Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Midazolam hameln 1 mg/ml injekční/infuzní roztok
Midazolam hameln 2 mg/ml injekční/infuzní roztok
Midazolam hameln 5 mg/ml injekční/infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje midazolamum 1 mg, což odpovídá midazolami hydrochloridum 1,11 mg.
Jedna ampulka/injekční lahvička o objemu 2 ml, 5 ml, 10 ml a 50 ml obsahuje midazolamum 2 mg,
mg, 10 mg a 50 mg.

Jeden ml roztoku obsahuje midazolamum 2 mg, což odpovídá midazolami hydrochloridum 2,22 mg.
Jedna ampulka/injekční lahvička o objemu 5 ml, 25 ml a 50 ml obsahuje midazolamum 10 mg, 50 mg
a 100 mg.

Jeden ml roztoku obsahuje midazolamum 5 mg, což odpovídá midazolami hydrochloridum 5,56 mg.
Jedna ampulka o objemu 1 ml, 2 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml a 18 ml obsahuje midazolamum 5 mg, 10 mg,
15 mg, 25 mg, 50 mg a 90 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok
Léčivý přípravek je čirý a bezbarvý roztok.
pH 2,9 - 3,Osmolalita 275 - 305 mosmol/kg


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Midazolam je krátkodobě působící hypnotikum, které se používá v následujících indikacích:

U dospělých
- k navození sedace při zachovaném vědomí před a v průběhu diagnostického nebo terapeutického
zákroku v lokální anestézii či bez ní
- při anestezii
- jako premedikace před úvodem do anestezie
- k navození anestezie
- jako sedativní složka při kombinované anestezii
- k sedaci na jednotkách intenzívní péče.


U dětí
- k navození sedace při zachovaném vědomí před a v průběhu diagnostického nebo terapeutického
zákroku v lokální anestézii či bez ní
- při anestezii
- jako premedikace před úvodem do anestezie
- k sedaci na jednotkách intenzívní péče.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Standardní dávkování:

Midazolam je silné sedativum, které vyžaduje titraci a pomalé podávání. Titrace je důrazně
doporučována pro bezpečné dosažení požadované úrovně sedace podle klinické potřeby, fyzického
stavu, věku pacienta a souběžné medikace. U dospělých starších 60 let, oslabených či chronicky
nemocných pacientů a dětí se má dávka stanovit s opatrností a s ohledem na rizikové faktory
jednotlivých pacientů. Standardní dávky jsou uvedeny v následující tabulce. Doplňující informace jsou
uvedeny v textu pod tabulkou.

Indikace Dospělí do 60 let

Dospělí nad let, oslabení či
chronicky
nemocní pacienti

Děti

Sedace (při
zachovaném
vědomí)

i.v.
Zahajovací dávka:
2-2,5 mg

Titrační dávka:
mg

Celková dávka:
3,5-7,5 mg
i.v.
Zahajovací dávka:
0,5-1 mg

Titrační dávka:
0,5-1 mg

Celková dávka:
do 3,5 mg
i.v. – pacienti od 6 měsíců do 5 let
Zahajovací dávka: 0,05 – 0,1 mg/kg
Celková dávka: do 6 mg
i.v. – pacienti od 6 do 12 let
Zahajovací dávka: 0,025 – 0,05 mg/kg
Celková dávka: do 10 mg
rektální aplikace u dětí nad 6 měsíců
0,3 – 0,5 mg/kg
i.m. u dětí od 1 do 15 let
0,05 – 0,15 mg/kg
Premedikace
před anestezií

i.v.
1-2 mg
opakovaně

i.m.
0,07-0,1 mg/kg
i.v.
Zahajovací dávka:
0,5 mg
V případě potřeby
zvyšovat pomalou
titrací

i.m.
0,025-0,05 mg/kg

rektální aplikace u dětí nad 6 měsíců
0,3-0,5 mg/kg

i.m. u dětí od 1 do 15 let
0,08-0,2 mg/kg
Navození
anestezie

i.v.
0,15-0,2 mg/kg
(0,3-0,35 mg/kg
bez premedikace)
i.v.
0,05-0,15 mg/kg
(0,15-0,3 mg/kg
bez premedikace)

Sedativní
složka v
kombinované
anestezii

i.v.
intermitentně
0,03-0,1 mg/kg nebo
kontinuální infuze
0,03-0,1 mg/kg/h
i.v.
dávky nižší než
doporučované pro
dospělé do 60 let

Sedace na
jednotkách
intenzivní péče

i.v.
Nasycovací dávka: 0,03-0,3 mg/kg
v přírůstcích po 1-2,5 mg
Udržovací dávka: 0,03-0,2 mg/kg/h
i.v. u novorozenců do 32 týdnů
gestačního věku
0,03 mg/kg/h

i.v. u novorozenců nad 32 týdnů a
kojenců do 6 měsíců
0,06 mg/kg/h

i.v. u kojenců nad 6 měsíců
Nasycovací dávka: 0,05-0,2 mg/kg
Udržovací dávka: 0,06-0,12 mg/kg/h

Způsob podání

DÁVKOVÁNÍ PŘI SEDACI SE ZACHOVANÝM VĚDOMÍM

U sedace při zachovaném vědomí před diagnostickými nebo chirurgickými výkony se midazolam
podává intravenózně. Dávka musí být individuální a titrovaná a nemá být podána rychlou injekcí nebo
jako jednorázový bolus. Nástup sedace může být individuálně rozdílný v závislosti na fyzickém stavu
pacienta a konkrétním způsobu dávkování (například rychlosti podání a velikosti dávky). V případě
nutnosti mohou být dle individuální potřeby aplikovány dávky další. Nástup účinku je přibližně za minuty po aplikaci. Maximálního účinku je dosaženo za 5 až10 minut.

Dospělí

Intravenózní injekce se má podávat pomalu, rychlostí přibližně 1 mg za 30 sekund.

U dospělých pacientů do 60 let se podává počáteční dávka 2 až 2,5 mg 5 až10 minut před začátkem
výkonu. Další dávky 1 mg lze podávat podle potřeby. Průměrná celková dávka se pohybuje v rozmezí
3,5 až 7,5 mg. Celková dávka vyšší než 5 mg obvykle není nutná.

U pacientů starších 60 let a oslabených či chronicky nemocných pacientů se začíná podáváním dávky
0,5 až 1 mg 5 až10 minut před začátkem výkonu. Další dávky 0,5 až 1 mg mohou být podávány podle
potřeby. Jelikož u těchto pacientů může být nejvyššího účinku dosaženo pomaleji, je třeba další
midazolam titrovat velmi pomalu a opatrně. Obvykle není zapotřebí celkové dávky vyšší než 3,5 mg.

Pediatrická populace

Intravenózní podání: Midazolam se má titrovat pomalu až do požadovaného klinického účinku.
Počáteční dávka midazolamu se má podávat 2 až 3 minuty. Musíte počkat po dobu dalších 2 až 5 minut,
aby se sedativní účinek před zahájením výkonu nebo opakováním dávky plně vyhodnotil. Pokud bude
nezbytná další sedace, pokračujte v titraci po malých dávkách, dokud nebude dosaženo odpovídající
úrovně sedace. Kojenci a mladší děti do 5 let mohou vyžadovat významně vyšší dávky (mg/kg) než
starší děti a dospívající.

• Pediatričtí pacienti do 6 měsíců: jsou mimořádně citliví na obstrukci dýchacích cest a
hypoventilaci. Z tohoto důvodu se nedoporučuje použití pro sedaci při vědomí u dětí do měsíců.
• Pediatričtí pacienti ve věku od 6 měsíců do 5 let: Počáteční dávka 0,05 až 0,1 mg/kg. Celková
dávka až do 0,6 mg/kg může být nezbytná pro dosažení požadovaného účinku, ale celková dávka
nemá překročit 6 mg. S vyššími dávkami může být spojena prodloužená sedace a riziko
nedostatečné ventilace.
• Pediatričtí pacienti od 6 do 12 let: Počáteční dávka je 0,025-0,05 mg/kg; celková dávka může
být zvýšena až do 0,4 mg/kg, ale maximálně do 10 mg. S vyššími dávkami může být spojena
prodloužená sedace a riziko nedostatečné ventilace.
• Pediatričtí pacienti od 12 do 16 let: Dávkování má být stejné jako u dospělých.

Rektální podání: celková dávka midazolamu se obvykle pohybuje od 0,3 do 0,5 mg/kg. Roztok se
aplikuje rektálně za pomoci plastového aplikátoru připevněného ke konci injekční stříkačky. Jestliže je
objem podávané látky příliš malý, může být doplněn vodou do celkového množství 10 ml. Celková
dávka se má podat jednorázově a nemá se provádět opakované rektální podání. Použití u dětí ve věku
do 6 měsíců se nedoporučuje, protože dostupné údaje o této populaci jsou omezené.

Intramuskulární podání: dávky se pohybují v rozmezí od 0,05 do 0,15 mg/kg. Celková dávka větší než
10 mg není obvykle nutná. Tento způsob podání se má použít pouze ve výjimečných případech. Protože
je i.m. podání bolestivé, je preferována rektální aplikace.

U dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg se nedoporučují roztoky midazolamu s koncentracemi
vyššími než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace se mají naředit na 1 mg/ml.

DÁVKOVÁNÍ PŘI ANESTEZII

Premedikace

Premedikace midazolamem krátce před zákrokem vyvolává sedaci (navození ospalosti nebo netečnosti,
a snížení úzkosti) a eliminaci nepříjemných vzpomínek na předoperační období. Midazolam je také
možné podávat v kombinaci s anticholinergiky. U této indikace má být midazolam podáván
intravenózně nebo hluboko intramuskulárně do velkého svalu 20-60 minut před anestezií, nebo u dětí
nejlépe rektální cestou (viz níže). Po podání premedikace je nutné pacienty důkladně a nepřetržitě
sledovat, protože jednotliví pacienti jsou různě citliví a mohou se objevit příznaky předávkování.

Dospělí

Doporučená dávka pro předoperační sedaci a k omezení nepříjemných vzpomínek na předoperační
období je u dospělých patřících do třídy I a II ASA hodnocení fyzického stavu a u pacientů do 60 let - 2 mg podaná intravenózně a opakovaná dle potřeby nebo 0,07 - 0,1 mg/kg podaná intramuskulárně.
Je-li midazolam podáván dospělým nad 60 let, oslabeným nebo chronicky nemocným pacientům, dávku
je nutné snížit a uzpůsobit pacientovi.
Doporučovaná zahajovací intravenózní dávka je 0,5 mg, která má být postupně pomalu zvyšována dle
potřeby. Doporučuje se dávka 0,025-0,05 mg/kg podaná intramuskulárně. V případě souběžného
podávání opioidů je třeba dávku midazolamu snížit. Obvyklá dávka je 2-3 mg.

Pediatrická populace

Novorozenci a děti do 6 měsíců:
Použití u dětí do 6 měsíců se nedoporučuje, protože jsou k dispozici jen omezené údaje.

Děti nad 6 měsíců:
Rektální podání: Celková dávka midazolamu se obvykle pohybuje od 0,3 do 0,5 mg/kg a má být podána
15-30 minut před zahájením anestezie.
Rektální podání roztoku ampulky/injekční lahvičky se provádí pomocí plastového aplikátoru
připevněného ke konci stříkačky. Pokud je množství podávané látky příliš malé, může být doplněno
vodou do celkového objemu 10 ml.

Intramuskulární podání: Protože je i.m. injekce bolestivá, má být používána jen ve výjimečných
případech. Rektální aplikace je výhodnější. Nicméně, dávky od 0,08 do 0,2 mg/kg, podané
intramuskulárně, jsou efektivní a bezpečné. U dětí ve věku 1-15 let se podávají dávky které jsou ve
vztahu k tělesné hmotnosti proporcionálně vyšší než u dospělých

U dětí s tělesnou hmotností menší než 15 kg není doporučován roztok midazolamu o vyšší koncentraci
než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace se mají naředit na hodnotu 1 mg/ml.

NAVOZENÍ ANESTEZIE

Dospělí
Individuální odpověď na podání midazolamu před podáním dalších anestetik k vyvolání anestezie je
různá. K dosažení žádoucího efektu musí být dávka titrována v závislosti na věku a klinickém stavu
pacienta. Pokud je midazolam používán před nebo v kombinaci s dalšími intravenózně či inhalačně
podávanými látkami k vyvolání anestezie, počáteční dávka každé látky se má významně snížit, někdy
až na 25 % obvyklé počáteční dávky jednotlivých látek. Požadované stupně anestezie se dosáhne
postupnou titrací. Intravenózní dávka midazolamu k vyvolání anestezie se má podávat pomalu v dílčích
dávkách. Každá dílčí dávka ne vyšší než 5 mg má být injekčně podávána 20-30 sekund s
dvouminutovými intervaly mezi po sobě jdoucími dávkami.

• U premedikovaných dospělých pacientů do 60 let je obvykle dostačující intravenózní dávka od 0,do 0,2 mg/kg. U dospělých pacientů do 60 let bez premedikace může být intravenózní dávka vyšší
(0,3-0,35 mg/kg). Pokud nedojde ke kompletnímu navození anestezie, může být přidáno množství
midazolamu odpovídající asi 25 % počáteční dávky. Navození anestezie může být dokončeno
inhalačními anestetiky. U rezistentních případů je možné použít až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti,
ale takto vysoké dávky prodlužují ukončení anestezie.

• U premedikovaných dospělých nad 60 let, oslabených či chronicky nemocných pacientů má být
dávka výrazně snížena, např. až na 0,05-0,15 mg/kg, podávána intravenózně v průběhu 20 až vteřin a účinek nastává po 2 minutách. Dospělí pacienti nad 60 let bez premedikace obvykle
potřebují k navození anestezie vyšší dávku. Doporučuje se počáteční dávka 0,15 až 0,3 mg/kg.
Pacienti bez premedikace se závažným systémovým onemocněním nebo jiným oslabením potřebují
k navození anestezie nižší dávky. Počáteční dávka 0,15 až 0,25 mg/kg bude obvykle dostačující.

SEDATIVNÍ SLOŽKA PŘI KOMBINOVANÉ ANESTEZII

Dospělí
Midazolam může být podáván jako sedativní složka v kombinované anestezii buď formou
intermitentních malých intravenózních dávek (v rozmezí 0,03-0,1 mg/kg), nebo kontinuální
intravenózní infuzí (0,03-0,1 mg/kg/h) obvykle v kombinaci s analgetiky. Dávka a intervaly mezi
dávkami se liší podle individuální reakce pacienta.
U dospělých nad 60 let, oslabených nebo chronicky nemocných pacientů jsou vyžadovány nižší
udržovací dávky.

SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE

Požadované úrovně sedace se dosáhne postupnou titrací midazolamu, po níž následuje kontinuální
intravenózní infuze nebo intermitentní bolusové podávání podle klinické potřeby, fyzického stavu, věku
pacienta a další medikace (viz bod 4.5).

Dospělí
Nasycovací i.v. dávka (0,03-0,3 mg/kg) se má podávat pomalu a postupně v dílčích dávkách. Každá
dílčí dávka 1-2,5 mg má být injekčně podávána 20-30 sekund s dvouminutovými intervaly mezi po sobě
jdoucími dávkami. U pacientů s hypovolemií, vazokonstrikcí nebo hypotermií se má nasycovací dávka
snížit nebo se může i vynechat. Pokud je midazolam podáván zároveň s účinnými analgetiky, má být
analgetikum podáno jako první, aby mohl být midazolam postupně titrován až na vrcholu sedace
způsobené analgetikem.
Intravenózní udržovací dávka midazolamu se pohybuje v rozmezí 0,03-0,2 mg/kg/h. U pacientů s
hypovolemií, vazokonstrikcí nebo hypotermií se má udržovací dávka snížit. Úroveň sedace je třeba
pravidelně sledovat. U dlouhodobé sedace se může rozvinout tolerance a dávky bude nutné zvýšit.

Pediatrická populace

Novorozenci a děti do 6 měsíců
Novorozencům v gestačním věku do 32 týdnů a nižším se podává midazolam ve formě kontinuální i.v.
infuze začínající na dávce 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min). Novorozencům v gestačním věku vyšším než
32 týdnů a dětem do 6 měsíců se podává midazolam ve formě i.v. kontinuální infuze o rychlosti 0,mg/kg/h (1 μg/kg/min).
U předčasně narozených dětí, novorozenců a dětí do 6 měsíců se nedoporučuje podávat intravenózní
nasycovací dávku, lepší je k dosažení terapeutické koncentrace v plazmě zvolit vyšší rychlost infuze
během prvních několika hodin. Rychlost infuze je třeba pečlivě a často znovu vyhodnocovat, především
po prvních 24 hodinách, aby se aplikovala nejnižší možná účinná dávka a snížilo se riziko akumulace
přípravku.
Nutné je důsledné sledování dechové frekvence a kyslíkové saturace.

Děti nad 6 měsíců
U intubovaných a ventilovaných pediatrických pacientů se má pomalu, v průběhu nejméně 2 až 3 minut,
podávat nasycovací dávka 0,05 až 0,2 mg/kg i.v., aby se dosáhlo požadovaného klinického účinku.
Midazolam se nemá podávat jako rychlá intravenózní injekce.

Po nasycovací dávce následuje kontinuální i.v. infuze o rychlosti 0,06 až 0,12 mg/kg/h (1 až μg/kg/min). Rychlost infuze lze zvýšit nebo snížit (obecně o 25 % počáteční nebo následné rychlosti
infuze) podle potřeby nebo lze pro zvýšení či udržení požadovaného účinku podat doplňující i.v. dávky
midazolamu.

Při zahájení infuze midazolamu hemodynamicky nestabilním pacientům se má nasycovací dávka
titrovat po malých dílčích dávkách za pečlivé monitorace hemodynamiky pacienta s ohledem např. na
hypotenzi. Tito pacienti jsou rovněž citliví na midazolamem způsobenou respirační depresi a vyžadují
pečlivé monitorování frekvence dýchání a saturace kyslíkem.

U předčasně narozených dětí, novorozenců a dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg se nedoporučuje
používat roztok midazolamu s koncentrací vyšší než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace mají být naředěny na
hodnotu 1 mg/ml.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) může být podání
midazolamu doprovázeno prohloubenou a prodlouženou sedací, i s možnou klinicky významnou
respirační a kardiovaskulární depresí. Aby bylo dosaženo požadovaného účinku, má se midazolam této
populaci pacientů pečlivě dávkovat a titrovat (viz bod 4.4). U pacientů se selháním ledvin (clearance
kreatininu <10 ml/min) je farmakokinetika nenavázaného midazolamu po jednorázové i.v. dávce stejná
jako u zdravých dobrovolníků. U pacientů na jednotkách intenzivní péče (JIP) však po dlouhodobé
infuzi průměrná doba trvání sedativního účinku u pacientů s renálním selháním byla mnohem vyšší, s
největší pravděpodobností v důsledku akumulace 1-hydroxymidazolam glukuronidu (viz body 4.4 a
5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se snižuje clearance i.v. podávaného midazolamu a následně dochází
ke zvýšení terminálního poločasu. Proto mohou být klinické účinky silnější a delší. V takových
případech lze potřebnou dávku midazolamu snížit a je třeba odpovídajícím způsobem monitorovat
vitální funkce (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Viz výše a bod 4.4.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Tento přípravek nesmí být používán k sedaci se zachovaným vědomím u pacientů se závažným
respiračním selháním nebo akutní respirační depresí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Midazolam mají podávat pouze zkušení lékaři v zařízeních vybavených na monitorování a podporu
respirační a kardiovaskulární funkce a osoby speciálně proškolené v rozpoznávání a zvládání
očekávaných nežádoucích událostí včetně kardiopulmonální resuscitace. Byly hlášeny závažné
kardiorespirační nežádoucí účinky. Ty zahrnují respirační depresi, apnoe, respirační a/nebo srdeční
zástavu. Výskyt těchto život ohrožujících příhod je pravděpodobnější, když je injekce podána příliš
rychle nebo když je podaná dávka vysoká (viz bod 4.8).

Benzodiazepiny se nedoporučují k primární léčbě psychotických onemocnění.

Při navození sedace se zachovaným vědomím u pacientů s poruchami dýchání je třeba postupovat se
zvláštní opatrností.

Pediatričtí pacienti do 6 měsíců jsou zvláště náchylní k obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci, proto
je nutná titrace dílčími dávkami do dosažení klinického účinku a pečlivé sledování frekvence dýchání a
saturace kyslíkem.

Pokud je midazolam používán k premedikaci, je nutné odpovídající sledování pacienta po podání látky,
protože existuje individuální citlivost a mohou se objevit příznaky z předávkování.

Zvláště opatrně je třeba postupovat při podávání midazolamu vysoce rizikovým pacientům:
- dospělým nad 60 let
- chronicky nemocným nebo oslabeným pacientům, například:
- pacientům s chronickou respirační insuficiencí,
- pacientům s chronickým selháním ledvin,
- pacientům s poruchou jater (u pacientů s těžkou poruchou funkce jater mohou benzodiazepiny
navodit nebo zhoršit encefalopatii),
- pacientům se zhoršenou srdeční funkcí,
- pediatrickým pacientům, zvláště s kardiovaskulární nestabilitou.

Těmto vysoce rizikovým pacientům se musí podávat dávky nižší (viz bod 4.2) a musí být kontinuálně
monitorováni, aby byly zachyceny časné známky alterace vitálních funkcí.

Podobně jako u jiných látek, které tlumí CNS a/nebo mají myorelaxační účinky, je třeba dbát zvláštní
opatrnosti při podávání midazolamu pacientům s onemocněním myasthenia gravis.

Tolerance
Při používání midazolamu k dlouhodobé sedaci na jednotkách intenzivní péče (JIP) byl hlášen určitý
pokles jeho účinnosti.

Závislost
Při podávání midazolamu k dlouhodobé sedaci na JIP je nutno mít na paměti, že se na midazolam může
vytvořit fyzická závislost. Riziko vzniku závislosti vzrůstá se zvyšující se dávkou a dobou trvání léčby;
vyšší je rovněž u pacientů se zneužíváním alkoholu a/nebo návykových látek v anamnéze (viz bod 4.8).

Abstinenční příznaky
Během dlouhodobé léčby midazolamem na JIP se může vytvořit fyzická závislost. Náhlé ukončení léčby
bývá provázeno abstinenčními příznaky. Mohou se objevit bolesti hlavy, průjem, bolest svalů, extrémní
úzkost, napětí, neklid, zmatenost, podrážděnost, změny nálady, halucinace a křeče. V závažných
případech mohou nastat následující příznaky: depersonalizace, parestezie, přecitlivělost na světlo, hluk
a tělesný kontakt. Protože riziko abstinenčních příznaků je větší po náhlém přerušení léčby, doporučuje
se postupné snižování dávky.

Amnézie
Midazolam způsobuje anterográdní amnézii (tento účinek je často velmi žádoucí v situacích před
chirurgickými a diagnostickými výkony a během nich), přičemž doba trvání je přímo úměrná podané
dávce. Při vyšších dávkách riziko stoupá. Prodloužená amnézie může představovat problémy u
ambulantních pacientů, u nichž je po výkonu plánováno propuštění. Po parenterálním podání
midazolamu musí být pacienti propuštěni z nemocnice či ordinace pouze za doprovodu další osoby.

Paradoxní reakce
Při podávání midazolamu byly popisovány paradoxní reakce jako například neklid, agitovanost,
podrážděnost, mimovolní pohyby (včetně tonicko/klonických křečí a svalového třesu), hyperaktivita,
hostilita, bludy, hněv, agresivita, úzkost, noční můry, halucinace, psychózy, nevhodné chování a jiné
nežádoucí účinky na chování, paroxysmální podrážděnost a útočnost. Tyto reakce mohou nastat po
vysokých dávkách a/nebo při příliš rychlém injekčním podání. Vyšší incidence takových reakcí byla
hlášena u dětí a starších pacientů. Pokud by to nastalo, je nutné zvážit vysazení přípravku.

Prodloužená eliminace midazolamu
Eliminace midazolamu z organizmu může být alterována u pacientů, kteří užívají léky inhibující či
indukující cytochrom CYP3A4. U těchto pacientů je zapotřebí náležitě upravit dávku midazolamu (viz
bod 4.5).

Eliminace midazolamu může být rovněž prodloužena u pacientů s jaterní dysfunkcí, nízkým srdečním
výdejem a u novorozenců (viz bod 5.2).

Spánková apnoe
Midazolam má být u pacientů se syndromem spánkové apnoe používán se zvláštní opatrnosti a tito
pacienti mají být pravidelně sledováni.

Nedonošení novorozenci a novorozenci
Kvůli zvýšenému riziku apnoe se zvláštní opatrnost doporučuje při sedaci předčasně narozených a dříve
předčasně narozených neintubovaných pacientů. Vyžaduje se pečlivé monitorování dechové frekvence
a saturace kyslíkem. U novorozenců je třeba zabránit rychlému injekčnímu podání.
Funkce orgánů u novorozenců je snížená a/nebo ještě nezralá a novorozenci jsou rovněž citliví na
hluboké a/nebo prodloužené účinky midazolamu na dýchání.
U pediatrických pacientů s kardiovaskulární nestabilitou byly hlášeny nežádoucí hemodynamické
účinky. U této populace pacientů se má zabránit rychlému intravenóznímu podání.

Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců
U této populace je midazolam indikován pouze k sedaci na JIP.
Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců jsou zvlášť predisponovaní k obstrukci dýchacích cest a
hypoventilaci, proto je k dosažení klinického účinku přípravku nutná titrace po malých dávkách a
důsledné monitorování dechové frekvence a kyslíkové saturace (viz také výše Nedonošení novorozenci
a novorozenci).

Souběžná konzumace alkoholu / látek tlumících CNS
Midazolam nemá být užíván souběžně s alkoholem nebo/a látkami tlumícími CNS. Souběžné užívání
může zvýšit klinické účinky midazolamu včetně těžké sedace, která může mít za následek kóma nebo
úmrtí, nebo klinicky závažnou respirační depresi (viz bod 4.5).

Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog
Stejně jako jiné benzodiazepiny nemají midazolam používat pacienti, kteří mají v anamnéze abúzus
alkoholu nebo drog.

Rizika plynoucí ze současného užívání s opioidy
Současné používání midazolamu a opioidů může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí.
Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim
podobné látky (jako přípravek Midazolam hameln), spolu s opioidy vyhrazeno pro pacienty, u nichž
nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat Midazolam hameln současně s
opioidy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby (viz také obecné
doporučení dávkování v bodě 4.2).
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V
této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech
věděli (viz bod 4.5).

Kritéria pro propuštění z nemocnice
Po podání midazolamu mají být pacienti z nemocnice nebo ordinace propuštěni pouze na doporučení
ošetřujícího lékaře a v doprovodu jiné osoby. Doporučuje se, aby byl pacient pod dohledem jiné osoby
i po návratu domů.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Midazolam je metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4 a CYP3A5.

Inhibitory a induktory CYP3A mají potenciál zvyšovat nebo snižovat plazmatickou koncentraci a
následně i účinky midazolamu, tudíž je zapotřebí patřičně upravit potřebnou dávku.

Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A4 se více projevují při perorálním než
při intravenózním podání midazolamu, protože CYP3A4 se nachází také v horní části
gastrointestinálního traktu. Proto je při perorálním podání ovlivněna jak systémová clearance, tak
biologická dostupnost, zatímco při parenterálním podání je efektivní pouze změna systémové clearance.
Po jednorázovém i.v. podání midazolamu je v důsledku inhibice CYP3A4 mírně ovlivněn maximální
klinický účinek, i když trvání tohoto účinku může být prodloužené. Při dlouhotrvajícím podávání
midazolamu se však při přítomnosti inhibice CYP3A4 zvýší rozsah a trvání účinku prodlouží.
Nejsou k dispozici žádné studie zabývající se modulováním účinku CYP3A4 z hlediska farmakokinetiky
midazolamu po rektálním a intramuskulárním podání. Lze očekávat, že tyto interakce budou méně
výrazné u rektálního podání než u perorální cesty podání, kdy látka prochází celým zažívacím traktem.
Po i.m. podání by se efekt modulace CYP3A4 neměl oproti i.v. podání midazolamu nijak podstatně lišit.

V případě současného podání s CYP3A4 inhibitorem můžou účinky midazolamu být silnější a případně
prodloužené, proto má být zvolena nižší dávka. Doporučuje se proto během podávání midazolamu
důsledně sledovat klinické účinky a vitální funkce a brát v úvahu, že mohou být silnější a trvat déle po
souběžném podání inhibitoru CYP3A4, pokud je podán pouze jednou. Především podávání vysokých
dávek nebo dlouhodobých infuzí midazolamu pacientům, kterým jsou zároveň podávány silné inhibitory
CYP3A4, např. při intenzivní péči, může vést k dlouhotrvajícímu hypnotickému účinku, pozdějšímu
zotavení a respirační depresi, což vyžaduje úpravu dávky. Při současném podávání s induktorem
CYP3A může být účinek midazolamu slabší a kratší a může být potřebná vyšší dávka.

S ohledem na indukci je třeba vzít v úvahu, že indukční proces vyžaduje k dosažení maximálního účinku
několik dní a také několik dní k vymizení. Na rozdíl od několikadenní léčby induktorem se u krátkodobé
léčby očekává méně výrazná interakce léčiv. U silných induktorů ale nelze vyloučit důležitou indukci i
po krátkodobé léčbě.

Není známo, že by midazolam ovlivňoval farmakokinetiku jiných léků.

Léčivé přípravky inhibující CYP3A

Azolová antimykotika
- Ketokonazol zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu 5násobně a terminální poločas
zvyšuje přibližně 3násobně. Je-li parenterální midazolam podáván společně se silným inhibitorem
CYP3A ketokenazolem, má být podáván pouze na JIP nebo v podobných zařízeních, kde je možné
zajistit důkladné monitorování klinického stavu pacienta a odpovídající lékařskou péči v případě
respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Především v případě, kdy je podána více než jedna
intravenózní dávka midazolamu, je třeba zvážit postupné dávkování nebo jeho úpravu. Stejné
doporučení může platit také u jiných azolových antimykotik (viz dále), protože byly hlášeny
případy zvýšených sedativních účinků midazolamu při intravenózním podání, i když ne tak
intenzivních.
- Vorikonazol zvyšuje expozici (plazmatickou koncentraci) intravenózně podávaného midazolamu
třikrát a poločas rozpadu se zvýšil asi třikrát.
3násobně ve spojitosti se zvýšením terminálního poločasu 2,4krát u itrakonazolu a 1,5krát u
flukonazolu.
- Posakonazol zvyšuje plazmatické koncentrace midazolamu při intravenózním podání přibližně
dvakrát.
- Je třeba mít na paměti, že při perorálním podávání midazolamu může být jeho expozice
mnohonásobně vyšší než ve výše uvedených případech, zejména v případě ketokonazolu,
itrakonazolu a vorikonazolu.

Midazolam v ampulkách/injekčních lahvičkách není určen k perorálnímu podání.

Makrolidová antibiotika
- Erythromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně 1,6 až 2násobně a
současně zvyšuje terminální poločas midazolamu 1,5 až 1,8násobně.
- Klarithromycin zvyšuje plazmatickou koncentraci midazolamu až 2,5násobně a současně zvyšuje
terminální poločas midazolamu 1,5 až 2násobně.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
- Telithromycin zvyšuje plazmatickou hladinu perorálního midazolamu 6násobně.
- Roxithromycin: přestože nejsou dostupné údaje týkající se současného podávání roxithromycinu
a i.v. midazolamu, mírný vliv na terminální poločas midazolamu po perorálním užití tablet
(zvýšení o 30 %) naznačuje, že účinky roxithromycinu na i.v. midazolam budou méně významné.

Intravenózní anestetika
AUC a poločas intravenózního midazolamu zvýšil intravenózní propofol 1,6násobně.

Inhibitory proteáz
- Sachinavir a další inhibitory HIV proteáz: současné podávání proteázových inhibitorů může
způsobit významné zvýšení koncentrace midazolamu. Po současném podání lopinaviru
potencovaného ritonavirem je plazmatická koncentrace intravenózního midazolamu zvýšena
5,4krát, přičemž podobný vzestup se týká i terminálního poločasu. Při současném podávání
parenterálního midazolamu a inhibitorů HIV proteáz je třeba dodržet stejný léčebný postup, který
je popsán výše pro azolová antimykotika (ketokonazol).
- Inhibitory HCV proteáz: boceprevir a telaprevir snižují clearance midazolamu. Tento účinek má za
následek 3,4násobné zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání a prodloužení eliminačního poločasu
4násobně.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
Na základě údajů pro ostatní CYP3A4 inhibitory lze očekávat, že plazmatická koncentrace midazolamu
bude mnohem vyšší, pokud je midazolam podáván perorálně. Proto proteázové inhibitory nemají být
užívány současně s perorálně podávaným midazolamem.

Blokátory vápníkových kanálů
Diltiazem: jednorázová dávka diltiazemu podávaná pacientům podstupujícím operaci koronárního
bypassu zvýšila plazmatickou koncentraci intravenózního midazolamu přibližně o 25 % a terminální
poločas byl prodloužen o 43 %. Tyto hodnoty jsou nižší ve srovnání s 4násobným zvýšením, které bylo
pozorováno po perorálním podání midazolamu.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
Verapamil zvyšuje plazmatickou koncentraci perorálně podávaného midazolamu 3násobně. Terminální
poločas midazolamu se prodloužil o 41 %.

Další léčiva / rostlinné přípravky
- Atorvastatin měl za následek 1,4násobné zvýšení plazmatické koncentrace i.v. midazolamu v
porovnání s kontrolní skupinou.
- Fentanyl podaný intravenózně je slabý inhibitor eliminace midazolamu: 1,5krát zvýšil AUC a
poločas rozpadu midazolamu podaného intravenózně.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
- Nefazodon zvyšuje plazmatickou koncentraci perorálně podaného midazolamu 4,6násobně a
současně zvyšuje jeho terminální poločas 1,6násobně.
- Aprepitant v závislosti na dávce zvyšuje plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 3,3krát
po 80 mg/den spojené se zvýšením terminálního poločasu přibližně 2krát.

Léčivé přípravky indukující CYP3A

- Rifampicin snižuje plazmatickou koncentraci i.v. midazolamu přibližně o 60 % po 7 dnech
podávání rifampicinu při dávce 600 mg jednou denně. Terminální poločas je snížen přibližně o 60 %.
- Tikagrelor je slabý induktor CYP3A, a má pouze malé účinky na expozici intravenózně
podávaného midazolamu (-12 %) a 4-hydoxymidazolamu (-23 %).

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
- U zdravých dobrovolníků snižuje rifampicin plazmatickou koncentraci perorálně podávaného
midazolamu až o 96 % a psychomotorické účinky midazolamu téměř zcela zanikají.
- Karbamazepin/fenytoin: opakované podávání dávek karbamazepinu nebo fenytoinu se projeví až
90% snížením plazmatické koncentrace perorálně podávaného midazolamu a zkrácením jeho
terminálního poločasu o 60 %.
- Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po podání mitotanu nebo enzalutamidu měla za následek
hluboký a dlouhotrvající pokles hladin midazolamu u pacientů s nádorovým onemocněním. AUC
midazolamu podaném perorálně se snížila na 5 %, resp. 14 % normálních hodnot.
- Klobazam a efavirenz jsou slabé induktory metabolismu midazolamu a snižují AUC mateřské
sloučeniny o přibližně 30 %. Vzniká 4-5násobný vzestup poměru aktivního metabolitu (hydroxymidazolamu) vůči mateřské sloučenině, ale klinický dopad není známý.
- Vemurafenib moduluje CYP izoenzymy a mírně indukuje CYP3A4: podávání opakovaných dávek
mělo za následek průměrný pokles expozice perorálního midazolamu o 32 % (až 80 % u
jednotlivých osob).

Rostlinné přípravky a potraviny
- Třezalka tečkovaná snížila plazmatické koncentrace midazolamu přibližně o 20-40 % spojené se
snížením terminálního poločasu přibližně o 15-17 %. V závislosti na konkrétním výtažku třezalky
tečkované se účinek indukující CYP3A4 může lišit.

Další informace o midazolamu podávaném perorálně
- Kvercetin (také obsažený v Gingko biloba) a ženšen pravý (Panax ginseng) mají mírný vliv na
enzymovou indukci a vedou k 20-30% snížení expozice midazolamu podaného perorálně.

Akutní vytěsnění bílkovin
- Kyselina valproová: nelze vyloučit zvýšené koncentrace volného midazolamu způsobené
vytěsněním z vazebných míst plazmatických proteinů kyselinou valproovou, ale klinická relevance
této interakce není známa.

Farmakodynamické interakce

Současné podávání midazolamu a dalších sedativních/hypnotických látek a látek tlumících CNS včetně
alkoholu se pravděpodobně projeví zesílenou sedací a kardiorespirační depresí.
Příklady zahrnují deriváty opioidů (užívané jako analgetika, antitusika nebo substituční léčba),
antipsychotika, jiné benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty, propofol,
ketamin, etomidat, sedativní antidepresiva, H1 antihistaminika starší generace a centrálně působící
antihypertenziva.

Alkohol může významně zvýšit sedativní účinek midazolamu. V případech podávání midazolamu je
užití alkoholu přísně zakázáno (viz bod 4.4).

Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních anestetik.

Opioidy
Současné užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, jako je midazolam spolu s
opioidy zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí v důsledku aditivního tlumivého
účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ke zhodnocení bezpečnosti midazolamu v těhotenství není k dispozici dostatečné množství údajů.
Studie na zvířatech zatím neprokázaly teratogénní účinek, ale toxické působení na plod bylo popsáno
stejně jako u jiných benzodiazepinů.

Informace o podávání midazolamu během prvních dvou trimestrů těhotenství nejsou k dispozici.
Předpokládá se vyšší riziko kongenitálních malformací související s užíváním benzodiazepinů v
průběhu prvního trimestru těhotenství.

Při podávání vysokých dávek midazolamu v posledním trimestru těhotenství, během porodu nebo při
použití k anestezii při císařském řezu byly zaznamenány nežádoucí účinky u matky nebo plodu
(inhalační rizika u matky, nepravidelnost srdečního rytmu plodu, hypotonie, slabý sací reflex,
hypotermie a respirační deprese u novorozence).

Navíc u dětí narozených matkám, které chronicky užívaly benzodiazepiny v posledním období
těhotenství, se může rozvinout závislost a v postnatálním období u nich existuje jisté riziko rozvoje
abstinenčních příznaků.

Z těchto důvodů by midazolam měl být během těhotenství užíván, pouze pokud k tomu existuje vážný
důvod. Při císařském řezu se raději nemá podávat.

Při podávání midazolamu během jakékoliv operace brzo před porodem se má zvážit riziko pro
novorozence.

Kojení
Midazolam částečně prostupuje do mateřského mléka. Kojícím matkám se doporučuje kojení přerušit
na 24 hodin po podání midazolamu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sedace, amnézie, snížená pozornost a zhoršená svalová funkce mohou nepříznivě ovlivnit schopnost
řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Před aplikací midazolamu má být pacient poučen, že nesmí
řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje, dokud nedojde ke kompletnímu ústupu působení léku.
Lékař určí, kdy bude opět možno tyto aktivity vykonávat. Doporučuje se, aby byl pacient pod dohledem
jiné osoby i po návratu domů

V případě nedostatku spánku nebo požití alkoholu se pravděpodobnost zhoršení pozornosti může zvýšit
(viz bod 4.5.).

4.8 Nežádoucí účinky

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky, které se vyskytly při injekčním podání midazolamu.
Kategorie nežádoucích účinků podle četnosti jsou následující:

Velmi časté: ≥ Časté: ≥ 1/100 až < Méně časté: ≥ 1/1 000 až < Vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné: (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita, angioedém, anafylaktický šok
Psychiatrické poruchy
Není známo Stav zmatenosti, dezorientace, poruchy emocí a nálady, změny libida
Fyzická závislost na léku a abstinenční syndrom
Zneužívání
Paradoxní reakce*jako; neklid, agitovanost, podrážděnost, nervozita, hostilita,
vztek, agresivita, úzkost, noční můry, abnormální sny, halucinace, psychózy,
neadekvátní chování a jiné nepříznivé účinky na chování, paroxysmální
vzrušení
Poruchy nervového systému
Není známo Mimovolní pohyby (včetně tonicko-klonických pohybů a svalového třesu)*,
hyperaktivita*
Sedace (prodloužená a pooperační), snížená bdělost, somnolence, bolest hlavy,
závrať, ataxie, anterográdní amnezie**- trvání přímo závisí na podané dávce.
Konvulze byly hlášeny u předčasně narozených dětí a novorozenců.
Křeče po vysazení léku.
Srdeční poruchy
Není známo Srdeční zástava, bradykardie
Cévní poruchy
Není známo Hypotenze, vazodilatace, tromboflebitida, trombóza
Respirační hrudní a mediastinální poruchy
Není známo Respirační deprese, apnoe, zástava dýchání, dušnost, laryngospasmus, škytavka
Gastrointestinální poruchy
Není známo Nauzea, zvracení, zácpa, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Vyrážka, kopřivka, svědění
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo Únava, erytém v místě vpichu, bolest v místě vpichu
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známo Pády, fraktury ***
Sociální okolnosti
Není známo Útok*

*Tyto paradoxní reakce byly hlášeny především u dětí a starších pacientů (viz bod 4.4).
**Anterográdní amnézie může být přítomna ještě na konci procedury a v ojedinělých případech byla
hlášena i prodloužená amnézie (viz bod 4.4).
*** Byly hlášeny případy pádů a zlomenin u pacientů užívajících benzodiazepiny. Riziko pádů a
zlomenin se zvyšuje u pacientů užívajících současně sedativa (včetně alkoholických nápojů) a u starších
pacientů.

Závislost: Používání midazolamu může i v terapeutických dávkách vést ke vzniku fyzické závislosti. Při
dlouhotrvajícím intravenózním podávání může být přerušení, především náhlé přerušení, provázeno
rozvojem abstinenčních příznaků, včetně konvulzí (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy abúzu.
Objevily se závažné kardiorespirační nežádoucí účinky. Život ohrožující komplikace jsou
pravděpodobnější u dospělých nad 60 let a u pacientů s již existující respirační insuficiencí nebo
zhoršenou srdeční funkci, především v případech, kdy je injekce podána příliš rychle nebo je podána
příliš vysoká dávka (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41 Praha 10. Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky

Stejně jako ostatní benzodiazepiny způsobuje midazolam ospalost, ataxii, dysartrii a nystagmus.
Předávkování midazolamem je zřídka život ohrožující, pokud je midazolam užíván samostatně, může
však způsobit areflexii, apnoe, hypotenzi, kardiorespirační depresi a ve vzácných případech kóma.
Pokud nastane kóma, obvykle trvá několik hodin; zejména u starších pacientů může být protrahované a
cyklické. Respirační deprese navozená účinkem benzodiazepinů je závažnější u pacientů s respiračním
onemocněním.
Benzodiazepiny zesilují účinky jiných látek tlumících centrální nervový systém, včetně alkoholu.

Léčba

Je třeba monitorovat vitální funkce pacienta a zahájit podpůrnou léčbu podle klinického stavu pacienta.
Pacienti mohou především vyžadovat symptomatickou léčbu kardiorespiračních účinků nebo účinků na
centrální nervový systém.
Pokud je přípravek užíván perorálně, má se vhodnou metodou zabránit další absorpci, např. podávat
živočišné uhlí každou 1 až 2 hodiny. Při užívání živočišného uhlí u ospalých pacientů je nutné zajistit
dýchací cesty. V případě smíšené otravy lze zvážit výplach žaludku, nicméně se nejedná o běžný postup.

Jestliže je deprese CNS závažná, je třeba zvážit použití flumazenilu, antagonisty benzodiazepinu.
Je možné jej podat pouze za přísně monitorovaných podmínek. Má krátký poločas (přibližně jednu
hodinu), a proto pacienti, jimž je podáván, musí být důkladně monitorováni po odeznění jeho účinku.
Flumazenil musí být užíván s extrémní opatrností, pokud pacient užívá látky snižující práh pro vznik
křečí (např. tricyklická antidepresiva). Další informace o správném použití jsou uvedeny v souhrnu
údajů o přípravku pro flumazenil.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypnotika a sedativa, benzodiazepinové deriváty
ATC kód: N05CD
Mechanismus účinku
Centrální působení benzodiazepinů je zprostředkováno posílením GABAergní neurotransmise na
inhibičních synapsích. Afinita GABA receptoru k neurotransmiterům je v přítomnosti benzodiazepinů
zvýšena prostřednictvím pozitivní alosterické modulace, která má za následek silnejší působení
uvolněné GABA na postsynaptický transmembránový průtok chloridových iontů.

Midazolam je derivát ze skupiny imidazobenzodiazepinů. Jeho volná báze je lipofilní substance s nízkou
rozpustností ve vodě. Bazický dusík v poloze 2 imidazobenzodiazepinového kruhu umožňuje
midazolamu vytvářet soli s kyselinami, které jsou ve vodě rozpustné. Takto vzniká stabilní a dobře
snášený injekční roztok. To je spolu s rychlou metabolickou transformací důvodem pro rychlý nástup a
krátké trvání účinků. Vzhledem ke své nízké toxicitě má midazolam široké terapeutické využití.

Farmakodynamické účinky
Midazolam má hypnotické a sedativní účinky charakterizované rychlým nástupem a krátkým trváním
účinku. Také má anxiolytické, antikonvulzivní a myorelaxační účinky. Po jednorázové i opakovaných
dávkách přípravek zhoršuje psychomotorické funkce, ale způsobuje minimální hemodynamické změny.

Po intramuskulárním nebo intravenózním podání se objevuje krátkodobá anterográdní amnézie (pacient
si nepamatuje události, které se odehrály během doby nejvyššího účinku midazolamu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce po intramuskulárním podání

Absorpce midazolamu ze svalové tkáně je rychlá a kompletní. Maximálních plazmatických koncentrací
je dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po intramuskulární injekci je více než
90%.

Absorpce po rektálním podání

Po rektálním podání je midazolam absorbován rychle. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo
během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po rektálním podání je přibližně 50%.

Distribuce

Po intravenózním podání midazolamu vykazuje časový průběh plazmatických koncentrací jednu nebo
dvě oddělené fáze distribuce látky. Distribuční objem, vypočítaný za rovnovážných podmínek, kolísá
mezi 0,7 - 1,2 l/kg. Midazolam je z 96 % až 98 % vázán na plazmatické bílkoviny. Hlavní vazebnou
bílkovinou je albumin. Midazolam pomalu a v malých množstvích přestupuje do cerebrospinální
tekutiny. U člověka byl také prokázán pomalý přestup midazolamu přes placentu do fetálního oběhu.
Malá množství midazolamu jsou detekována i v mateřském mléce. Midazolam není substrát pro nosiče
léků.

Biotransformace

Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Frakce dávky extrahovaná játry byla stanovena
na 30-60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4 a CYP3A5 a jeho
hlavním metabolitem v moči i v plazmě je 1-hydroxymidazolam (známý také jako alfa-
hydroxymidazolam). Plazmatické koncentrace 1-hydroxymidazolamu představují kolem 12 %
plazmatických koncentrací původní mateřské sloučeniny. 1-hydroxymidazolam je farmakologicky
aktivní, ale k účinkům midazolamu v intravenózním podání přispívá jen minimálně (asi 10 %).

Eliminace

U mladých zdravých dobrovolníků se eliminační poločas midazolamu pohyboval v rozmezí od 1,5 do
2,5 hodiny. Eliminační poločas metabolitu je kratší než 1 hodina; proto po podání midazolamu
koncentrace mateřské sloučeniny a hlavního metabolitu klesají paralelně. Plazmatická clearance
midazolamu je v rozmezí 300-500 ml/min. Metabolity midazolamu jsou vylučovány hlavně renální
cestou (60-80 % podané injekční dávky) jako glukuronid 1-hydroxymidazolam. Méně než 1 %
midazolamu se vyloučí močí v nezměněné podobě. Kinetika eliminace midazolamu podávaného i.v.
infuzí se neliší od hodnot stanovených po podání injekčního bolusu. Opakované podávání midazolamu
neindukuje enzymy metabolizující léčivo podílející se na biotransformaci.

Farmakokinetika ve zvláštních populací pacientů

Starší pacienti
U pacientů nad 60 let se eliminační poločas může prodloužit až 4krát.

Děti
Velikost rektální absorpce u dětí je podobná jako u dospělých, ale biologická dostupnost je nižší (5-%). Eliminační poločas po intravenózním podání a rektálním podání u dětí ve věku 3-10 let je kratší než
u dospělých (1-1,5 h). Tento rozdíl vyplývá ze zvýšené metabolické clearance u dětí.

Novorozenci
Eliminační poločas u předčasně narozených novorozenců i novorozenců narozených v termínu je
prodloužen v průměru na 6-12 hodin pravděpodobně jako důsledek nezralosti jater a clearance je
snížena. U novorozenců s poruchou funkce jater a ledvin v důsledku asfyxie je riziko vytváření
neočekávaně vysokých sérových koncentrací midazolamu způsobené významně sníženou a variabilní
clearance (viz bod 4.4).

Obézní pacienti
U obézních pacientů je průměrný poločas delší než u pacientů neobézních (5,9 versus 2,3 hodiny). Je to
výsledek průměrně 50% zvýšení distribučního objemu ve vztahu k celkové tělesné hmotnosti. Clearance
se nijak signifikantně u obézních a neobézních pacientů neliší.

Pacienti s poruchou funkce jater
Poločas eliminace u pacientů s cirhózou může být delší a clearance nižší ve srovnání se zdravými
dobrovolníky (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin změněna.
Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu glukuronid 1-hydroxymidazolam, který je
vylučován ledvinami, se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kumuluje. Tato kumulace vede k
prodloužené sedaci. Midazolam se má proto podávat s opatrností a titrovat, dokud není dosaženo
požadovaného účinku (viz bod 4.4).

Pacienti v kritickém stavu
Eliminační poločas midazolamu je u kriticky nemocných pacientů prodloužen až 6x.

Pacienti se srdeční insuficiencí
U pacientů s kongestivním srdečním selháním je ve srovnání se zdravými pacienty eliminační poločas
delší (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují žádné další relevantní preklinické údaje, které by bylo třeba uvádět navíc, kromě již
popsaných skutečností.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

Pokud je zamýšleno smíchání s jinými léčivými přípravky, musí být kompatibilita před podáním
zkontrolována.

Midazolam se sráží v roztocích obsahujících hydrogenuhličitan. Teoreticky je injekční roztok
midazolamu pravděpodobně nestabilní v roztocích s neutrálním nebo alkalickým pH. Pokud se
midazolam mísí s albuminem, sodnou solí amoxicilinu, sodnou solí ampicilinu, bumetanidem, sodnou
solí dexamethason-fosfátu, dimenhydrinátem, monohydrátem sodné soli flukloxacilinu, furosemidem,
natrium-hydrokortison-sukcinátem, sodnou solí pentobarbitalu, perfenazinem, prochlorperazin-
edisylátem, ranitidinem nebo sodnou solí thiopentalu nebo trimethoprim/sulfamethoxazolem, vzniká
ihned bílá sraženina.
Po smíchání se sodnou solí nafcillinu vzniká okamžitě zákal a následně bílá sraženina.
S ceftazidimem se vytváří zákal.
S disodnou solí methotrexátu se tvoří žlutá sraženina. S klonidin-hydrochloridem se vytvoří oranžové
zbarvení. U sodné soli omeprazolu se vytvoří hnědé zbarvení, po kterém následuje hnědá sraženina. Se
sodnou solí foskarnetu se uvolňuje plyn.
Midazolam se nesmí mísit s aciklovirem, albuminem, alteplázou, disodnou solí acetazolamidu,
diazepamem, enoximonem, flekainid-acetátem, fluoruracilem, imipenemem, sodnou solí mezlocilinu,
sodnou solí fenobarbitalu, sodnou solí fenytoinu, kalium-kanrenoátem, sodnou solí sulbaktamu,
theofylinem, trometamolem, urokinázou.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti před prvním otevřením
roky

Doba použitelnosti po prvním otevření
Midazolam 1 mg/ml, 2 mg/ml nebo 5 mg/ml injekční/infuzní roztok je určen k jednorázovému použití.
Nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

Doba použitelnosti po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po naředění (viz bod 6.6) byla prokázána na dobu 72 hodin při 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/ředění nevyloučí riziko mikrobiální
kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Midazolam hameln 1 mg/ml injekční/infuzní roztok je k dispozici v následujících velikostech balení:

Ampulky z bezbarvého skla (sklo I. třídy) obsahující 2, 5 nebo 10 ml roztoku

Velikost balení: 5 amp. x 2 ml, 10 amp. x 2 ml, 25 amp. x 2 ml, 50 amp. x 2 ml, 100 amp. x 2 ml
5 amp. x 5 ml, 10 amp. x 5 ml, 25 amp. x 5 ml, 50 amp. x 5 ml, 100 amp. x 5 ml
5 amp. x 10 ml, 10 amp. x 10 ml, 25 amp. x 10 ml, 50 amp. x 10 ml,
100 amp. x 10 ml

Injekční lahvičky z bezbarvého skla (sklo I. třídy) obsahující 50 ml roztoku uzavřené brombutylovou
pryžovou zátkou.

Velikost balení: 1 injekční lahvička x 50 ml, 5 injekčních lahviček x 50 ml,
10 injekčních lahviček x 50 ml

Midazolam hameln 2 mg/ml injekční/infuzní roztok je k dispozici v následujících velikostech balení:

Ampulky z bezbarvého skla (sklo I. třídy) obsahující 5 nebo 25 ml roztoku

Velikost balení: 5 amp. x 5 ml, 10 amp. x 5 ml, 25 amp. x 5 ml, 50 amp. x 5 ml, 100 amp. x 5 ml
5 amp. x 25 ml, 10 amp. x 25 ml, 10 x 5 amp. x 25 ml, 5 x 10 amp. x 25 ml

Injekční lahvičky z bezbarvého skla (sklo I. třídy) obsahující 50 ml roztoku uzavřené brombutylovou
pryžovou zátkou.

Velikost balení: 1 injekční lahvička x 50 ml, 5 injekčních lahviček x 50 ml,
10 injekčních lahviček x 50 ml

Midazolam hameln 5 mg/ml injekční/infuzní roztok je k dispozici v následujících velikostech balení:

Ampulky z bezbarvého skla (sklo I. třídy) obsahující 1, 2, 3, 5, 10 nebo 18 ml roztoku

Velikost balení: 5 amp. x 1 ml, 10 amp. x 1 ml, 25 amp. x 1 ml, 50 amp. x 1 ml, 100 amp. x 1 ml
5 amp. x 2 ml, 10 amp. x 2 ml, 25 amp. x 2 ml, 50 amp. x 2 ml, 100 amp. x 2 ml
5 amp. x 3 ml, 10 amp. x 3 ml, 25 amp. x 3 ml, 50 amp. x 3 ml, 100 amp. x 3 ml
5 amp. x 5 ml, 10 amp. x 5 ml, 25 amp. x 5 ml, 50 amp. x 5 ml, 100 amp. x 5 ml
5 amp. x 10 ml, 10 amp. x 10 ml, 25 amp. x 10 ml, 50 amp. x 10 ml,
100 amp. x 10 ml
5 amp. x 18 ml, 10 amp. x 18 ml, 25 amp. x 18 ml, 50 amp. x 18 ml,
100 amp. x 18 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kompatibilní s následujícími infuzními roztoky:

- 0,9% roztok chloridu sodného
- 5% roztok glukózy
- 10% roztok glukózy
- Ringerův roztok

Tyto roztoky zůstávají stabilní po dobu 3 dnů při pokojové teplotě.

Aby se zabránilo nekompatibilitě s jinými roztoky, nesmí být Midazolam hameln 1 mg/ml, 2 mg/ml
nebo 5 mg/ml injekční/infuzní roztok mísen s jinými než výše uvedenými infuzními roztoky (viz bod
6.2 Inkompatibility).

Před použitím musí být roztok vizuálně zkontrolován. Mohou být použity pouze roztoky bez viditelných
částic.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

hameln pharma gmbh
Inselstraße 31787 Hameln
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Midazolam hameln 1 mg/ml injekční/infuzní roztok: 57/528/20-C
Midazolam hameln 2 mg/ml injekční/infuzní roztok: 57/529/20-C
Midazolam hameln 5 mg/ml injekční/infuzní roztok: 57/530/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 11.