kopřivka, svědění).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Lokální reakce v místě i.v. podání.

Pediatrická populace
Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících je srovnatelný s profilem nalezeným u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
S předávkováním ondansetronem je jen malá zkušenost. Ve většině případů byly příznaky podobné
příznakům pozorovaným u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky (viz bod 4.8).
Projevy, které byly hlášeny, zahrnují poruchy zraku, těžkou zácpu, hypotenzi a vagové cévní epizody s
přechodným AV blokem II. stupně. Ve všech případech příznaky zcela odezněly.
Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce. V případě předávkování se doporučuje
sledování EKG.

Pediatrická populace
U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování
ondansetronem (překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky
serotoninovému syndromu.

Léčba
Specifické antidotum pro předávkování ondansetronem neexistuje. Tudíž ve všech případech
podezření na předávkování, je za přiměřenou považována léčba symptomatická a podpůrná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5HT3 receptorů,
ATC kód: A04AA
Mechanizmus účinku
Ondansetron je silný, vysoce selektivní antagonista 5-hydroxytryptamin HT3 (5HT3 ) receptorů.
Jeho přesný způsob, jak omezuje nauzeu a zvracení není znám. Ch e mote rap eu tika a ra dio tera pie
mohou způsobit uvolňování 5HT v tenkém střevě a dávivý reflex je spuštěn aktivací aferentních
vláken vagu receptory 5HT3. Ondansetron blokuje spuštění tohoto reflexu. Aktivace aferentních
vagových vláken může také vyvolat uvolnění 5HT v area postrema, jež je lokalizována na spodině
čtvrté komory a to může rovněž podporovat zvracení centrálním mechanizmem. Tudíž účinek
ondansetronu na kontrolu nauzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je
pravděpodobně dán antagonizmem receptorů 5HT3 na neuronech lokalizovaných jak v periferním, tak
v centrálním nervovém systému. Mechanizmus účinku u pooperační nauzey a zvracení není znám, a le
může existovat stejný mechanizmus jako u cytotoxicky vyvolané nauzey a zvracení.

Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu.

Farmakodynamické účinky
Role ondansetronu v léčbě zvracení vyvolaného opiáty nebyla ještě stanovena.

Účinek ondansetronu na QTc interval byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebe m a
pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých
mužů a žen. Ondansetron byl podáván infuzně v průběhu 15 minut v dávkách 8 m g a 3 2 mg. Při
nejvyšší testované dávce 32 mg byl maximální průměrný rozdíl (horní limit 90% intervalu
spolehlivosti) QTcF vůči placebu po korekci na výchozí stav 19,6 (21,5) ms. Při nejnižší testované
dávce 8 mg byl maximální průměrný rozdíl (horní limit 90% intervalu spolehlivosti) QTcF vůči
placebu po korekci na výchozí stav 5,8 (7,8) ms. V této studii nebyly naměřeny větší hodnoty QTcF
než 480 ms a žádné prodloužení QTcF nebylo větší než 60 ms. U elektrokardiografických PR a QRS
intervalů nebyly zjištěny žádné významné změny.

Pediatrická populace
CINV
Účinnost ondansetronu na zvládnutí zvracení a nauzey vyvolané protinádorovou chemoterapií byla
vyhodnocena v dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii 415 pacientů ve věku od
do 18 let (S3AB3006). Ve dnech chemoterapie pacienti dostali buď ondansetron 5 mg/mintravenózně + perorálně 4 mg ondansetronu po 8-12 hodinách nebo ondansetron 0,45 mg/kg
intravenózně + placebo perorálně po 8-12 hodinách. Během nejkritičtějšího dne chemoterapie se
zvracení nevyskytlo ve 49% (5 mg/m2 intravenózně + perorálně 4 mg ondansetronu) a ve 41%
(0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně). Po ukončení chemoterapie obě skupiny dostaly 4 m g
ondansetronu v perorálním roztoku dvakrát denně po dobu 3 dnů. Mezi oběma léčebnými skupinami
nebyl rozdíl v celkové incidenci ani charakteru nežádoucích účinků.
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie (S3AB4003) u pacientů ve věku od 1 roku do 17 let prokázala kompletní potlačení zvracení v nejkritičtějším dnu
chemoterapie u
• 73% pacientů, kterým byl ondansetron podán intravenózně v dávce 5 m g/m2 sp olu s 2-4 m g
dexamethasonu perorálně.
• 71% pacientů, kterým byl podán ve dnech chemoterapie ondansetron ve formě perorálního
roztoku v dávce 8 mg + 2-4 mg dexamethasonu perorálně.
Po chemoterapii obě skupiny dostávaly 4 mg perorálního roztoku ondansetronu dvakrát denně po dobu
dnů.
Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl rozdíl v celkové incidenci ani charakteru nežádoucích
účinků.

Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6-48 měsíců byla zkoumána v otevřené, nesrovnávací
klinické studii v jedné větvi (S3A40320). Všechny děti dostaly tři intravenózní dávky ondansetronu
0,15 mg/kg, podané 30 minut před zahájením chemoterapie a pak za 4 hodiny a 8 hodin od prvé
dávky.
Kompletní kontrola zvracení byla dosažena u 56% pacientů.
Jiná, otevřená, nesrovnávací klinická studie s jednou větví (S3A239) zkoumala účinnost jedné
intravenózní dávky 0,15 mg/kg ondansetronu, po níž následovaly 2 perorální dávky ondansetronu v e
výši 4 mg u dětí ve věku < 12 let a 8 mg u dětí ≥ 12 let (celkový počet dětí n=28). Kompletní kontroly
zvracení bylo dosaženo u 42% pacientů.

PONZ
Účinnost jednotlivé dávky ondansetronu v prevenci pooperační nauzey a zvracení byla sledována
v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u 670 dětí ve věku od 1 do
24 měsíců (věk teoreticky ≥ 44 týdnů, hmotnost ≥ 3 kg). Zahrnovala pacie nty s ASA ≤ III, u nichž
byla plánovaná operace v celkové narkóze. Jednotlivá dávka ondansetronu 0,1 mg/kg
byla podávána po dobu 5 minut následně po úvodu do anestézie. Podíl těch, kteří měli alespoň jednu
episodu zvracení během 24hodinového období hodnocení byl vyšší u těch, kteří dostali placebo než
těch, kterým byl podán ondansetron (28% vs. 11%, p <0,0001).


10
Čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie byly provedeny u 1469 pacientů
obojího pohlaví, kteří se podrobili celkové anestézii (od 2 do 12 let věku). Pacienti byli randomizováni
do skupin - buď s jednotlivou dávkou ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty o hmotnosti
40 kg a méně, 4 mg pro pediatrické pacienty s hmotností větší než 40 kg; počet pacientů=735), n eb o
s placebem (počet pacientů=734). Hodnocené léčivo bylo podáno po dobu delší než 30 sekund,
bezprostředně před nebo po úvodu do anestézie. V prevenci nauzey a zvracení byl ondansetron
signifikantně účinnější než placebo. Přehled výsledků těchto studií je uveden v tabulce 3.

Tab. 3 Prevence a léčba PONZ u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu během 24 hodin

Studie Cílová hodnota Ondansetron % Placebo % p hodnota
S3A380 CR 68 39 ≤0,S3GT09 CR 61 35 ≤0,S3A381 CR 53 17 ≤0,S3GT11 žádná nauzea 64 51 0,S3GT11 žádné zvracení 60 47 0,
CR = žádné epizody zvracení, zotavení nebo ukončení

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se po opakovaných dávkách nemění.
Přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací ondansetronu a antiemetickým účinkem nebyl prokázán.

Absorpce
Po perorálním podání je ondansetron pasivně a kompletně absorbován ze zažívacího traktu a podléhá
metabolizmu v játrech. (Biologická dostupnost je kolem 60%.) Maximální plazmatické koncentrace
okolo 30 ng/ml je dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po podání dávky 8 mg. Dávky nad 8 mg zvyšují
systémovou expozici ondansetronem víc než proporcionálně; což může u vyšších perorálních dávek
odrážet snížení metabolizmu játry. Biologická dostupnost po perorálním podání je lehce zvýšena po
jídle, ale není ovlivněna antacidy.
Intravenózní infuze 4 mg ondansetronu podaná během 5 minut vede k maximální plazmatické
koncentraci kolem 65 ng/ml. Po intramuskulárním podání ondansetronu je maximální plazmatické
koncentrace kolem 25 ng/ml dosaženo během 10 minut po injekci.

Distribuce
Distribuce ondansetronu po podání dávek perorálně, intramuskulárně (i.m.) a intravenózně (i.v .) je
podobná, s rovnovážným stavem distribučního objemu kolem 140 l. Ekvivalentní systémové expozice
je dosaženo po i.m. a i.v. podání ondansetronu. Vazba na bílkoviny je středně významná (70-76%).

Biotransformace
Ondansetron je ze systémového oběhu odstraňován převážně metabolizmem v játrech vícečetnými
enzymatickými cestami. Chybění enzymu CYP2D6 (debrisochinový polymorfismus) nemá vliv n a
farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminace
Méně než 5% absorbované dávky je vyloučeno nezměněno močí. Terminální poločas je asi 3 hodiny.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let)
U pediatrických pacientů ve věku od 1 do 4 měsíců (n=19), kteří se podrobili chirurgickému výkonu,
byla clearance vztažená k tělesné hmotnosti přibližně o 30% nižší než u pacientů ve věku od 5 do měsíců (n=22), ale srovnatelná s pacienty 3 až 12letými. U populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíců

11
byl hlášen průměrný poločas 6,7 hod ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5-24 měsíců
a v rozmezí 3-12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů 1-4 měsíčních
mohou být vysvětleny částečně vyšším procentem vody v těle novorozenců a kojenců a vyšším
distribučním objemem ve vodě rozpustných léků, jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve věku od 3 do 12 let, podstupujících plánovaný chirurgický výkon
v celkové anestézii, jsou absolutní hodnoty jak clearance, tak distribučního objemu ondansetronu, v e
srovnání s hodnotami u dospělých pacientů, sníženy. Oba parametry se zvyšují lineárně s tělesnou
hmotností a kolem 12. roku věku dosahují hodnot jako u mladých dospělých. Jestliže c lea ran ce a
distribuční objem byly vztaženy k tělesné hmotnosti, jsou velmi p o dobné jako u ostatních sk up in
pacientů. Dávkování stanovované na základě tělesné hmotnosti kompenzuje změny související
s věkem a je u pediatrických pacientů účinné v normalizaci systémové expozice.
Farmakokinetická analýza populace byla po intravenózním podání ondansetronu provedena u subjektů (onkologických pacientů, pacientů po operaci a zdravých dobrovolníků) ve věku od 1 měsíce
do 44 let. Na základě této analýzy, byla systémová expozice (AUC) ondansetronem po perorálním
nebo i.v. podání u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými, s výjimkou kojenců od 1 do 4 měsíců
věku. Distribuční objem byl závislý na věku a byl menší u dospělých než u kojenců a dětí. Cle ara nc e
byla závislá na tělesné hmotnosti, ale nikoli na věku, s výjimkou kojenců o d 1 d o 4 měsíců věku.
Kvůli nízkému počtu pacientů této věkové skupiny v klinické studii je obtížné vyvodit závěry, je stli
snížení clearance navíc bylo dáno věkem kojenců 1-4 měsíce věku nebo prostě vrozenou variabilitou.
Jelikož pacienti ve věku do 6 měsíců budou dostávat při PONZ pouze jednotlivou dávku, pokles
clearance pravděpodobně nebude klinicky relevantní.

Starší pacienti
V raných studiích fáze I u zdravých starších dobrovolníků byl prokázán mírný, na věku závislý pokles
clearance ondansetronu a zvýšení jeho biologického poločasu. Velká variabilita mezi p a c ienty v e
studii však vedla k významnému překryvu farmakokinetických parametrů zjištěných u mladších (< 6 5
let věku) a starších pacientů (≥ 65 let věku), přičemž v bezpečnosti a účinnosti u mladších a starších
pacientů s nádorovým onemocněním zařazených do klinických studií CINV nebyly zjištěny rozdíly,
které by podpořily rozdílná doporučení pro dávkování u starších pacientů.
Na základě novějších modelů plazmatických koncentrací a modelů odpovědí na expozici ondansetronu
je předpokládán u pacientů ≥75 let věku větší vliv na QTcF než u mladších dospělých. Pro p a cie nty
starší 65 let a pacienty starší 75 let jsou uvedeny specifické informace o dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 1 5-60 ml/min) jsou po intravenózním
podání ondansetronu jak systémová clearance, tak distribuční objem sníženy, což vede k mírnému,
avšak klinicky nevýznamnému zvýšení eliminačního poločasu (5,4 h o diny ). Stu d ie u p a cie ntů se
závažnou poruchou funkce ledvin, kteří vyžadovali pravidelnou hemodialýzu (sledováno mezi
dialýzami), prokázala, že farmakokinetika ondansetronu je po intravenózním podání v podstatě
nezměněna.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je po perorálním, intravenózním nebo intramuskulárním
podání systémová clearance ondansetronu zřetelně snížena s prodloužením eliminačního poločasu
(15-32 hodin) a biologická dostupnost po perorálním podání díky snížení metabolizmu dosahuje
100%.

Rozdíly dané pohlavím
Byly prokázány rozdíly v distribuci ondansetronu v závislosti na pohlaví, ženy mají po perorální dávce
vyšší rychlost a rozsah absorpce a sníženou systémovou clearance a distribuční objem (přizpůsobený
hmotnosti).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, to x icity p o
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity

12
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ondansetron a jeho metabolity se hromadí v mléce potkaních samic, poměr mléko/plazma byl 5,2:1.

Studie na klonovaných lidských kardiálních iontových kanálech ukázaly, že ondansetron má potenciál
ovlivnit kardiální repolarizaci přes blokádu HERG kaliových kanálů. Klinický význam těchto nálezů
je nejasný.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Dihydrát natrium-citrátu
Monohydrát kyseliny citronové
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádným jiným léčivým přípravkem s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Před otevřením
Skleněná ampule 2 ml: 3 roky
Skleněná ampule 4 ml: 2 roky
Polyethylenové ampule (LDPE): 2 roky

Injekce
Léčivý přípravek má být použit ihned po otevření.

Infuze
Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku těmi roztoky, které jsou uvedeny v bodě 6.6, byla
prokázána při 25°C po dobu 48 hodin.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření a před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Pokud
ředění neproběhne za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek doba uchovávání b y
normálně neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C.
Naředěný roztok má být chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte ampule v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Polyethylenové ampule (LDPE): Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.
Skleněné ampule: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

● Čiré, skleněné ampule typu I, obsahující 2 ml, 4 ml
Velikost balení 5 x 2 ml, 10 x 2 ml,
x 4 ml, 10 x 4 ml.

13

● Polyethylenové ampule (LDPE), obsahující 4 ml
Velikost balení 20 x 4 ml.

LDPE ampule jsou speciálně vyrobeny k použití s injekčními stříkačkami se závitem Luer lock a Luer
fit.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití. Obal a veškerý nepoužitý přípravek po použití zlikvidujte.

Roztok musí být před podáním vizuálně zkontrolován (rovněž i po naředění). Použít lze pouze čirý,
bezbarvý roztok prakticky bez přítomnosti jakýchkoli částic.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Ředění
Ondansetron B. Braun může být naředěn na koncentraci ondansetronu uvedenou v b odě 4.2 pomocí
následujících infuzních roztoků:
Roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% w/v)
Roztok glukosy (50 mg/ml (5% w/v)
Roztok manitolu 100 mg/ml (10% w/v)
Roztok Ringer-laktátu

Poznámka:
Injekční roztok nesmí být sterilizován v autoklávu.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Strasse 1
34212 Melsungen, Německo

Poštovní adresa:
34209 Melsungen, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

20/413/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 4.