1/20
sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls317913/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Methotrexat Ebewe 2,5 mg tablety
Methotrexat Ebewe 5 mg tablety
Methotrexat Ebewe 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta přípravku Methotrexat Ebewe obsahuje 2,5 mg methotrexátu.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 74,7 mg laktózy (ve formě monohydrátu).
Jedna tableta přípravku Methotrexat Ebewe obsahuje 5 mg methotrexátu.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 149,3 mg laktózy (ve formě monohydrátu).
Jedna tableta přípravku Methotrexat Ebewe obsahuje 10 mg methotrexátu.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 298,7 mg laktózy (ve formě monohydrátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Methotrexat Ebewe 2,5 mg tablety: Světle žluté, kulaté tablety, mohou být žlutě až červeně skvrnité.
Methotrexat Ebewe 5 mg tablety: Světle žluté, kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně, mohou být
žlutě až červeně skvrnité.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
Methotrexat Ebewe 10 mg tablety: Světle žluté, podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně,
mohou být žlutě až červeně skvrnité.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Antirevmatické
- Aktivní revmatoidní artritida (RA) u dospělých pacientů, u kterých je indikována léčba
antirevmatiky modifikujícími léčbu (DMARD).
- Polyartritické formy těžké, aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), pokud odpověď na
nesteroidní antirevmatika (NSAID) nebyla dostatečná.
Antipsoriatické
2/20
- Těžké a generalizované formy psoriasis vulgaris zejména plakového typu, které nemohou být
dostatečně léčeny konvenční terapií, jako jsou fototerapie, PUVA a retinoidy.
Cytostatická
- Udržovací terapie u akutní lymfatické leukemie.
3/20
4.2 Dávkování a způsob podání
Důležité upozornění ohledně dávkování přípravku Methotrexat Ebewe (methotrexátu)
V rámci léčby revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy a psoriázy se přípravek
Methotrexat Ebewe (methotrexát) musí užívat pouze jednou týdně. Nesprávné dávkování přípravku
Methotrexat Ebewe (methotrexátu) může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků, včetně úmrtí.
Přečtěte si velmi pozorně tento bod souhrnu údajů o přípravku.
Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používání
methotrexátu a jsou si plně vědomi rizik léčby methotrexátem.
Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.
Předepisující lékař musí zajistit, že pacienti nebo jejich pečovatelé budou schopni dodržovat režim
dávkování jednou týdně.
Podávání: Tablety mají být podávány 1 hodinu před nebo 1,5 až 2 hodiny po jídle.
Revmatoidní artritida a psoriáza
Přípravek má být podáván pouze na základě doporučení specialisty dermatologa, revmatologa nebo
internisty.
Psoriáza
Doporučená zahajovací dávka je jednorázová dávka 7,5 mg jednou týdně, s eskalací 2,5 mg za týden.
Revmatoidní artritida
Zahajovací dávka 7,5 mg (10 mg) týdně podávaná najednou, s eskalací 5 mg každý měsíc do
maximální tolerovatelné úrovně nepřekračující 25 (30) mg/týden: v případě neadekvátní klinické
odpovědi nebo intolerance má být zváženo parenterální podání.
Léčebný účinek je dosažen obvykle v průběhu 6 týdnů, zlepšení pacientova stavu nastává po dalších
12 týdnech nebo i více. Pokud nedojde k odpovědi na léčbu po 6–8 týdnech a neobjeví se žádné
toxické projevy, dávka může být postupně zvyšována, jak je zmíněno výše.
Pokud se neobjeví odpověď po 8 týdnech podávání maximální dávky, má být léčba přerušena. Když se
odpověď na léčbu objeví, udržovací dávka má být snížena na nejmenší možnou dávku. Optimální
doba léčby není v současné době známa, ale prozatímní data ukazují, že dosažený léčebný účinek
přetrvává nejméně dva roky, pokud se pokračuje udržovací dávkou. Pokud dojde k přerušení terapie,
příznaky se mohou vrátit v průběhu 3 až 6 týdnů.
Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickou formou juvenilní idiopatické artritidy
Doporučovaná dávka je 10-15 mg/m2 tělesného povrchu / týden. U případů refrakterních na terapii
může být dávka zvýšena na 20 mg/m2 tělesného povrchu / týden. V tom případě je však také nutno
zvýšit frekvenci monitorovacích vyšetření. Pacient s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) má být
odeslán na specializované pediatrické revmatologické pracoviště.
Použití u dětí mladších tří let se nedoporučuje, protože pro tuto populaci není dostatek dat o účinnosti
a bezpečnosti (viz bod 4.4).
Cytostatická léčba
Methotrexát je možno dávkovat p.o. až do dávky 30 mg/m2, zatímco vyšší dávkování má být
podáváno parenterálně.
Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin
Methotrexát musí být u pacientů s poruchou funkce ledvin používán s opatrností. Dávka musí být
upravena následujícím způsobem:
Clearance kreatininu (ml/min)
4/20
>50 100 % dávky
20 – 50 50 % dávky
< 20 methotrexát nesmí být použit
Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s významným probíhajícím nebo proběhlým jaterním onemocněním, zvláště alkoholického
původu, musí být methotrexát použit pouze s velikou opatrností, pokud vůbec.
4.3 Kontraindikace
Methotrexát je kontraindikován při:
- hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- závažných a/nebo aktivních stávajících infekcích
- stomatitidě, vředech v gastrointestinálním traktu
- závažné poruše funkce jater
- závažné dysfunkci ledvin
- poruchách krvetvorného systému (např. po předchozí radioterapii nebo chemoterapii)
- imunodeficienci
- zvýšeném požívání alkoholu
- těhotenství, kojení (viz bod 4.6)
- současném očkování živými vakcínami.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.
Je třeba, aby se předepisující lékař ujistil, že pacient chápe, že přípravek Methotrexat Ebewe
(methotrexát) se musí užívat pouze jednou týdně.
Pacienty je třeba poučit, že je nutné, aby dodržovali užívání přípravku jednou týdně.
Toxicita
Pacienti podstupující léčbu methotrexátem musí být pečlivě sledováni, protože existuje možnost
výskytu závažných toxických reakcí (které mohou být fatální), tak mohou být známky možných
toxických účinků zjištěny a vyhodnoceny s minimálním zpožděním.
Pacienti musí být informováni o možných přínosech a rizicích (včetně raných známek a příznaků
toxicity) léčby methotrexátem. Dále je nutno je informovat o tom, že je nezbytné, aby se okamžitě
poradili s lékařem, pokud se objeví příznaky intoxikace, a o tom, že příznaky intoxikace bude nutno
následně sledovat (včetně laboratorních testů).
Vysazení methotrexátu nevede vždy k úplné remisi nežádoucích účinků.
U léčby methotrexátem je nutné, aby bylo možno stanovit sérové hladiny methotrexátu.
Dávky přesahující 20 mg/týden mohou být spojeny s výrazným nárůstem toxicity, zvláště útlumu
kostní dřeně.
Methotrexát je z patologických akumulací tekutin v tělních dutinách (tzv. „třetí prostor“), jako je
ascites nebo pleurální výpotek, vylučován pouze pomalu, což vede k prodlouženému plazmatickému
eliminačnímu poločasu a nepředpokládané toxicitě.
Tyto akumulace tekutin je nutno před léčbou methotrexátem odstranit, pokud možno punkcí.
Gastrointestinální poruchy
5/20
Pokud se objeví ulcerózní stomatitida nebo průjem, hematemeze, černě zbarvená stolice nebo
krev ve stolici, je nutno léčbu přerušit, jinak by mohlo v důsledku perforace střeva dojít
k hemoragické enteritidě a úmrtí.
Krev a lymfatický systém
Methotrexát může utlumovat krvetvorbu, čímž může způsobit anemii, aplastickou anemii,
pancytopenii, leukopenii, neutropenii a/nebo trombocytopenii.
Prvními známkami těchto život ohrožujících komplikací mohou být: horečka, bolesti v krku, vředy na
ústní sliznici, chřipkovité obtíže, silné vyčerpání, epistaxe a krvácení do kůže.
Při léčbě neoplastických onemocnění se má v léčbě methotrexátem pokračovat, pouze pokud možné
přínosy převáží nad riziky závažné myelosuprese.
Zejména při dlouhodobé léčbě starších pacientů byla hlášena megaloblastová anemie.
Ve stavu po léčbě léčivými přípravky s kumulativní myelotoxicitou i po ozařování zahrnujícím
kostní dřeň, je nutno dbát na zhoršenou rezervu kostní dřeně. Ta může vést ke zvýšené citlivosti
kostní dřeně vůči léčbě methotrexátem se zvýšeným útlumem krvetvorného systému.
Během dlouhodobé léčby methotrexátem se má v případě potřeby provádět biopsie kostní dřeně.
Při akutní lymfocytické leukémii může methotrexát vyvolávat bolesti v levé horní části břicha (zánět
obalů sleziny v důsledku rozpadu leukemických buněk).
Jaterní funkce
S ohledem na potenciální hepatotoxické účinky se doporučuje neužívat žádné další hepatotoxické
léčivé přípravky ani léčivé přípravky, které se za hepatotoxické považují, a vyhýbat se alkoholu,
popřípadě konzumaci alkoholu během léčby methotrexátem minimalizovat.
Methotrexát může vyvolat potenciální riziko akutní hepatitidy a chronické, potenciálně fatální
hepatotoxicity (fibróza a cirhóza), které se však obvykle objevují pouze po dlouhodobém užívání.
Často jsou pozorovány akutní vzestupy hladin jaterních enzymů. Ty jsou obvykle přechodné a
asymptomatické a nejsou známkou následných jaterních onemocnění.
Methotrexát vyvolával reaktivaci infekcí virem hepatitidy B a exacerbaci infekce virem hepatitidy
C, v některých případech fatální. K některým případům reaktivace hepatitidy B došlo po vysazení
methotrexátu. K vyhodnocení stávajícího onemocnění jater u pacientů s infekcí virem hepatitidy B
nebo C v anamnéze je nutno provést klinické a laboratorní testy. Na základě těchto testů nemusí být u
některých pacientů léčba methotrexátem vhodná.
Dále je s ohledem na možnou aktivaci potřebná zvláštní opatrnost při přítomnosti neaktivní chronické
infekce, jako je herpes zoster nebo tuberkulóza.
Obecně je zvláštní opatrnost potřebná u pacientů se stávajícím inzulin-dependentním diabetem
mellitem, protože se během léčby methotrexátem objevily ojedinělé případy jaterní cirhózy bez
přechodného zvýšení hladin aminotransferáz.
Renální funkce
U pacientů s poruchou funkce ledvin lze léčbu methotrexátem provádět pouze se zvýšenou opatrností
a při nízké dávce z důvodu opožděné eliminace u těchto pacientů (viz bod 4.2).
Léčba methotrexátem může vést ke zhoršení renálních funkcí se zvýšením určitých laboratorních
hodnot (kreatinin, močovina, kyselina močová v séru), což může vést k akutnímu selhání ledvin
6/20
s oligurií/anurií. To lze pravděpodobně přisoudit vysrážení methotrexátu a jeho metabolitů v renálních
tubulech.
Toxicitu methotrexátu mohou zvyšovat stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem,
stomatitida, a to v důsledku zvýšených hladin látky. V těchto případech je nutno zahájit podpůrnou
léčbu a podávání methotrexátu přerušit do odeznění příznaků.
Nervový systém
U pacientů léčených opakovaně vysokými dávkami methotrexátu se záchrannou léčbou kalcium-
folinátem bez před předchozího ozařování lebky se objevila chronická leukoencefalopatie. U
pacientů léčených methotrexátem perorálně byly případy leukoencefalopatie hlášeny.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít
v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.
Plicní funkce
U pacientů se zhoršenými plicními funkcemi je nutná zvláštní opatrnost.
Plicní komplikace, pleurální výpotek, alveolitida nebo pneumonitida s příznaky jako jsou suchý
kašel, horečka, malátnost, kašel, bolest na hrudi, dušnost, hypoxemie a infiltráty na rentgenu hrudníku
nebo nespecifická pneumonie objevující se během léčby methotrexátem mohou být známkami
potenciálně nebezpečného poškození s případně fatálními následky. Biopsie plic poskytly různé nálezy
(např. intersticiální edém, mononukleární infiltráty nebo nekaseifikující granulomy). Při podezření na
tyto komplikace se léčba methotrexátem musí ihned přerušit, přičemž je nutné důkladné vyšetření,
které by vyloučilo infekce a nádory. Methotrexátem navozená onemocnění plic se mohou objevit
kdykoli během akutní léčby, nejsou vždy plně reverzibilní a byla hlášena při nízkých dávkách 7,mg/týden.
Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena
plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření
k potvrzení diagnózy.
Kůže a podkožní tkáně
Po jednorázovém podání nebo po kontinuálním podávání methotrexátu byly hlášeny závažné, někdy
fatální kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (Lyellův
syndrom).
Během souběžné léčby methotrexátem se mohou v důsledku UV záření exacerbovat psoriatické léze.
Během užívání methotrexátu se může znovu objevit postradiační dermatitida a spálená kůže (tzv.
„recall“ reakce).
Imunitní systém
Během léčby methotrexátem se mohou objevit potenciálně fatální oportunní infekce, včetně
pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii. U pacientů s plicními symptomy je nutno pneumonii
vyvolanou Pneumocystis jirovecii vzít v úvahu.
Methotrexát může v důsledku svých možných účinků na imunitní systém zhoršit odpověď na
vakcinaci a interferovat s výsledky imunologických testů (k vyhodnocení imunitní reakce).
Vakcinace během léčby methotrexátem mohou být neúčinné.
7/20
Kvůli zvýšenému riziku infekce nemají být během léčby methotrexátem podávány žádné živé
vakcíny.
Neoplasmata
U pacientů s rychle rostoucími nádory může methotrexát, stejně jako jiná cytostatika, navodit
syndrom nádorového rozpadu. Těmto komplikacím mohou předejít nebo je mohou zmírnit vhodná
podpůrná a farmakologická opatření.
Během užívání methotrexátu v nízkých dávkách byl s četností méně často hlášen výskyt maligních
lymfomů. V některých případech po přerušení léčby methotrexátem ustoupily. Pokud se lymfomy
objeví, musí se proto nejprve ukončit léčba methotrexátem, a pouze pokud lymfom neustoupí, má být
zahájena vhodná léčba. V novější studii nebylo možno zvýšenou incidenci výskytu lymfomů během
léčby methotrexátem detekovat.
Poruchy kosterní a svalové soustavy, pojivové tkáně a kostí
Radioterapie během užívání methotrexátu může zvyšovat riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí.
Suplementace kyselinou listovou
Stavy nedostatku folátu mohou zvyšovat toxicitu methotrexátu (viz bod 4.5).
Užívání kyseliny listové nebo kyseliny folinové může snižovat toxicitu methotrexátu
(gastrointestinální příznaky, stomatitida, alopecie a zvýšení hladin jaterních enzymů).
Před zahájením užívání přípravků s kyselinou listovou se doporučuje zkontrolovat hladiny vitamínu
B12, protože užívání folátu může maskovat stav nedostatku vitaminu B12, zvláště u dospělých starších
50 let.
Doporučené následné kontroly a bezpečnostní opatření
Před léčbou je nutno provést následující vyšetření:
- úplný krevní obraz s diferenciálním počtem
- jaterní enzymy (ALAT GPT, ASAT GOT, AP)
- bilirubin
- sérový albumin
- renální retenční test (v případě potřeby s clearance kreatininu)
- sérologii na hepatitidu (A, B, C)
- v případě potřeby vyloučení tuberkulózy a rentgen hrudníku.
Při podezření na onemocnění plic (např. intersticiální pneumonii) nebo pokud jsou z prvního vyšetření
relevantní referenční hodnoty, mohou být užitečné plicní funkční testy.
Nezbytné je pravidelné sledování sérových hladin methotrexátu v závislosti na použité dávce nebo
léčebném protokolu, zejména během léčby vysokými dávkami methotrexátu a po jejím ukončení (viz
také bod 4.9). Úpravou dávky methotrexátu a zavedením vhodných záchranných opatření lze toxicitu a
potenciální mortalitu léčby methotrexátem významně snížit.
Pacienti trpící pleurálními výpotky, ascitem, okluzemi v gastrointestinálním traktu, pacienti s
předchozí léčbou cisplatinou, dehydratovaní, se sníženým pH moči nebo s poruchou funkce ledvin
jsou zvláště ohroženi vzestupem hladin methotrexátu nebo jejich opožděným poklesem a musí být
pečlivě sledováni. U některých pacientů může rovněž docházet k opožděnému vylučování
methotrexátu i bez uvedených zjevných důvodů. Tyto pacienty je nutno identifikovat do 48 hodin po
léčbě, protože jinak může být toxicita methotrexátu ireverzibilní.
Během léčby methotrexátem se musí průběžně sledovat krevní obraz (denně až jednou týdně),
včetně počtu trombocytů a leukocytů.
8/20
Před zahájením kombinované léčby zahrnující vysoké dávky methotrexátu musí být počty leukocytů a
trombocytů nad minimálními hodnotami uvedenými v příslušném léčebném protokolu (leukocyty
000 až 1 500/μl, trombocyty 50 000 až 100 000/μl).
Minimální počty cirkulujících leukocytů, neutrofilů a trombocytů se obvykle objevují mezi 5 a 13 dny
po i.v. podání methotrexátu (s obnovou mezi 14 až 28 dny). Leukocyty a neutrofily mohou případně
vykázat poklesy dva, první mezi 4. a 7. dnem a druhé minimum po 12 až 21 dnech, poté následuje
obnova.
V pravidelných intervalech je nutno provádět testy jaterních a renálních funkcí i analýzu moči.
Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo signifikantní
abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy
nebo při jaterních biopsiích.
U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu.
V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení
léčby.
Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je potřeba
kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater. Jaterní
biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika související
s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci alkoholu,
trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou anamnézu
dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání hepatotoxických
léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.
Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.3 a
4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji
monitorovat hladiny jaterních enzymů.
U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby
methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k jakémukoli
zvýšení hladin aminotransferáz.
Druhý a třetí den se doporučuje sledování hladin kreatininu, močoviny a elektrolytů, aby se
v časném stádiu diagnostikovala bezprostřední porucha vylučování methotrexátu.
Pokud existuje důkaz poruchy funkce ledvin (např. výrazné nežádoucí účinky předchozí léčby
methotrexátem nebo obstrukce močových cest), je nutno stanovit clearance kreatininu.
Při zvýšení hodnot kreatininu je nutno snížit dávku. Při hodnotách sérového kreatininu > 2 mg/dl se
léčba methotrexátem nemá zahajovat. Při hraničních renálních funkcích (např. ve vyšším věku) musí
být sledování pečlivé. To platí zejména při podávání dalších léčivých přípravků, které mohou zhoršit
vylučování methotrexátu, vyvolat nefrotoxicitu (např. nesteroidní antirevmatika) nebo vést
k poruchám krvetvorby.
Každý den je nutno prohlížet ústní dutinu a hltan s ohledem na narušení sliznic.
9/20
Zvláště přísné sledování pacienta se vyžaduje při předchozí intenzivní radioterapii, zhoršeném
celkovém stavu a při nízkém nebo vysokém věku.
Častější kontroly mohou být nezbytné při zahajování léčby, změně dávky nebo během epizod
zvýšeného rizika zvýšených hladin methotrexátu (např. dehydratace, porucha funkce ledvin, další nebo
zvýšené souběžné podávání léčivých přípravků, jako jsou nesteroidní antirevmatika).
Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
narušení fertility, oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu a postihuje spermatogenezi a
oogenezi během období léčby –tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby reverzibilní.
Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a fetální malformace. Proto je
nutné se ženami ve fertilním věku probrat možné účinky na reprodukci, přerušení těhotenství a
kongenitální malformace (viz bod 4.6). Před užíváním přípravku Methotrexat Ebewe je nutné u
neonkologických indikací vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být
během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.
Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.
Použití u dětí a dospívajících
Při používání methotrexátu k léčbě dětí je nutná zvláštní opatrnost. Léčba se musí řídit léčebnými
protokoly vyvinutými speciálně pro děti.
Použití u starších pacientů
Zvláštní opatrnost je rovněž potřebná u starších pacientů. Tito pacienti mají být v krátkých intervalech
vyšetřováni na rané známky toxicity.
Klinická farmakologie methotrexátu u starších pacientů nebyla dosud zcela prozkoumána. Dávku
methotrexátu je nutno upravit na základě jaterních a renálních funkcí snížených v důsledku vyššího
věku. Pro starší pacienty (od 55 let věku) byly vyvinuty částečně modifikované léčebné protokoly,
např. k léčbě ALL.
Přípravek Methotrexat Ebewe obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.
Před podáním přípravku Methotrexat Ebewe je nutno vyloučit těhotenství.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při současném podávání s methotrexátem antagonizuje L-asparagináza účinky methotrexátu.
Cholestyramin může zvyšovat nerenální eliminaci methotrexátu přerušením enterohepatální cirkulace.
Současné podávání erytrocytových koncentrátů a methotrexátu vyžaduje zvláštní sledování
pacientů, protože v důsledku prodloužených vysokých sérových koncentrací methotrexátu může dojít
ke zvýšené toxicitě.
Současné podávání léčivých přípravků vyvolávajících nedostatek folátu (např. sulfonamidů,
trimethoprim-sulfamethoxazolu) může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Zvláštní opatrnosti je
proto rovněž třeba při již existujícím nedostatku kyseliny listové.
10/20
Na druhou stranu, souběžné podávání léčivých přípravků obsahujících kyselinu listovou a
vitamínových přípravků obsahujících kyselinu listovou nebo její deriváty může účinnost
methotrexátu narušit.
Při pravidelné konzumaci alkoholu nebo při podávání jiných hepatotoxických léčivých přípravků,
např. azathioprinu, leflunomidu, retinoidů, sulfasalazinu, může být hepatotoxicita methotrexátu
zvýšena. Pacienti, kteří navíc užívají hepatotoxické léčivé přípravky, musí být pečlivě sledováni.
Během léčby methotrexátem je nutno se vyhýbat konzumaci alkoholu.
V ojedinělých případech u pacientů s herpes zoster nebo s postherpetickou neuralgií, kteří současně
užívali methotrexát, vedly kortikosteroidy k diseminovanému herpes zoster.
Kombinované užívání methotrexátu s leflunomidem může zvyšovat riziko pancytopenie.
Současné užívání merkaptopurinu a methotrexátu může zvyšovat plazmatické hladiny
merkaptopurinu, proto může být během současného užívání nezbytné upravit dávku.
Ve studii na zvířatech vedly nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně kyseliny salicylové, ke
snížení tubulární sekrece methotrexátu, a tím ke zvýšení toxicity v důsledku jeho zvýšených hladin.
Proto se NSAID a methotrexát v nízkých dávkách smějí používat současně pouze opatrně.
V klinických studiích, kde byly NSAID a kyselina salicylová podávány jako souběžná léčba
pacientům s revmatoidní artritidou, však nebylo žádné zvýšení nežádoucích účinků pozorováno. Léčba
revmatoidní artritidy takovými léčivými přípravky může během léčby nízkými dávkami methotrexátu
pokračovat, nicméně pouze pod pečlivým lékařským dohledem.
Při současném podávání NSAID a zejména vysokých dávek methotrexátu byly hlášeny závažné
nežádoucí účinky, včetně úmrtí, neočekávaně silného útlumu kostní dřeně, aplastické anemie a
gastrointestinální toxicity.
Za přítomnosti rizikových faktorů, např. hraniční renální funkce, se současné podávání NSAID a
methotrexátu nedoporučuje.
Současné podávání methotrexátu a základních terapeutik (např. sloučeniny zlata, penicilamin,
hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin, cyklosporin) nebylo hodnoceno, přičemž zvýšení
toxických účinků methotrexátu nelze vyloučit.
Kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může účinky methotrexátu zesilovat, protože sulfasalazin
vyvolává inhibici syntézy kyseliny listové. To může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků, i
když v několika studiích byl tento účinek pozorován pouze u jednotlivých pacientů.
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá
antibiotika, mohou snižovat absorpci methotrexátu ve střevě nebo ovlivňovat enterohepatální cirkulaci
inhibicí střevní mikroflóry a bakteriálního metabolismu methotrexátu.
Peniciliny a sulfonamidy mohou v ojedinělých případech snižovat renální clearance methotrexátu,
takže může dojít ke zvýšení sérových koncentrací methotrexátu provázených hematologickou a
gastrointestinální toxicitou.
Renální tubulární sekrece se snižuje ciprofloxacinem; podávání methotrexátu s tímto léčivým
přípravkem se musí pečlivě sledovat.
Pyrimethamin nebo kotrimoxazol používané v kombinaci s methotrexátem mohou vyvolat
pancytopenii, pravděpodobně aditivní inhibicí reduktázy kyseliny dihydrolistové v důsledku působení
těchto látek a methotrexátu (interakce mezi sulfonamidy a methotrexátem viz výše).
11/20
Současné podávání inhibitorů protonové pumpy (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) může vést
k opožděné nebo inhibované renální eliminaci methotrexátu, a tím ke zvýšeným plazmatickým
hladinám methotrexátu s klinickými známkami a příznaky toxicity methotrexátu. Opatrnost je třeba
zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Methotrexát může snižovat clearance theofylinu. Proto je nutno při současném podávání
s methotrexátem hladiny theofylinu sledovat.
Následující léčivé přípravky mohou zvýšit biologickou dostupnost methotrexátu (nepřímé zvýšení
dávky) a zvýšit jeho toxicitu v důsledku vytěsnění methotrexátu z vazby na plazmatické proteiny:
deriváty aminofenazonu, kyselina para-aminobenzoová, barbituráty, doxorubicin, perorální
kontracepce, fenylbutazon, fenytoin, probenecid, salicyláty, sulfonamidy, tetracykliny, trankvilizéry,
deriváty sulfonylmočoviny, peniciliny, pristinamycin a chloramfenikol. Současné podávání
methotrexátu je proto nutno pečlivě sledovat.
Následující léčivé přípravky mohou vést ke snížení tubulární sekrece a v důsledku toho ke zvýšení
toxicity methotrexátu, zejména v rozmezí nízkých dávek: kyselina para-aminohippurová, nesteroidní
protizánětlivé léky, probenecid, salicyláty, sulfonamidy a další slabé organické kyseliny. Současné
podávání methotrexátu je proto nutno pečlivě sledovat.
Během (před)léčby léčivými přípravky spojenými s možností nežádoucích účinků na kostní dřeň
(např. deriváty aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoin, pyrimethamin, sulfonamidy, trimethoprim-
sulfamethoxazol, cytostatika) je nutno dbát na možnost výrazných poruch krvetvorby v důsledku léčby
methotrexátem.
Při současném podávání triamterenu a methotrexátu byl popsán útlum kostní dřeně a snížené hladiny
folátu.
Živé vakcíny se během léčby methotrexátem nesmí podávat (viz bod 4.4).
Bylo hlášeno, že současné podávání levetiracetamu a methotrexátu snižuje clearance methotrexátu,
což vede ke zvýšeným/prodlouženým koncentracím methotrexátu v krvi na potenciálně toxické
hladiny. U pacientů léčených současně těmito dvěma léčivými přípravky je nutno pečlivě sledovat
hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi.
Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátů, což vede ke zvýšené
toxicitě projevující se těžkou nepredikovatelnou myelosupresí a stomatitidou a v případě
intratekálního podání ke zvýšené závažné a nepředvídatelné neurotoxicitě. I když lze tento účinek
omezit podáním kalcium-folinátu, je třeba se vyhnout souběžnému používání oxidu dusného a
methotrexátu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz
bod 4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je
nutno, aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení
normálního vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření. Ve studiích na zvířatech bylo
prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou, zejména v prvním trimestru
(viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno, že může způsobit úmrtí
plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např. kraniofaciálních,
kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).
12/20
Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních
malformací.
• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným
v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním
léčených jinými přípravky než methotrexátem.
• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během
těhotenství methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě
narozených dětí u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než
methotrexátem.
K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než
30 mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních
malformací, zejména u dávek běžně užívaných v onkologických indikacích.
V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.
Při použití v onkologických indikacích se methotrexát nemá podávat během těhotenství, zejména
v prvním trimestru těhotenství. V každém individuálním případě je nutno zvážit přínos léčby oproti
možnému riziku pro plod. Pokud je přípravek používán během těhotenství, nebo jestliže pacientka
otěhotní při užívání methotrexátu, je nutno pacientku informovat o možném riziku pro plod.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je
třeba těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém
vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování
těhotenství.
Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální
expozici.
Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 6 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 6 měsíců po přerušení podávání
methotrexátu nesmí darovat sperma.
Kojení
Jelikož je methotrexát vylučován do mateřského mléka a může mít toxické účinky na kojené dítě, je
kojení během léčby kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud je zvažováno použití léčiva během období
kojení, musí být kojení před zahájením léčby ukončeno.
Fertilita
Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno,
že methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou
13/20
pravděpodobně po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní. U onkologických indikací se
doporučuje, aby ženy, které plánují otěhotnět, pokud možno navštívily před léčbou genetické poradní
centrum, a muži si před zahájením léčby vyžádali informace o uchování spermatu, jelikož methotrexát
může být ve vysokých dávkách genotoxický (viz bod 4.4).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Jelikož se během užívání methotrexátu mohou objevit nežádoucí účinky na centrální nervový systém,
jako je únava a závratě, může být v ojedinělých případech schopnost řídit a/nebo obsluhovat stroje
zhoršena. To ve zvýšené míře platí ve spojení s alkoholem.
4.8 Nežádoucí účinky
Výskyt a závažnost nežádoucích účinků závisí na dávce, způsobu podání a trvání podávání
methotrexátu. Jelikož se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytnout i kdykoliv při nízkých
dávkách, je nezbytné, aby lékař monitoroval pacienta pravidelně v krátkých intervalech.
Pokud dojde k rozpoznání nežádoucích účinků včas, je většina z nich reverzibilní.
Některé z níže uvedených závažných nežádoucích účinků však mohou ve velmi vzácných případech
vést k náhlému úmrtí.
Pokud se nežádoucí účinky vyskytnou, je potřeba snížit dávku nebo přerušit léčbu v závislosti na
jejich závažnosti a intenzitě a přijmout příslušná opatření (viz bod 4.9). Pokud je léčba methotrexátem
obnovena, je třeba v ní pokračovat s opatrností, po pečlivém vyhodnocení nezbytnosti léčby a se
zvýšenou opatrností vzhledem k možnému znovuobjevení toxicity.
Dávku omezujícími toxickými účinky jsou obvykle myelosuprese a mukositida. Jejich závažnost
závisí na dávce, způsobu podání a trvání podávání methotrexátu. Mukositida se objevuje přibližně 3 až
dní po podání methotrexátu, leukopenie a trombocytopenie se objevují 5 až 13 dní po podání
methotrexátu. Myelosuprese a mukositida jsou u pacientů s nenarušenými eliminačními mechanismy
obecně reverzibilní do 14 dnů.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou trombocytopenie, leukopenie, bolest hlavy, vertigo,
kašel, ztráta chuti k jídlu, průjem, bolest břicha, nauzea, zvracení, ulcerózní stomatitida (zvláště během
prvních 24 až 48 hodin po podání methotrexátu), zvýšení hladin jaterních enzymů a bilirubinu,
alopecie, snížená clearance kreatininu, únava a malátnost.
První známkou toxicity je obvykle ulcerózní stomatitida.
Frekvence nežádoucích účinků v této tabulce je definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Další podrobnosti jsou uvedeny pod tabulkou.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Infekce a
infestace
Herpes
zoster
Oportunní
infekce,
které mohou
být smrtelné
Sepse
(včetně
letální
sepse)
Herpes
simplex,
hepatitis,
kryptokokóz
a,
histoplazmóz
a,
cytomegalovi
Pneumonie,
reaktivace
infekce virem
hepatitidy B,
exacerbace
infekce
vyvolané
virem
14/20
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
rové infekce,
včetně
pneumonie,
disseminova
ný herpes
simplex,
nokardióza,
pneumonie
vyvolaná
Pneumocysti
s jirovecii*
hepatitidy C
Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
Maligní
lymfom*
Poruchy
krve a
lymfatické
ho
systému*
Trombocyto
penie,
leukopenie
Anemie,
pancytopeni
e,
myelosupres
e,
agranulocytó
za
Megaloblast
ová anemie
Aplastická
anemie,
eosinofilie,
neutropenie,
lymfadenopa
tie (částečně
reverzibilní),
lymfoprolifer
ativní
onemocnění
(viz popis
níže)
(částečně
reverzibilní)
Poruchy
imunitního
systému*
Alergické
reakce až
anafylaktick
ý šok,
imunosupres
e
Hypogamagl
obulinemie
Poruchy
metabolis
mu a
výživy
Diabetes
mellitus
Psychiatric
ké poruchy
Deprese Změny
nálady,
přechodné
poruchy
percepce
Poruchy
nervového
Bolest
hlavy,
Ospalost,
parestezie
Hemiparéza,
zmatenost
Paréza,
poruchy
Myastenie a
bolest v
Neurotoxicita,
arachnoiditida,
15/20
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
systému vertigo řeči včetně
dysartrie a
afázie,
leukoencefa
lopatie
končetinách,
dysgeuzie
(kovová
pachuť),
akutní
aseptická
meningitida,
meningismus
(paralýza,
zvracení),
syndrom
hlavového
nervu,
parestezie /
hypestezie
paraplegie,
stupor, ataxie,
demence,
zvýšení tlaku
cerebrospinální
tekutiny
Poruchy
oka
Konjunktivit
ida
Postižení
zraku
(částečně
závažné),
závažná
trombóza
retinální
žíly
Periorbitální
edém,
blefaritida,
epifora,
fotofobie,
přechodná
slepota,
ztráta zraku
Srdeční
poruchy
Perikarditida,
perikardiální
výpotek,
perikardiální
tamponáda
Cévní
poruchy
Vaskulitida,
alergická
vaskulitida
Hypotenze,
tromboemb
olické
příhody
(včetně
arteriální
trombózy,
cerebrální
trombózy,
tromboflebit
idy, hluboké
žilní
trombózy)
Respirační
, hrudní a
mediastiná
lní
poruchy*
Kašel Plicní
komplikace
v důsledku
intersticiální
alveolitidy/p
neumonitidy
a související
úmrtí (bez
ohledu na
dávku a
trvání léčby
methotrexáte
Plicní
fibróza,
pleurální
výpotek
Faryngitida,
respirační
zástava,
plicní
embolie
Chronická
intersticiální
plicní nemoc,
reakce
s kašlem,
dušností a
patologický
mi nálezy
v plicních
funkčních
testech
podobající se
Plicní
alveolární
krvácení**,
bolest na hrudi,
hypoxie
16/20
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
m). asthma
bronchiale
Gastrointe
stinální
poruchy*
Ztráta chuti
k jídlu,
průjem
(zejména
během
prvních až 48 hodin
po podání
methotrexát
u), bolest
břicha,
nauzea,
zvracení,
ulcerózní
stomatitida
(zejména
během
prvních až 48 hodin
po podání
methotrexát
u)
Gastro-
intestinální
vředy a
krvácení,
pankreatitida
Enteritida,
gingivitida,
meléna
Hematemeze Neinfekční
peritonitida,
perforace
střeva,
glositida
Poruchy
jater a
žlučových
cest*
Zvýšení
hladin
jaterních
enzymů
(ALAT
[GPT],
ASAT
[GOT],
alkalické
fosfatázy a
bilirubinu)
Hepatotoxici
ta,
hepatosteató
za, chronická
jaterní
fibróza a
cirhóza,
pokles
hladiny
sérového
albuminu
Akutní
hepatitida
Akutní
nekróza jater,
akutní
degenerace
jater, selhání
jater
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně*
Alopecie Exantém,
erytém,
svědění,
fotosenzitivi
ta, kožní
ulcerace
Stevens-
Johnsonův
syndrom*,
toxická
epidermální
nekrolýza
(Lyellův
syndrom)*,
jako závažné
projevy
toxicity;
herpetiformn
í kožní
vyrážka,
kopřivka,
zvýšená
pigmentace
Akné,
petechie,
ekchymóza,
erythema
multiforme,
erythematóz
ní vyrážky,
zvýšená
pigmentace
nehtů,
onycholýza
Furunkulóza,
teleangiektáz
ie, akutní
paronychie
Léková reakce
s eosinofilií a
systémovými
příznaky (drug
reaction with
eosinophilia
and systemic
symptoms -
DRESS),
dermatitida,
kožní exfoliace
/ exfoliativní
dermatitida
17/20
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
kůže,
nodulóza,
zhoršené
hojení ran
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Artralgie,
myalgie,
osteoporóza
Únavová
zlomenina
Osteonekróza
čelisti
(sekundární při
lymfoproliferat
ivních
onemocněních)
Poruchy
ledvin a
močových
cest*
Snížená
clearance
kreatininu
Nefropatie,
selhání
ledvin,
cystitida
s ulcerací
(případně s
hematurií),
porucha
močení,
dysurie,
oligurie,
anurie
Hyperurike
mie,
zvýšené
koncentrace
močoviny a
kreatininu v
séru,
azotemie
Hematurie,
proteinurie
Stavy
spojené s
těhotenství
m,
šestinedělí
m a
perinatální
m
obdobím
Abnormality
plodu
Potrat Úmrtí plodu
Poruchy
reprodukč
ního
systému a
prsu
Vaginální
zánět a
ulcerace
Přechodná
oligospermi
e,
přechodné
poruchy
menstruace
Porucha
oogeneze/spe
rmatogeneze
*,
neplodnost*,
poruchy
cyklu, ztráta
libida,
impotence,
vaginální
výtok,
gynekomasti
e
Urogenitální
dysfunkce
Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
Únava,
malátnost
Pyrexie Třesavka,
edém
* Informace o závažných nežádoucích účincích viz bod 4. 18/20
** Byla hlášena při léčbě methotrexátem v revmatologických a souvisejících indikacích
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Byly hlášeny případy předávkování, někdy fatální, kdy byla týdenní dávka perorálního methotrexátu
nesprávně užívána denně. V těchto případech byly často hlášenými příznaky hematologické a
gastrointestinální reakce.
Např. leukopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie, myelosuprese, mukositida,
stomatitida, vředy v ústech, nauzea, zvracení, ale také gastrointestinální ulcerace a krvácení.
V některých případech nebyly přítomny žádné známky intoxikace.
Rovněž existují hlášení úmrtí v důsledku předávkování. V těchto případech byla rovněž hlášena sepse,
septický šok, selhání ledvin a aplastická anemie.
Terapeutická opatření při předávkování
Jako specifické antidotum k zabránění a léčbě toxických nežádoucích účinků methotrexátu je
k dispozici kalcium-folinát.
Při poklesu leukocytů po nízkých dávkách methotrexátu lze ihned injikovat i.v. nebo i.m. 6 až 12 mg
kalcium-folinátu, a poté následně několikrát (nejméně 4krát) stejnou dávku ve 3-6hodinových
intervalech.
Účinnost kalcium-folinátu se snižuje s prodlužujícím se intervalem mezi podáním methotrexátu a
podáváním kalcium-folinátu. Ke stanovení optimální dávky a trvání podávání kalcium-folinátu je
nezbytné sledovat sérové hladiny methotrexátu.
Při masivním předávkování může být nezbytná hydratace a alkalizace moči, aby se zamezilo vysrážení
methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech.
Pokud je intoxikace způsobena výrazně opožděnou eliminací (sérové hladiny methotrexátu), např.
v důsledku akutní renální nedostatečnosti, lze zvážit hemodialýzu a/nebo hemoperfuzi.
Účinné clearance methotrexátu bylo dosaženo pomocí hemodialýzy pomocí vysokoprůtokového
dialyzátoru.
Standardní hemodialýza ani peritoneální dialýza ke zlepšené eliminaci methotrexátu nevedly.
U pacientů s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou
artritidou nebo s psoriasis vulgaris může podávání kyseliny listové nebo folinové snížit toxicitu
methotrexátu (gastrointestinální symptomy, zánět sliznice dutiny ústní, vypadávání vlasů a zvýšení
hladin jaterních enzymů), viz bod 4.5. Před podáním přípravků s kyselinou listovou se doporučuje
sledování hladin vitaminu B12, protože kyselina listová může maskovat stávající nedostatek vitaminu
B12, zejména u dospělých pacientů starších 50 let.
19/20
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina:
ostatní imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Methotrexát je antagonista kyseliny listové a patří do skupiny cystostatik označovaných jako
antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolát reduktázy a tím inhibuje syntézu
DNA. Zatím není známo, zda je účinnost methotrexátu v léčbě psoriázy, psoriatické artritidy a
chronické polyartritidy vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem, a v jaké míře
k těmto účinkům přispívá methotrexátem indukované zvýšení extracelulární hladiny adenosinu
v zánětlivém místě.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálním podání je methotrexát absorbován z gastrointestinálního traktu. Pokud je podáván
v nízkých dávkách (7,5 mg/m2 až 80 mg/m2 tělesného povrchu), má průměrnou biologickou
dostupnost zhruba 70 %, i když jsou možné jak individuální, tak mezidruhové odchylky 25-100 %.
Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 1-2 hodiny. Subkutánní, intravenózní a
intramuskulární podání vykázalo podobnou biologickou dostupnost. Přibližně 50 % methotrexátu se
váže na plazmatické proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké koncentrace ve formě
polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou přetrvávat po několik
týdnů nebo měsíců. Při nízkých dávkách přechází methotrexát v malém množství do mozkomíšního
moku; při vysokých dávkách (300 mg/kg tělesné hmotnosti) byly v likvoru nalezeny koncentrace mezi
a 7 μg/ml. Konečný eliminační poločas je v průměru 6-7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3-hodin). Biologický poločas může být prodloužen až čtyřikrát u pacientů s třetím distribučním
prostorem (pleurální výpotek, ascites). Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno
intrahepatálně. Hlavním metabolitem je 7-hydroxymethotrexát.
Vylučování probíhá hlavně v nezměněné formě primárně glomerulární filtrací a aktivní sekrecí
v proximálním tubulu. Přibližně 5 až 20 % methotrexátu a 1 až 5 % 7-hydroxymethotrexátu je
vylučováno žlučí. Dochází k výraznému enterohepatálnímu oběhu.
Při renální insuficienci je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda hepatální insuficience
vyvolává snížení eliminace methotrexátu.
Methotrexát prochází placentou u potkanů a opic.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Chronická toxicita
Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů ukázaly toxický účinek ve formě gastrointestinálních
lézí, myelosuprese a hepatotoxicity.
Mutagenní a karcinogenní potenciál
Dlouhodobé studie u potkanů, myší a křečků neukázaly žádný tumorigenní potenciál methotrexátu.
Methotrexát vyvolává genové a chromozomální mutace jak in vitro, tak in vivo. U člověka se
předpokládá mutagenní účinek.
Reprodukční toxicita
Teratogenní účinek byl zjištěn u čtyř druhů (potkani, myši, králíci, kočky). U opic druhu rhesus se
nevyskytly žádné malformace srovnatelné s člověkem.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
20/20
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Bramborový škrob
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC blistr uzavřený hliníkovou fólií.
Methotrexat Ebewe 2,5 mg tablety: 20, 25, 30, 50 nebo 100 tablet
Methotrexat Ebewe 5 mg tablety: 20 nebo 50 tablet
Methotrexat Ebewe 10 mg tablety: 10, 15, 30 a 50 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Methotrexat Ebewe 2,5 mg tablety: 44/270/10-C
Methotrexat Ebewe 5 mg tablety: 44/271/10-C
Methotrexat Ebewe 10 mg tablety: 44/272/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 31. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
11. 11.
sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls317913/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Methotrexat Ebewe 2,5 mg tablety
Methotrexat Ebewe 5 mg tablety
Methotrexat Ebewe 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta přípravku Methotrexat Ebewe obsahuje 2,5 mg methotrexátu.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 74,7 mg laktózy (ve formě monohydrátu).
Jedna tableta přípravku Methotrexat Ebewe obsahuje 5 mg methotrexátu.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 149,3 mg laktózy (ve formě monohydrátu).
Jedna tableta přípravku Methotrexat Ebewe obsahuje 10 mg methotrexátu.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 298,7 mg laktózy (ve formě monohydrátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Methotrexat Ebewe 2,5 mg tablety: Světle žluté, kulaté tablety, mohou být žlutě až červeně skvrnité.
Methotrexat Ebewe 5 mg tablety: Světle žluté, kulaté tablety s půlicí rýhou na jedné straně, mohou být
žlutě až červeně skvrnité.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
Methotrexat Ebewe 10 mg tablety: Světle žluté, podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně,
mohou být žlutě až červeně skvrnité.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Antirevmatické
- Aktivní revmatoidní artritida (RA) u dospělých pacientů, u kterých je indikována léčba
antirevmatiky modifikujícími léčbu (DMARD).
- Polyartritické formy těžké, aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), pokud odpověď na
nesteroidní antirevmatika (NSAID) nebyla dostatečná.
Antipsoriatické
2/20
- Těžké a generalizované formy psoriasis vulgaris zejména plakového typu, které nemohou být
dostatečně léčeny konvenční terapií, jako jsou fototerapie, PUVA a retinoidy.
Cytostatická
- Udržovací terapie u akutní lymfatické leukemie.
3/20
4.2 Dávkování a způsob podání
Důležité upozornění ohledně dávkování přípravku Methotrexat Ebewe (methotrexátu)
V rámci léčby revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy a psoriázy se přípravek
Methotrexat Ebewe (methotrexát) musí užívat pouze jednou týdně. Nesprávné dávkování přípravku
Methotrexat Ebewe (methotrexátu) může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků, včetně úmrtí.
Přečtěte si velmi pozorně tento bod souhrnu údajů o přípravku.
Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používání
methotrexátu a jsou si plně vědomi rizik léčby methotrexátem.
Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.
Předepisující lékař musí zajistit, že pacienti nebo jejich pečovatelé budou schopni dodržovat režim
dávkování jednou týdně.
Podávání: Tablety mají být podávány 1 hodinu před nebo 1,5 až 2 hodiny po jídle.
Revmatoidní artritida a psoriáza
Přípravek má být podáván pouze na základě doporučení specialisty dermatologa, revmatologa nebo
internisty.
Psoriáza
Doporučená zahajovací dávka je jednorázová dávka 7,5 mg jednou týdně, s eskalací 2,5 mg za týden.
Revmatoidní artritida
Zahajovací dávka 7,5 mg (10 mg) týdně podávaná najednou, s eskalací 5 mg každý měsíc do
maximální tolerovatelné úrovně nepřekračující 25 (30) mg/týden: v případě neadekvátní klinické
odpovědi nebo intolerance má být zváženo parenterální podání.
Léčebný účinek je dosažen obvykle v průběhu 6 týdnů, zlepšení pacientova stavu nastává po dalších
12 týdnech nebo i více. Pokud nedojde k odpovědi na léčbu po 6–8 týdnech a neobjeví se žádné
toxické projevy, dávka může být postupně zvyšována, jak je zmíněno výše.
Pokud se neobjeví odpověď po 8 týdnech podávání maximální dávky, má být léčba přerušena. Když se
odpověď na léčbu objeví, udržovací dávka má být snížena na nejmenší možnou dávku. Optimální
doba léčby není v současné době známa, ale prozatímní data ukazují, že dosažený léčebný účinek
přetrvává nejméně dva roky, pokud se pokračuje udržovací dávkou. Pokud dojde k přerušení terapie,
příznaky se mohou vrátit v průběhu 3 až 6 týdnů.
Dávkování u dětí a dospívajících s polyartritickou formou juvenilní idiopatické artritidy
Doporučovaná dávka je 10-15 mg/m2 tělesného povrchu / týden. U případů refrakterních na terapii
může být dávka zvýšena na 20 mg/m2 tělesného povrchu / týden. V tom případě je však také nutno
zvýšit frekvenci monitorovacích vyšetření. Pacient s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) má být
odeslán na specializované pediatrické revmatologické pracoviště.
Použití u dětí mladších tří let se nedoporučuje, protože pro tuto populaci není dostatek dat o účinnosti
a bezpečnosti (viz bod 4.4).
Cytostatická léčba
Methotrexát je možno dávkovat p.o. až do dávky 30 mg/m2, zatímco vyšší dávkování má být
podáváno parenterálně.
Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin
Methotrexát musí být u pacientů s poruchou funkce ledvin používán s opatrností. Dávka musí být
upravena následujícím způsobem:
Clearance kreatininu (ml/min)
4/20
>50 100 % dávky
20 – 50 50 % dávky
< 20 methotrexát nesmí být použit
Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s významným probíhajícím nebo proběhlým jaterním onemocněním, zvláště alkoholického
původu, musí být methotrexát použit pouze s velikou opatrností, pokud vůbec.
4.3 Kontraindikace
Methotrexát je kontraindikován při:
- hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- závažných a/nebo aktivních stávajících infekcích
- stomatitidě, vředech v gastrointestinálním traktu
- závažné poruše funkce jater
- závažné dysfunkci ledvin
- poruchách krvetvorného systému (např. po předchozí radioterapii nebo chemoterapii)
- imunodeficienci
- zvýšeném požívání alkoholu
- těhotenství, kojení (viz bod 4.6)
- současném očkování živými vakcínami.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.
Je třeba, aby se předepisující lékař ujistil, že pacient chápe, že přípravek Methotrexat Ebewe
(methotrexát) se musí užívat pouze jednou týdně.
Pacienty je třeba poučit, že je nutné, aby dodržovali užívání přípravku jednou týdně.
Toxicita
Pacienti podstupující léčbu methotrexátem musí být pečlivě sledováni, protože existuje možnost
výskytu závažných toxických reakcí (které mohou být fatální), tak mohou být známky možných
toxických účinků zjištěny a vyhodnoceny s minimálním zpožděním.
Pacienti musí být informováni o možných přínosech a rizicích (včetně raných známek a příznaků
toxicity) léčby methotrexátem. Dále je nutno je informovat o tom, že je nezbytné, aby se okamžitě
poradili s lékařem, pokud se objeví příznaky intoxikace, a o tom, že příznaky intoxikace bude nutno
následně sledovat (včetně laboratorních testů).
Vysazení methotrexátu nevede vždy k úplné remisi nežádoucích účinků.
U léčby methotrexátem je nutné, aby bylo možno stanovit sérové hladiny methotrexátu.
Dávky přesahující 20 mg/týden mohou být spojeny s výrazným nárůstem toxicity, zvláště útlumu
kostní dřeně.
Methotrexát je z patologických akumulací tekutin v tělních dutinách (tzv. „třetí prostor“), jako je
ascites nebo pleurální výpotek, vylučován pouze pomalu, což vede k prodlouženému plazmatickému
eliminačnímu poločasu a nepředpokládané toxicitě.
Tyto akumulace tekutin je nutno před léčbou methotrexátem odstranit, pokud možno punkcí.
Gastrointestinální poruchy
5/20
Pokud se objeví ulcerózní stomatitida nebo průjem, hematemeze, černě zbarvená stolice nebo
krev ve stolici, je nutno léčbu přerušit, jinak by mohlo v důsledku perforace střeva dojít
k hemoragické enteritidě a úmrtí.
Krev a lymfatický systém
Methotrexát může utlumovat krvetvorbu, čímž může způsobit anemii, aplastickou anemii,
pancytopenii, leukopenii, neutropenii a/nebo trombocytopenii.
Prvními známkami těchto život ohrožujících komplikací mohou být: horečka, bolesti v krku, vředy na
ústní sliznici, chřipkovité obtíže, silné vyčerpání, epistaxe a krvácení do kůže.
Při léčbě neoplastických onemocnění se má v léčbě methotrexátem pokračovat, pouze pokud možné
přínosy převáží nad riziky závažné myelosuprese.
Zejména při dlouhodobé léčbě starších pacientů byla hlášena megaloblastová anemie.
Ve stavu po léčbě léčivými přípravky s kumulativní myelotoxicitou i po ozařování zahrnujícím
kostní dřeň, je nutno dbát na zhoršenou rezervu kostní dřeně. Ta může vést ke zvýšené citlivosti
kostní dřeně vůči léčbě methotrexátem se zvýšeným útlumem krvetvorného systému.
Během dlouhodobé léčby methotrexátem se má v případě potřeby provádět biopsie kostní dřeně.
Při akutní lymfocytické leukémii může methotrexát vyvolávat bolesti v levé horní části břicha (zánět
obalů sleziny v důsledku rozpadu leukemických buněk).
Jaterní funkce
S ohledem na potenciální hepatotoxické účinky se doporučuje neužívat žádné další hepatotoxické
léčivé přípravky ani léčivé přípravky, které se za hepatotoxické považují, a vyhýbat se alkoholu,
popřípadě konzumaci alkoholu během léčby methotrexátem minimalizovat.
Methotrexát může vyvolat potenciální riziko akutní hepatitidy a chronické, potenciálně fatální
hepatotoxicity (fibróza a cirhóza), které se však obvykle objevují pouze po dlouhodobém užívání.
Často jsou pozorovány akutní vzestupy hladin jaterních enzymů. Ty jsou obvykle přechodné a
asymptomatické a nejsou známkou následných jaterních onemocnění.
Methotrexát vyvolával reaktivaci infekcí virem hepatitidy B a exacerbaci infekce virem hepatitidy
C, v některých případech fatální. K některým případům reaktivace hepatitidy B došlo po vysazení
methotrexátu. K vyhodnocení stávajícího onemocnění jater u pacientů s infekcí virem hepatitidy B
nebo C v anamnéze je nutno provést klinické a laboratorní testy. Na základě těchto testů nemusí být u
některých pacientů léčba methotrexátem vhodná.
Dále je s ohledem na možnou aktivaci potřebná zvláštní opatrnost při přítomnosti neaktivní chronické
infekce, jako je herpes zoster nebo tuberkulóza.
Obecně je zvláštní opatrnost potřebná u pacientů se stávajícím inzulin-dependentním diabetem
mellitem, protože se během léčby methotrexátem objevily ojedinělé případy jaterní cirhózy bez
přechodného zvýšení hladin aminotransferáz.
Renální funkce
U pacientů s poruchou funkce ledvin lze léčbu methotrexátem provádět pouze se zvýšenou opatrností
a při nízké dávce z důvodu opožděné eliminace u těchto pacientů (viz bod 4.2).
Léčba methotrexátem může vést ke zhoršení renálních funkcí se zvýšením určitých laboratorních
hodnot (kreatinin, močovina, kyselina močová v séru), což může vést k akutnímu selhání ledvin
6/20
s oligurií/anurií. To lze pravděpodobně přisoudit vysrážení methotrexátu a jeho metabolitů v renálních
tubulech.
Toxicitu methotrexátu mohou zvyšovat stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem,
stomatitida, a to v důsledku zvýšených hladin látky. V těchto případech je nutno zahájit podpůrnou
léčbu a podávání methotrexátu přerušit do odeznění příznaků.
Nervový systém
U pacientů léčených opakovaně vysokými dávkami methotrexátu se záchrannou léčbou kalcium-
folinátem bez před předchozího ozařování lebky se objevila chronická leukoencefalopatie. U
pacientů léčených methotrexátem perorálně byly případy leukoencefalopatie hlášeny.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít
v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.
Plicní funkce
U pacientů se zhoršenými plicními funkcemi je nutná zvláštní opatrnost.
Plicní komplikace, pleurální výpotek, alveolitida nebo pneumonitida s příznaky jako jsou suchý
kašel, horečka, malátnost, kašel, bolest na hrudi, dušnost, hypoxemie a infiltráty na rentgenu hrudníku
nebo nespecifická pneumonie objevující se během léčby methotrexátem mohou být známkami
potenciálně nebezpečného poškození s případně fatálními následky. Biopsie plic poskytly různé nálezy
(např. intersticiální edém, mononukleární infiltráty nebo nekaseifikující granulomy). Při podezření na
tyto komplikace se léčba methotrexátem musí ihned přerušit, přičemž je nutné důkladné vyšetření,
které by vyloučilo infekce a nádory. Methotrexátem navozená onemocnění plic se mohou objevit
kdykoli během akutní léčby, nejsou vždy plně reverzibilní a byla hlášena při nízkých dávkách 7,mg/týden.
Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena
plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími
komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření
k potvrzení diagnózy.
Kůže a podkožní tkáně
Po jednorázovém podání nebo po kontinuálním podávání methotrexátu byly hlášeny závažné, někdy
fatální kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (Lyellův
syndrom).
Během souběžné léčby methotrexátem se mohou v důsledku UV záření exacerbovat psoriatické léze.
Během užívání methotrexátu se může znovu objevit postradiační dermatitida a spálená kůže (tzv.
„recall“ reakce).
Imunitní systém
Během léčby methotrexátem se mohou objevit potenciálně fatální oportunní infekce, včetně
pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii. U pacientů s plicními symptomy je nutno pneumonii
vyvolanou Pneumocystis jirovecii vzít v úvahu.
Methotrexát může v důsledku svých možných účinků na imunitní systém zhoršit odpověď na
vakcinaci a interferovat s výsledky imunologických testů (k vyhodnocení imunitní reakce).
Vakcinace během léčby methotrexátem mohou být neúčinné.
7/20
Kvůli zvýšenému riziku infekce nemají být během léčby methotrexátem podávány žádné živé
vakcíny.
Neoplasmata
U pacientů s rychle rostoucími nádory může methotrexát, stejně jako jiná cytostatika, navodit
syndrom nádorového rozpadu. Těmto komplikacím mohou předejít nebo je mohou zmírnit vhodná
podpůrná a farmakologická opatření.
Během užívání methotrexátu v nízkých dávkách byl s četností méně často hlášen výskyt maligních
lymfomů. V některých případech po přerušení léčby methotrexátem ustoupily. Pokud se lymfomy
objeví, musí se proto nejprve ukončit léčba methotrexátem, a pouze pokud lymfom neustoupí, má být
zahájena vhodná léčba. V novější studii nebylo možno zvýšenou incidenci výskytu lymfomů během
léčby methotrexátem detekovat.
Poruchy kosterní a svalové soustavy, pojivové tkáně a kostí
Radioterapie během užívání methotrexátu může zvyšovat riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí.
Suplementace kyselinou listovou
Stavy nedostatku folátu mohou zvyšovat toxicitu methotrexátu (viz bod 4.5).
Užívání kyseliny listové nebo kyseliny folinové může snižovat toxicitu methotrexátu
(gastrointestinální příznaky, stomatitida, alopecie a zvýšení hladin jaterních enzymů).
Před zahájením užívání přípravků s kyselinou listovou se doporučuje zkontrolovat hladiny vitamínu
B12, protože užívání folátu může maskovat stav nedostatku vitaminu B12, zvláště u dospělých starších
50 let.
Doporučené následné kontroly a bezpečnostní opatření
Před léčbou je nutno provést následující vyšetření:
- úplný krevní obraz s diferenciálním počtem
- jaterní enzymy (ALAT GPT, ASAT GOT, AP)
- bilirubin
- sérový albumin
- renální retenční test (v případě potřeby s clearance kreatininu)
- sérologii na hepatitidu (A, B, C)
- v případě potřeby vyloučení tuberkulózy a rentgen hrudníku.
Při podezření na onemocnění plic (např. intersticiální pneumonii) nebo pokud jsou z prvního vyšetření
relevantní referenční hodnoty, mohou být užitečné plicní funkční testy.
Nezbytné je pravidelné sledování sérových hladin methotrexátu v závislosti na použité dávce nebo
léčebném protokolu, zejména během léčby vysokými dávkami methotrexátu a po jejím ukončení (viz
také bod 4.9). Úpravou dávky methotrexátu a zavedením vhodných záchranných opatření lze toxicitu a
potenciální mortalitu léčby methotrexátem významně snížit.
Pacienti trpící pleurálními výpotky, ascitem, okluzemi v gastrointestinálním traktu, pacienti s
předchozí léčbou cisplatinou, dehydratovaní, se sníženým pH moči nebo s poruchou funkce ledvin
jsou zvláště ohroženi vzestupem hladin methotrexátu nebo jejich opožděným poklesem a musí být
pečlivě sledováni. U některých pacientů může rovněž docházet k opožděnému vylučování
methotrexátu i bez uvedených zjevných důvodů. Tyto pacienty je nutno identifikovat do 48 hodin po
léčbě, protože jinak může být toxicita methotrexátu ireverzibilní.
Během léčby methotrexátem se musí průběžně sledovat krevní obraz (denně až jednou týdně),
včetně počtu trombocytů a leukocytů.
8/20
Před zahájením kombinované léčby zahrnující vysoké dávky methotrexátu musí být počty leukocytů a
trombocytů nad minimálními hodnotami uvedenými v příslušném léčebném protokolu (leukocyty
000 až 1 500/μl, trombocyty 50 000 až 100 000/μl).
Minimální počty cirkulujících leukocytů, neutrofilů a trombocytů se obvykle objevují mezi 5 a 13 dny
po i.v. podání methotrexátu (s obnovou mezi 14 až 28 dny). Leukocyty a neutrofily mohou případně
vykázat poklesy dva, první mezi 4. a 7. dnem a druhé minimum po 12 až 21 dnech, poté následuje
obnova.
V pravidelných intervalech je nutno provádět testy jaterních a renálních funkcí i analýzu moči.
Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo signifikantní
abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy
nebo při jaterních biopsiích.
U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu.
V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení
léčby.
Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty
jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je potřeba
kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater. Jaterní
biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika související
s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci alkoholu,
trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou anamnézu
dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání hepatotoxických
léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.
Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.3 a
4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji
monitorovat hladiny jaterních enzymů.
U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby
methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k jakémukoli
zvýšení hladin aminotransferáz.
Druhý a třetí den se doporučuje sledování hladin kreatininu, močoviny a elektrolytů, aby se
v časném stádiu diagnostikovala bezprostřední porucha vylučování methotrexátu.
Pokud existuje důkaz poruchy funkce ledvin (např. výrazné nežádoucí účinky předchozí léčby
methotrexátem nebo obstrukce močových cest), je nutno stanovit clearance kreatininu.
Při zvýšení hodnot kreatininu je nutno snížit dávku. Při hodnotách sérového kreatininu > 2 mg/dl se
léčba methotrexátem nemá zahajovat. Při hraničních renálních funkcích (např. ve vyšším věku) musí
být sledování pečlivé. To platí zejména při podávání dalších léčivých přípravků, které mohou zhoršit
vylučování methotrexátu, vyvolat nefrotoxicitu (např. nesteroidní antirevmatika) nebo vést
k poruchám krvetvorby.
Každý den je nutno prohlížet ústní dutinu a hltan s ohledem na narušení sliznic.
9/20
Zvláště přísné sledování pacienta se vyžaduje při předchozí intenzivní radioterapii, zhoršeném
celkovém stavu a při nízkém nebo vysokém věku.
Častější kontroly mohou být nezbytné při zahajování léčby, změně dávky nebo během epizod
zvýšeného rizika zvýšených hladin methotrexátu (např. dehydratace, porucha funkce ledvin, další nebo
zvýšené souběžné podávání léčivých přípravků, jako jsou nesteroidní antirevmatika).
Fertilita
Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
narušení fertility, oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu a postihuje spermatogenezi a
oogenezi během období léčby –tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby reverzibilní.
Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a fetální malformace. Proto je
nutné se ženami ve fertilním věku probrat možné účinky na reprodukci, přerušení těhotenství a
kongenitální malformace (viz bod 4.6). Před užíváním přípravku Methotrexat Ebewe je nutné u
neonkologických indikací vyloučit těhotenství. Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být
během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.
Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.
Použití u dětí a dospívajících
Při používání methotrexátu k léčbě dětí je nutná zvláštní opatrnost. Léčba se musí řídit léčebnými
protokoly vyvinutými speciálně pro děti.
Použití u starších pacientů
Zvláštní opatrnost je rovněž potřebná u starších pacientů. Tito pacienti mají být v krátkých intervalech
vyšetřováni na rané známky toxicity.
Klinická farmakologie methotrexátu u starších pacientů nebyla dosud zcela prozkoumána. Dávku
methotrexátu je nutno upravit na základě jaterních a renálních funkcí snížených v důsledku vyššího
věku. Pro starší pacienty (od 55 let věku) byly vyvinuty částečně modifikované léčebné protokoly,
např. k léčbě ALL.
Přípravek Methotrexat Ebewe obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.
Před podáním přípravku Methotrexat Ebewe je nutno vyloučit těhotenství.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při současném podávání s methotrexátem antagonizuje L-asparagináza účinky methotrexátu.
Cholestyramin může zvyšovat nerenální eliminaci methotrexátu přerušením enterohepatální cirkulace.
Současné podávání erytrocytových koncentrátů a methotrexátu vyžaduje zvláštní sledování
pacientů, protože v důsledku prodloužených vysokých sérových koncentrací methotrexátu může dojít
ke zvýšené toxicitě.
Současné podávání léčivých přípravků vyvolávajících nedostatek folátu (např. sulfonamidů,
trimethoprim-sulfamethoxazolu) může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Zvláštní opatrnosti je
proto rovněž třeba při již existujícím nedostatku kyseliny listové.
10/20
Na druhou stranu, souběžné podávání léčivých přípravků obsahujících kyselinu listovou a
vitamínových přípravků obsahujících kyselinu listovou nebo její deriváty může účinnost
methotrexátu narušit.
Při pravidelné konzumaci alkoholu nebo při podávání jiných hepatotoxických léčivých přípravků,
např. azathioprinu, leflunomidu, retinoidů, sulfasalazinu, může být hepatotoxicita methotrexátu
zvýšena. Pacienti, kteří navíc užívají hepatotoxické léčivé přípravky, musí být pečlivě sledováni.
Během léčby methotrexátem je nutno se vyhýbat konzumaci alkoholu.
V ojedinělých případech u pacientů s herpes zoster nebo s postherpetickou neuralgií, kteří současně
užívali methotrexát, vedly kortikosteroidy k diseminovanému herpes zoster.
Kombinované užívání methotrexátu s leflunomidem může zvyšovat riziko pancytopenie.
Současné užívání merkaptopurinu a methotrexátu může zvyšovat plazmatické hladiny
merkaptopurinu, proto může být během současného užívání nezbytné upravit dávku.
Ve studii na zvířatech vedly nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně kyseliny salicylové, ke
snížení tubulární sekrece methotrexátu, a tím ke zvýšení toxicity v důsledku jeho zvýšených hladin.
Proto se NSAID a methotrexát v nízkých dávkách smějí používat současně pouze opatrně.
V klinických studiích, kde byly NSAID a kyselina salicylová podávány jako souběžná léčba
pacientům s revmatoidní artritidou, však nebylo žádné zvýšení nežádoucích účinků pozorováno. Léčba
revmatoidní artritidy takovými léčivými přípravky může během léčby nízkými dávkami methotrexátu
pokračovat, nicméně pouze pod pečlivým lékařským dohledem.
Při současném podávání NSAID a zejména vysokých dávek methotrexátu byly hlášeny závažné
nežádoucí účinky, včetně úmrtí, neočekávaně silného útlumu kostní dřeně, aplastické anemie a
gastrointestinální toxicity.
Za přítomnosti rizikových faktorů, např. hraniční renální funkce, se současné podávání NSAID a
methotrexátu nedoporučuje.
Současné podávání methotrexátu a základních terapeutik (např. sloučeniny zlata, penicilamin,
hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin, cyklosporin) nebylo hodnoceno, přičemž zvýšení
toxických účinků methotrexátu nelze vyloučit.
Kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může účinky methotrexátu zesilovat, protože sulfasalazin
vyvolává inhibici syntézy kyseliny listové. To může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků, i
když v několika studiích byl tento účinek pozorován pouze u jednotlivých pacientů.
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá
antibiotika, mohou snižovat absorpci methotrexátu ve střevě nebo ovlivňovat enterohepatální cirkulaci
inhibicí střevní mikroflóry a bakteriálního metabolismu methotrexátu.
Peniciliny a sulfonamidy mohou v ojedinělých případech snižovat renální clearance methotrexátu,
takže může dojít ke zvýšení sérových koncentrací methotrexátu provázených hematologickou a
gastrointestinální toxicitou.
Renální tubulární sekrece se snižuje ciprofloxacinem; podávání methotrexátu s tímto léčivým
přípravkem se musí pečlivě sledovat.
Pyrimethamin nebo kotrimoxazol používané v kombinaci s methotrexátem mohou vyvolat
pancytopenii, pravděpodobně aditivní inhibicí reduktázy kyseliny dihydrolistové v důsledku působení
těchto látek a methotrexátu (interakce mezi sulfonamidy a methotrexátem viz výše).
11/20
Současné podávání inhibitorů protonové pumpy (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) může vést
k opožděné nebo inhibované renální eliminaci methotrexátu, a tím ke zvýšeným plazmatickým
hladinám methotrexátu s klinickými známkami a příznaky toxicity methotrexátu. Opatrnost je třeba
zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Methotrexát může snižovat clearance theofylinu. Proto je nutno při současném podávání
s methotrexátem hladiny theofylinu sledovat.
Následující léčivé přípravky mohou zvýšit biologickou dostupnost methotrexátu (nepřímé zvýšení
dávky) a zvýšit jeho toxicitu v důsledku vytěsnění methotrexátu z vazby na plazmatické proteiny:
deriváty aminofenazonu, kyselina para-aminobenzoová, barbituráty, doxorubicin, perorální
kontracepce, fenylbutazon, fenytoin, probenecid, salicyláty, sulfonamidy, tetracykliny, trankvilizéry,
deriváty sulfonylmočoviny, peniciliny, pristinamycin a chloramfenikol. Současné podávání
methotrexátu je proto nutno pečlivě sledovat.
Následující léčivé přípravky mohou vést ke snížení tubulární sekrece a v důsledku toho ke zvýšení
toxicity methotrexátu, zejména v rozmezí nízkých dávek: kyselina para-aminohippurová, nesteroidní
protizánětlivé léky, probenecid, salicyláty, sulfonamidy a další slabé organické kyseliny. Současné
podávání methotrexátu je proto nutno pečlivě sledovat.
Během (před)léčby léčivými přípravky spojenými s možností nežádoucích účinků na kostní dřeň
(např. deriváty aminofenazonu, chloramfenikol, fenytoin, pyrimethamin, sulfonamidy, trimethoprim-
sulfamethoxazol, cytostatika) je nutno dbát na možnost výrazných poruch krvetvorby v důsledku léčby
methotrexátem.
Při současném podávání triamterenu a methotrexátu byl popsán útlum kostní dřeně a snížené hladiny
folátu.
Živé vakcíny se během léčby methotrexátem nesmí podávat (viz bod 4.4).
Bylo hlášeno, že současné podávání levetiracetamu a methotrexátu snižuje clearance methotrexátu,
což vede ke zvýšeným/prodlouženým koncentracím methotrexátu v krvi na potenciálně toxické
hladiny. U pacientů léčených současně těmito dvěma léčivými přípravky je nutno pečlivě sledovat
hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi.
Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátů, což vede ke zvýšené
toxicitě projevující se těžkou nepredikovatelnou myelosupresí a stomatitidou a v případě
intratekálního podání ke zvýšené závažné a nepředvídatelné neurotoxicitě. I když lze tento účinek
omezit podáním kalcium-folinátu, je třeba se vyhnout souběžnému používání oxidu dusného a
methotrexátu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz
bod 4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je
nutno, aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení
normálního vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření. Ve studiích na zvířatech bylo
prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou, zejména v prvním trimestru
(viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno, že může způsobit úmrtí
plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např. kraniofaciálních,
kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).
12/20
Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství
existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních
malformací.
• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným
v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním
léčených jinými přípravky než methotrexátem.
• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během
těhotenství methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě
narozených dětí u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než
methotrexátem.
K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než
30 mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních
malformací, zejména u dávek běžně užívaných v onkologických indikacích.
V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh
těhotenství.
Při použití v onkologických indikacích se methotrexát nemá podávat během těhotenství, zejména
v prvním trimestru těhotenství. V každém individuálním případě je nutno zvážit přínos léčby oproti
možnému riziku pro plod. Pokud je přípravek používán během těhotenství, nebo jestliže pacientka
otěhotní při užívání methotrexátu, je nutno pacientku informovat o možném riziku pro plod.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen
Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musí být ženy ve
fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí
vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je
třeba těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém
vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování
těhotenství.
Antikoncepce u mužů
Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že
methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.
Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální
expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje
dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální
expozici.
Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání
spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 6 měsíců po ukončení podávání
methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 6 měsíců po přerušení podávání
methotrexátu nesmí darovat sperma.
Kojení
Jelikož je methotrexát vylučován do mateřského mléka a může mít toxické účinky na kojené dítě, je
kojení během léčby kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud je zvažováno použití léčiva během období
kojení, musí být kojení před zahájením léčby ukončeno.
Fertilita
Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno,
že methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou
13/20
pravděpodobně po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní. U onkologických indikací se
doporučuje, aby ženy, které plánují otěhotnět, pokud možno navštívily před léčbou genetické poradní
centrum, a muži si před zahájením léčby vyžádali informace o uchování spermatu, jelikož methotrexát
může být ve vysokých dávkách genotoxický (viz bod 4.4).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Jelikož se během užívání methotrexátu mohou objevit nežádoucí účinky na centrální nervový systém,
jako je únava a závratě, může být v ojedinělých případech schopnost řídit a/nebo obsluhovat stroje
zhoršena. To ve zvýšené míře platí ve spojení s alkoholem.
4.8 Nežádoucí účinky
Výskyt a závažnost nežádoucích účinků závisí na dávce, způsobu podání a trvání podávání
methotrexátu. Jelikož se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytnout i kdykoliv při nízkých
dávkách, je nezbytné, aby lékař monitoroval pacienta pravidelně v krátkých intervalech.
Pokud dojde k rozpoznání nežádoucích účinků včas, je většina z nich reverzibilní.
Některé z níže uvedených závažných nežádoucích účinků však mohou ve velmi vzácných případech
vést k náhlému úmrtí.
Pokud se nežádoucí účinky vyskytnou, je potřeba snížit dávku nebo přerušit léčbu v závislosti na
jejich závažnosti a intenzitě a přijmout příslušná opatření (viz bod 4.9). Pokud je léčba methotrexátem
obnovena, je třeba v ní pokračovat s opatrností, po pečlivém vyhodnocení nezbytnosti léčby a se
zvýšenou opatrností vzhledem k možnému znovuobjevení toxicity.
Dávku omezujícími toxickými účinky jsou obvykle myelosuprese a mukositida. Jejich závažnost
závisí na dávce, způsobu podání a trvání podávání methotrexátu. Mukositida se objevuje přibližně 3 až
dní po podání methotrexátu, leukopenie a trombocytopenie se objevují 5 až 13 dní po podání
methotrexátu. Myelosuprese a mukositida jsou u pacientů s nenarušenými eliminačními mechanismy
obecně reverzibilní do 14 dnů.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou trombocytopenie, leukopenie, bolest hlavy, vertigo,
kašel, ztráta chuti k jídlu, průjem, bolest břicha, nauzea, zvracení, ulcerózní stomatitida (zvláště během
prvních 24 až 48 hodin po podání methotrexátu), zvýšení hladin jaterních enzymů a bilirubinu,
alopecie, snížená clearance kreatininu, únava a malátnost.
První známkou toxicity je obvykle ulcerózní stomatitida.
Frekvence nežádoucích účinků v této tabulce je definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Další podrobnosti jsou uvedeny pod tabulkou.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Infekce a
infestace
Herpes
zoster
Oportunní
infekce,
které mohou
být smrtelné
Sepse
(včetně
letální
sepse)
Herpes
simplex,
hepatitis,
kryptokokóz
a,
histoplazmóz
a,
cytomegalovi
Pneumonie,
reaktivace
infekce virem
hepatitidy B,
exacerbace
infekce
vyvolané
virem
14/20
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
rové infekce,
včetně
pneumonie,
disseminova
ný herpes
simplex,
nokardióza,
pneumonie
vyvolaná
Pneumocysti
s jirovecii*
hepatitidy C
Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
Maligní
lymfom*
Poruchy
krve a
lymfatické
ho
systému*
Trombocyto
penie,
leukopenie
Anemie,
pancytopeni
e,
myelosupres
e,
agranulocytó
za
Megaloblast
ová anemie
Aplastická
anemie,
eosinofilie,
neutropenie,
lymfadenopa
tie (částečně
reverzibilní),
lymfoprolifer
ativní
onemocnění
(viz popis
níže)
(částečně
reverzibilní)
Poruchy
imunitního
systému*
Alergické
reakce až
anafylaktick
ý šok,
imunosupres
e
Hypogamagl
obulinemie
Poruchy
metabolis
mu a
výživy
Diabetes
mellitus
Psychiatric
ké poruchy
Deprese Změny
nálady,
přechodné
poruchy
percepce
Poruchy
nervového
Bolest
hlavy,
Ospalost,
parestezie
Hemiparéza,
zmatenost
Paréza,
poruchy
Myastenie a
bolest v
Neurotoxicita,
arachnoiditida,
15/20
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
systému vertigo řeči včetně
dysartrie a
afázie,
leukoencefa
lopatie
končetinách,
dysgeuzie
(kovová
pachuť),
akutní
aseptická
meningitida,
meningismus
(paralýza,
zvracení),
syndrom
hlavového
nervu,
parestezie /
hypestezie
paraplegie,
stupor, ataxie,
demence,
zvýšení tlaku
cerebrospinální
tekutiny
Poruchy
oka
Konjunktivit
ida
Postižení
zraku
(částečně
závažné),
závažná
trombóza
retinální
žíly
Periorbitální
edém,
blefaritida,
epifora,
fotofobie,
přechodná
slepota,
ztráta zraku
Srdeční
poruchy
Perikarditida,
perikardiální
výpotek,
perikardiální
tamponáda
Cévní
poruchy
Vaskulitida,
alergická
vaskulitida
Hypotenze,
tromboemb
olické
příhody
(včetně
arteriální
trombózy,
cerebrální
trombózy,
tromboflebit
idy, hluboké
žilní
trombózy)
Respirační
, hrudní a
mediastiná
lní
poruchy*
Kašel Plicní
komplikace
v důsledku
intersticiální
alveolitidy/p
neumonitidy
a související
úmrtí (bez
ohledu na
dávku a
trvání léčby
methotrexáte
Plicní
fibróza,
pleurální
výpotek
Faryngitida,
respirační
zástava,
plicní
embolie
Chronická
intersticiální
plicní nemoc,
reakce
s kašlem,
dušností a
patologický
mi nálezy
v plicních
funkčních
testech
podobající se
Plicní
alveolární
krvácení**,
bolest na hrudi,
hypoxie
16/20
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
m). asthma
bronchiale
Gastrointe
stinální
poruchy*
Ztráta chuti
k jídlu,
průjem
(zejména
během
prvních až 48 hodin
po podání
methotrexát
u), bolest
břicha,
nauzea,
zvracení,
ulcerózní
stomatitida
(zejména
během
prvních až 48 hodin
po podání
methotrexát
u)
Gastro-
intestinální
vředy a
krvácení,
pankreatitida
Enteritida,
gingivitida,
meléna
Hematemeze Neinfekční
peritonitida,
perforace
střeva,
glositida
Poruchy
jater a
žlučových
cest*
Zvýšení
hladin
jaterních
enzymů
(ALAT
[GPT],
ASAT
[GOT],
alkalické
fosfatázy a
bilirubinu)
Hepatotoxici
ta,
hepatosteató
za, chronická
jaterní
fibróza a
cirhóza,
pokles
hladiny
sérového
albuminu
Akutní
hepatitida
Akutní
nekróza jater,
akutní
degenerace
jater, selhání
jater
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně*
Alopecie Exantém,
erytém,
svědění,
fotosenzitivi
ta, kožní
ulcerace
Stevens-
Johnsonův
syndrom*,
toxická
epidermální
nekrolýza
(Lyellův
syndrom)*,
jako závažné
projevy
toxicity;
herpetiformn
í kožní
vyrážka,
kopřivka,
zvýšená
pigmentace
Akné,
petechie,
ekchymóza,
erythema
multiforme,
erythematóz
ní vyrážky,
zvýšená
pigmentace
nehtů,
onycholýza
Furunkulóza,
teleangiektáz
ie, akutní
paronychie
Léková reakce
s eosinofilií a
systémovými
příznaky (drug
reaction with
eosinophilia
and systemic
symptoms -
DRESS),
dermatitida,
kožní exfoliace
/ exfoliativní
dermatitida
17/20
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
kůže,
nodulóza,
zhoršené
hojení ran
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Artralgie,
myalgie,
osteoporóza
Únavová
zlomenina
Osteonekróza
čelisti
(sekundární při
lymfoproliferat
ivních
onemocněních)
Poruchy
ledvin a
močových
cest*
Snížená
clearance
kreatininu
Nefropatie,
selhání
ledvin,
cystitida
s ulcerací
(případně s
hematurií),
porucha
močení,
dysurie,
oligurie,
anurie
Hyperurike
mie,
zvýšené
koncentrace
močoviny a
kreatininu v
séru,
azotemie
Hematurie,
proteinurie
Stavy
spojené s
těhotenství
m,
šestinedělí
m a
perinatální
m
obdobím
Abnormality
plodu
Potrat Úmrtí plodu
Poruchy
reprodukč
ního
systému a
prsu
Vaginální
zánět a
ulcerace
Přechodná
oligospermi
e,
přechodné
poruchy
menstruace
Porucha
oogeneze/spe
rmatogeneze
*,
neplodnost*,
poruchy
cyklu, ztráta
libida,
impotence,
vaginální
výtok,
gynekomasti
e
Urogenitální
dysfunkce
Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
Únava,
malátnost
Pyrexie Třesavka,
edém
* Informace o závažných nežádoucích účincích viz bod 4. 18/20
** Byla hlášena při léčbě methotrexátem v revmatologických a souvisejících indikacích
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Byly hlášeny případy předávkování, někdy fatální, kdy byla týdenní dávka perorálního methotrexátu
nesprávně užívána denně. V těchto případech byly často hlášenými příznaky hematologické a
gastrointestinální reakce.
Např. leukopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie, myelosuprese, mukositida,
stomatitida, vředy v ústech, nauzea, zvracení, ale také gastrointestinální ulcerace a krvácení.
V některých případech nebyly přítomny žádné známky intoxikace.
Rovněž existují hlášení úmrtí v důsledku předávkování. V těchto případech byla rovněž hlášena sepse,
septický šok, selhání ledvin a aplastická anemie.
Terapeutická opatření při předávkování
Jako specifické antidotum k zabránění a léčbě toxických nežádoucích účinků methotrexátu je
k dispozici kalcium-folinát.
Při poklesu leukocytů po nízkých dávkách methotrexátu lze ihned injikovat i.v. nebo i.m. 6 až 12 mg
kalcium-folinátu, a poté následně několikrát (nejméně 4krát) stejnou dávku ve 3-6hodinových
intervalech.
Účinnost kalcium-folinátu se snižuje s prodlužujícím se intervalem mezi podáním methotrexátu a
podáváním kalcium-folinátu. Ke stanovení optimální dávky a trvání podávání kalcium-folinátu je
nezbytné sledovat sérové hladiny methotrexátu.
Při masivním předávkování může být nezbytná hydratace a alkalizace moči, aby se zamezilo vysrážení
methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech.
Pokud je intoxikace způsobena výrazně opožděnou eliminací (sérové hladiny methotrexátu), např.
v důsledku akutní renální nedostatečnosti, lze zvážit hemodialýzu a/nebo hemoperfuzi.
Účinné clearance methotrexátu bylo dosaženo pomocí hemodialýzy pomocí vysokoprůtokového
dialyzátoru.
Standardní hemodialýza ani peritoneální dialýza ke zlepšené eliminaci methotrexátu nevedly.
U pacientů s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou
artritidou nebo s psoriasis vulgaris může podávání kyseliny listové nebo folinové snížit toxicitu
methotrexátu (gastrointestinální symptomy, zánět sliznice dutiny ústní, vypadávání vlasů a zvýšení
hladin jaterních enzymů), viz bod 4.5. Před podáním přípravků s kyselinou listovou se doporučuje
sledování hladin vitaminu B12, protože kyselina listová může maskovat stávající nedostatek vitaminu
B12, zejména u dospělých pacientů starších 50 let.
19/20
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina:
ostatní imunosupresiva, ATC kód: L04AX
Methotrexát je antagonista kyseliny listové a patří do skupiny cystostatik označovaných jako
antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolát reduktázy a tím inhibuje syntézu
DNA. Zatím není známo, zda je účinnost methotrexátu v léčbě psoriázy, psoriatické artritidy a
chronické polyartritidy vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem, a v jaké míře
k těmto účinkům přispívá methotrexátem indukované zvýšení extracelulární hladiny adenosinu
v zánětlivém místě.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálním podání je methotrexát absorbován z gastrointestinálního traktu. Pokud je podáván
v nízkých dávkách (7,5 mg/m2 až 80 mg/m2 tělesného povrchu), má průměrnou biologickou
dostupnost zhruba 70 %, i když jsou možné jak individuální, tak mezidruhové odchylky 25-100 %.
Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 1-2 hodiny. Subkutánní, intravenózní a
intramuskulární podání vykázalo podobnou biologickou dostupnost. Přibližně 50 % methotrexátu se
váže na plazmatické proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké koncentrace ve formě
polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou přetrvávat po několik
týdnů nebo měsíců. Při nízkých dávkách přechází methotrexát v malém množství do mozkomíšního
moku; při vysokých dávkách (300 mg/kg tělesné hmotnosti) byly v likvoru nalezeny koncentrace mezi
a 7 μg/ml. Konečný eliminační poločas je v průměru 6-7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3-hodin). Biologický poločas může být prodloužen až čtyřikrát u pacientů s třetím distribučním
prostorem (pleurální výpotek, ascites). Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno
intrahepatálně. Hlavním metabolitem je 7-hydroxymethotrexát.
Vylučování probíhá hlavně v nezměněné formě primárně glomerulární filtrací a aktivní sekrecí
v proximálním tubulu. Přibližně 5 až 20 % methotrexátu a 1 až 5 % 7-hydroxymethotrexátu je
vylučováno žlučí. Dochází k výraznému enterohepatálnímu oběhu.
Při renální insuficienci je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda hepatální insuficience
vyvolává snížení eliminace methotrexátu.
Methotrexát prochází placentou u potkanů a opic.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Chronická toxicita
Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů ukázaly toxický účinek ve formě gastrointestinálních
lézí, myelosuprese a hepatotoxicity.
Mutagenní a karcinogenní potenciál
Dlouhodobé studie u potkanů, myší a křečků neukázaly žádný tumorigenní potenciál methotrexátu.
Methotrexát vyvolává genové a chromozomální mutace jak in vitro, tak in vivo. U člověka se
předpokládá mutagenní účinek.
Reprodukční toxicita
Teratogenní účinek byl zjištěn u čtyř druhů (potkani, myši, králíci, kočky). U opic druhu rhesus se
nevyskytly žádné malformace srovnatelné s člověkem.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
20/20
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Bramborový škrob
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC blistr uzavřený hliníkovou fólií.
Methotrexat Ebewe 2,5 mg tablety: 20, 25, 30, 50 nebo 100 tablet
Methotrexat Ebewe 5 mg tablety: 20 nebo 50 tablet
Methotrexat Ebewe 10 mg tablety: 10, 15, 30 a 50 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Methotrexat Ebewe 2,5 mg tablety: 44/270/10-C
Methotrexat Ebewe 5 mg tablety: 44/271/10-C
Methotrexat Ebewe 10 mg tablety: 44/272/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 31. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
11. 11.
Methotrexat ebewe
从我们的药房中选择我们提供的产品
