Účinek naloxon-hydrochloridu je dán interakcí s opioidy a agonisty opioidů. Je-li podáván jedincům
závislým na opioidech, může u některých z nich podávání naloxon-hydrochloridu vyvolat výrazné abstinenční příznaky. Byly popsány hypertenze, srdeční arytmie, plicní edém a srdeční zástava.
Při standardní dávce naloxon-hydrochloridu nedochází k interakcím s barbituráty a trankvilizéry.
Data o interakci s alkoholem nejsou jednoznačná. U pacientů s intoxikací více látkami v důsledku použití opioidů a sedativ nebo alkoholu je v závislosti na příčině intoxikace možné pozorovat méně rychlý výsledek po podání naloxon-hydrochloridu.
Při podávání naloxon-hydrochloridu pacientům, kteří dostali buprenorfin jako analgetikum, může být obnovena kompletní analgezie. Předpokládá se, že tento účinek je výsledkem obloukovité křivky závislosti odpovědi na dávce buprenorfinu s klesající analgezií v případě vyšších dávek. Reverze respirační deprese způsobené buprenorfinem je však omezené.
Při podání naloxon-hydrochloridu v případech kómatu v důsledku předávkování klonidinem byla hlášena závažná hypertenze.