Omvoh

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC
Mechanismus účinku

Mirikizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 proti interleukinu-23 se selektivně váže na podjednotku p19 lidského cytokinu IL-23 a inhibuje jeho interakci s receptorem
IL-23.

IL-23, regulační cytokin, ovlivňuje diferenciaci, expanzi a přežití podskupin T-buněk Th17 a buněk Tc17efektorových cytokinů, včetně IL-17A, IL-17F a IL-22, které způsobují zánětlivá onemocnění. U lidí
bylo prokázáno, že selektivní blokáda IL-23 normalizuje tvorbu těchto cytokinů.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích ulcerózní kolitidy fáze 3 byly měřeny zánětlivé biomarkery. Mirikizumab podávaný
v průběhu indukčního dávkování intravenózně každé 4 týdny významně snížil hladiny fekálního
kalprotektinu a C-reaktivního proteinu od výchozích hodnot do 12. týdne. Dále mirikizumab podávaný
subkutánně každé 4 týdny v průběhu udržovacího dávkování udržel významně snížené hladiny
fekálního kalprotektinu a C-reaktivního proteinu po dobu 40 týdnů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost mirikizumabu byla hodnocena u dospělých pacientů se středně těžkou až
těžkou aktivní ulcerózní kolitidou ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných, multicentrických studiích. Zařazení pacienti měli potvrzenou diagnózu ulcerózní
kolitidy po dobu alespoň 3 měsíců a středně těžké až těžké aktivní onemocnění, definované jako
modifikované Mayo skóre 4 až 9, včetně endoskopického Mayo subskóre ≥ 2. U pacientů muselo dojít
k selhání kortikosteroidů nebo imunomodulátorů biologického přípravku
Studie LUCENT-1 byla studie s intravenózní indukční léčbou trvající až 12 týdnů, po níž následovala
40týdenní studie s randomizovaným vysazením a subkutánní udržovací léčbou což představuje alespoň 52 týdnů léčby. Průměrný věk byl 42,5 let. Celkem 7,8 % pacientů bylo ve
věku ≥ 65 let a 1,0 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Muži tvořili 59,8 % pacientů; ženy 40,2 %
pacientů. Těžké aktivní onemocnění s modifikovaným Mayo skóre 7 až 9 mělo 53,2 % pacientů.

Výsledky účinnosti předložené pro studie LUCENT-1 a LUCENT-2 byly založeny na centrálním
hodnocení endoskopického vyšetření a histologie.

LUCENT-1
Studie LUCENT-1 zahrnula 1 162 pacientů v populaci pro primární hodnocení účinnosti. Pacienti byli
randomizováni k užívání dávky 300 mg mirikizumabu podávané intravenózní infuzí nebo placeba
v 0. týdnu, 4. týdnu a 8. týdnu s poměrem přiřazení léčby 3 : 1. Primární cílový parametr ve studii
s indukční léčbou byl podíl pacientů v klinické remisi [modifikované Mayo skóre jako: subskóre frekvence stolice a subskóre rektálního krvácení 12. týdnu.

Pacienti v těchto studiích mohli užívat jiné souběžné léčby včetně aminosalicylátů imunomodulačních přípravků a perorálních kortikosteroidů stabilní dávce před indukčním obdobím a v jeho průběhu. Dávka perorálních kortikosteroidů byla po
indukci snižována dle protokolu.

V populaci pro primární analýzu účinnosti bylo 57,1 % pacientů dosud neléčeno biologickým
přípravkem nebo tofacitinibem. U 41,2 % pacientů došlo k selhání léčby biologickým přípravkem
nebo tofacitinibem. U 36,3 % pacientů došlo k selhání léčby alespoň 1 anti-TNF přípravkem, u 18,8 %
pacientů došlo k selhání léčby vedolizumabem a u 3,4 % pacientů došlo k selhání léčby tofacitinibem.
U 20,1 % pacientů došlo k selhání léčby více než jedním biologickým přípravkem nebo tofacitinibem.
Dalších 1,7 % pacientů obdrželo předchozí léčbu biologickým přípravkem nebo tofacitinibem, která
ale neselhala.

Ve studii LUCENT-1 byl ve 12. týdnu významně vyšší podíl pacientů v klinické remisi ve skupině
léčené mirikizumabem v porovnání s placebem ve 2. týdnu větší redukci subskóre RB a snížení subskóre SF.

Tabulka 2: Souhrn hlavních výsledků léčby týkajících se účinnosti ve studii LUCENT-

Placebo
n = Mirikizumab i.v.
n = 868 Rozdíl v léčbě
a 99,875% CI n % n %
Klinická remise*1 39 13,3 % 210 24,2 % 11,1 % 3DFLHQWLELRORJLFNêPLQKLELWRUHP 15,8 % 152/492 30,9 % - - -
Pacienti, u nichž došlo k selhání
léčby b alespoň jedním biologickým
přípravkem nebo inhibitorem JAKd
 8,5 % 55/361 15,2 % - - -
Alternativní klinická remise*2 43 14,6 % 222 25,6 % 11,1 % 3DFLHQWLELRORJLFNêPLQKLELWRUHP 18,1 % 160/492 32,5 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním biologickým
přípravkem nebo inhibitorem JAKd
 8,5 % 59/361 16,3 % - - -
Klinická odpověď*3 124 42,2 % 551 63,5 % 21,4 % 3DFLHQWLELRORJLFNêPLQKLELWRUHP -$.D
 50,3 % 345/492 70,1 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním biologickým
přípravkem nebo inhibitorem JAKd
 29,7 % 197/361 54,6 % - - -
Endoskopické zlepšení*4 62 21,1 % 315 36,3 % 15,43DFLHQWLELRORJLFNêPLQKLELWRUHP 28,1 % 226/492 45,9 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním biologickým
přípravkem nebo inhibitorem JAKd
 10,2 % 85/361 23,5 % - - -
Symptomatická remise 3DFLHQWLELRORJLFNêPLQKLELWRUHP -$.D
 15,2 % 120/492 24,4 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním biologickým
přípravkem nebo inhibitorem JAKd
 8,5 % 67/361 18,6 % - - -
Symptomatická remise*5 82 27,9 % 395 45,5 % 17,5 % 3DFLHQWLELRORJLFNêPLQKLELWRUHP -$.D
 33,3 % 248/492 50,4 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním biologickým
přípravkem nebo inhibitorem JAKd
 18,6 % 139/361 38,5 % - - -
Histologicko-endoskopické zlepšení
sliznice*6 41 13,9 % 235 27,1 %
13,4 %
3DFLHQWLELRORJLFNêPLQKLELWRUHP 18,7 % 176/492 35,8 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním biologickým
přípravkem nebo inhibitorem JAKd
 6,8 % 56/361 15,5 % - - -


Placebo
n = Mirikizumab i.v.
n = 868 Rozdíl v léčbě
a 99,875% CI LS průmě
r
6P
URG
DWQi
FK\ED
/6
SU
$P
U
Směrodat
ná chyba
Závažnost urgencí*7 -1,63 0,141 -2,59 0,083 -0,95 3DFLHQWLELRORJLFNêPLQKLELWRUHP -$.D
-2,08 0,174 -2,72 0,101 - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním biologickým
přípravkem nebo inhibitorem JAKd
-0,95 0,227 -2,46 0,126 - - -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; i.v. = intravenózní; LS = metoda nejmenších čtverců

*1 Klinická remise je založená na modifikovaném Mayo skóre frekvence stolice rektálního krvácení *2 Alternativní klinická remise je založená na modifikovaném Mayo skóre jako: subskóre frekvence stolice subskóre *3 Klinická odpověď je založená na MMS a je definovaná jako: Pokles MMS o ≥ 2 body a ≥ 30%
pokles od výchozí hodnoty a pokles o ≥ 1 bod v subskóre RB od výchozí hodnoty nebo RB skóre
nebo *4 Endoskopické zlepšení definované jako: ES = 0 nebo 1 *5 Symptomatická remise definovaná jako: SF = 0, nebo SF = 1 s ≥ 1bodovým poklesem od výchozí
hodnoty, a RB = *6 Histologicko-endoskopické zlepšení sliznice definované jako dosažení: 1. Histologického zhojení,
definovaného pomocí Geboesova skóre jako infiltrace neutrofilů v < 5 % krypt, bez destrukce krypt
a bez erozí, ulcerací nebo granulační tkáně. 2. Endoskopické zlepšení je definováno jako ES = nebo 1 *7 Změna od výchozí hodnoty ve skóre numerické hodnotící škály urgence - naléhavosti náhlého,
silného nucení na stolici

abiologickým přípravkem nebo inhibitorem JAK, které ale neselhaly.
bcbiologického přípravku nebo inhibitoru JAK, byly konzistentní s výsledky v celkové populaci.

LUCENT-Studie LUCENT-2 hodnotila 544 pacientů z 551 pacientů, u nichž bylo ve studii LUCENT-v 12. týdnu dosaženo klinické odpovědi při užívání mirikizumabu randomizováni v poměru přiřazení léčby 2 : 1 k udržovacímu režimu užívání subkutánního
mirikizumabu 200 mg nebo placeba každé 4 týdny po dobu 40 týdnů zahájení podávání indukční dávkypacientů v klinické remisi studie LUCENT-2 bylo u pacientů, kteří v průběhu studie LUCENT-1 užívali kortikosteroidy,
vyžadováno postupné snižování dávky. Ve 40. týdnu byl významně vyšší podíl pacientů v klinické
remisi ve skupině léčené mirikizumabem v porovnání s placebem
Tabulka 3: Souhrn hlavních měřených veličin účinnosti ve studii LUCENT-2 52 týdnů od zahájení podávání indukční dávky

Placebo
n = Mirikizumab s.c.
n = Rozdíl v léčbě
a 95% CI
n % n %
Klinická remise*1 45 25,1 % 182 49,9 % 23,2 % 3DFLHQWLOpþHQLDQL 30,7 % 118/229 51,5 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním
biologickým přípravkem nebo
inhibitorem JAKd
 15,6 % 59/128 46,1 % - - -
Alternativní klinická remise*2 47 26,3 % 189 51,8 % 24,1 % 3DFLHQWLOpþHQLDQL 32,5 % 124/229 54,1 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním
biologickým přípravkem nebo
inhibitorem JAKd
 15,6 % 60/128 46,9 % - - -
Udržování klinické remise do
40. týdne*3 24/65 36,9 % 91/143 63,6 %
24,8 %
3DFLHQWLOpþHQLDQL 46,8 % 65/104 62,5 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním
biologickým přípravkem nebo
inhibitorem JAKd
 11,1 % 24/36 66,7 % - - -
Remise bez kortikosteroidů*4 39 21,8 % 164 44,9 % 21,3 % 3DFLHQWLOpþHQLDQL 26,3 % 107/229 46,7 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním
biologickým přípravkem nebo
inhibitorem JAKd
 14,1 % 52/128 40,6 % - - -
Endoskopické zlepšení*5 52 29,1 % 214 58,6 % 28,5 % 3DFLHQWLOpþHQLDQL 34,2 % 143/229 62,4 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním
biologickým přípravkem nebo
inhibitorem JAKd
 20,3 % 65/128 50,8 % - - -
Histologicko-endoskopická remise
sliznice*6 39 21,8 % 158 43,3 %
19,9 %
3DFLHQWLOpþHQLDQL 26,3 % 108/229 47,2 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním
biologickým přípravkem nebo
inhibitorem JAKd
 14,1 % 46/128 35,9 % - - -
Remise urgencí*7 43/172 25,0 % 144/336 42,9 % 18,13DFLHQWLOpþHQLDQL 28,7 % 96/206 46,6 % - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním
biologickým přípravkem nebo
inhibitorem JAKd
 19,0 % 43/122 35,2 % - - -


Placebo
n = Mirikizumab s.c.
n = 365 Rozdíl v léčbě
a 95% CI LS
průměr
Směro 
datná
chyba
/6
SU
$P
U
Směro 
datná
chyba

=iYDåQRVW -2,74 0,202 -3,80 0,139 -1,3DFLHQWLOpþHQLDQL-2,69 0,233 -3,82 0,153 - - -
Pacienti, uléčby b alespoň jedním
biologickým přípravkem nebo
inhibitorem JAKd
-2,66 0,346 -3,60 0,228 - - -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; s.c. = subkutánní; LS = metoda nejmenších čtverců

*1, 2 Viz poznámky pod čarou u tabulky *3 Podíl pacientů, kteří byli v klinické remisi ve 40. týdnu, z pacientů v klinické remisi ve 12. týdnu,
s klinickou remisí definovanou jako: subskóre frekvence stolice *4 Remise bez kortikosteroidů bez chirurgického výkonu, definovaná jako: klinická remise ve
40. týdnu a symptomatická remise ve 28. týdnu a bez užívání kortikosteroidů po ≥ 12 týdnů před
40. týdnem
*5 Endoskopické zlepšení definované jako: ES = 0 nebo 1 *6 Histologicko-endoskopická remise sliznice definovaná jako dosažení: 1. Histologické remise,
definované pomocí Geboesova subskóre 0 pro stupně: 2b a 3 endoskopické skóre 0 nebo 1 *7 Numerická hodnotící škála na stolici

abiologickým přípravkem nebo inhibitorem JAK, která ale neselhala.
bcbiologického přípravku nebo inhibitoru JAK, byly konzistentní s výsledky v celkové populaci.

Účinnost a bezpečnostní profil mirikizumabu byly konzistentní mezi podskupinami, tj. nezávislé na
věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, aktivitě a závažnosti onemocnění na počátku studie a oblasti. Míra
účinku se může lišit.

Ve 40. týdnu byla u většího podílu pacientů klinická odpověď o ≥ 2 body a ≥ 30% pokles od výchozí hodnoty a pokles o ≥ 1 bod v subskóre rektálního krvácení
znovu randomizováni k užívání mirikizumabu mirikizumab, kteří byli znovu randomizováni k užívání placeba
Prodloužená indukce u respondérů na mirikizumab ve 24. týdnu Z pacientů, kteří ve studii LUCENT-1 užívali mirikizumab bez odpovědi ve 12. týdnu a obdrželi další
nezaslepené 3 dávky mirikizumabu 300 mg i.v. každé 4 týdny odpovědi ve 12. týdnu studie LUCENT-2 a 52,9 % pacientů užívajících mirikizumab pokračovalo
k udržovací léčbě s mirikizumabem 200 mg s.c. Q4W. Z těchto pacientů dosáhlo ve 40. týdnu 72,2 %
klinické odpovědi a 36,1 % klinické remise.

Opětovné dosažení účinnosti po ztrátě odpovědi na udržovací léčbu mirikizumabem 2Celkem 19 pacientů, u nichž došlo mezi 12. týdnem a 28. týdnem studie LUCENT-2 k první ztrátě
odpovědi dávek. Po 12 týdnech dosáhlo 12 z těchto pacientů
Endoskopická normalizace ve 40. týdnu
Normalizace vzhledu sliznice při endoskopickém vyšetření byla definovaná jako endoskopické Mayo
subskóre 0. Ve 40. týdnu studie LUCENT-2 bylo endoskopické normalizace dosaženo u
Histologické výsledky léčby
Ve 12. týdnu dosáhl větší podíl pacientů ve skupině s mirikizumabem histologického zlepšení
pozorovaná u více pacientů ve skupině s mirikizumabem
Stabilní udržení symptomatické remise
Stabilní udržení symptomatické remise bylo definováno jako podíl pacientů v symptomatické remisi
při alespoň 7 z 9 návštěv v období od 4. týdne do 36. týdne a v symptomatické remisi ve 40. týdnu
u pacientů v symptomatické remisi a s klinickou odpovědí ve 12. týdnu ve studii LUCENT-1. Ve
40. týdnu studie LUCENT-2 byl podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo stabilního udržení
symptomatické remise, vyšší u pacientů léčených mirikizumabem
Kvalita života související se zdravím
Ve 12. týdnu studie LUCENT-1 byla u pacientů užívajících mirikizumab prokázána významně vyšší
klinicky relevantní zlepšení v celkovém skóre dotazníku IBDQ byla definovaná jako alespoň 16bodové zlepšení od výchozí hodnoty skóre IBDQ
a remise podle IBDQ byla definovaná jako skóre alespoň 170. Ve 12. týdnu studie LUCENT-1 bylo
u 57,5 % pacientů léčených mirikizumabem dosaženo remise podle IBDQ v porovnání s 39,8 %
pacientů léčených placebem podle IBDQ v porovnání s 55,8 % u placeba. Ve studii LUCENT-2 bylo ve 40. týdnu u 72,3 %
pacientů užívajících mirikizumab dosaženo udržení remise podle dotazníku IBDQ v porovnání se
43,0 % pacientů léčených placebem a u 79,2 % pacientů léčených mirikizumabem bylo dosaženo
odpovědi podle IBDQ v porovnání s 49,2 % pacientů léčených placebem.

Výsledky hlášené pacientem
Pokles v závažnosti urgencí byl ve studii LUCENT-1 u pacientů léčených mirikizumabem pozorován
již ve 2. týdnu. U pacientů užívajících mirikizumab bylo dosaženo významné remise urgencí
v porovnání s pacienty ve skupině s placebem ve 12. týdnu studie LUCENT-1 a ve 40. týdnu studie LUCENT-2 k významným zlepšením únavy již ve 2. týdnu studie LUCENT-1 a tato zlepšení byla udržena ve
40. týdnu studie LUCENT-2. Již ve 4. týdnu došlo také k významně vyšší redukci bolesti břicha.

Hospitalizace a chirurgické výkony související s ulcerózní kolitidou Do 12. týdne studie LUCENT-1 byl podíl pacientů s hospitalizacemi souvisejícími s UC 0,3 % ve skupině s mirikizumabem a 3,4 % s UC byly hlášeny u 0,3 % skupině s placebem. Ve studii LUCENT-2 nebyly v rameni s mirikizumabem žádné hospitalizace
související s UC, ani žádné chirurgické výkony související s UC.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Omvoh u jedné či více podskupin pediatrické populace v léčbě ulcerózní kolitidy