/ 17
sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Linezolid Olikla 2 mg/ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje linezolidum 2 mg.
Jeden 300ml infuzní vak obsahuje linezolidum 600 mg.
Pomocné látky:
Jeden 300ml infuzní vak obsahuje 114 mg sodíku.
Jeden 300ml infuzní vak obsahuje 13,7 g glukózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok.
Popis přípravku: čirý, bezbarvý až žlutý roztok prakticky prostý viditelných částic.
pH roztoku: 4,5–6,0.
Osmolalita: 250–350 mosmol/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Nozokomiální pneumonie.
Komunitní pneumonie.
Linezolid Olikla je určen k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie, které jsou
vyvolané grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí na přípravek. Při
určování vhodnosti léčby přípravkem je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo
informace o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné
organismy viz bod 5.1).
Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní
patogeny prokázány nebo očekávány musí být současně zahájena specifická léčba proti
gramnegativním organismům.
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4).
Linezolid Olikla je určen k léčbě komplikované infekce kůže a měkkých tkání pouze, bylo-li
mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí
na přípravek.
Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podán
pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou
infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud není alternativní volba léčby dostupná (viz 4.4). Za
těchto okolností musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.
/ 17
Léčba přípravkem Linezolid Olikla smí být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným
odborníkem jako je mikrobiolog nebo specialista v oboru infektologie.
Pokud je zjištěna nebo se předpokládá infekce gramnegativním patogenem, je nutná kombinovaná
terapie (viz bod 5.1).
Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání
antibakteriálních léčivých látek.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčbu zahajujeme infuzí nebo potahovanými tabletami.
Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou linezolidu, mohou být převedeni na některou
z perorálních forem, jakmile je to klinicky indikováno. V takových případech není nutná žádná úprava
dávkování, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100% biologickou dostupnost.
Doporučené dávkování a trvání léčby u dospělých:
Trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na klinické odpovědi pacienta na léčbu.
Následující doporučení odpovídají době trvání léčby použité v klinických studiích. U některých typů
infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.
Maximální doba léčby je 28 dní.
Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů nebyla dosud stanovena
(viz bod 4.4).
U infekcí spojených se souběžnou bakteriemií není nutné žádné zvýšení doporučené dávky nebo
prodloužení doby trvání léčby.
Doporučená dávka pro infuzní roztok a tablety je identická a je následující:
Infuzní roztok
Infekce Dávkování Trvání léčby
Pneumonie (nozokomiální i komunitní) 600 mg i.v. dvakrát denně
10–14 dní Infekce kůže a měkkých tkání 600 mg i.v. dvakrát denně
Pediatrická populace
Pro stanovení dávkování linezolidu u dětí a dospívajících (ve věku < 18 let) nejsou k dispozici dostatečná
data o bezpečnosti a účinnosti (viz body 5.1. a 5.2). Dokud nebudou k dispozici další data, nedoporučuje
se podávání linezolidu v této věkové skupině.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Těžká porucha funkce ledvin (tzn. CLCR<30 ml/min):
Není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až
desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
/ 17
má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko.
Protože se přibližně 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být
linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté
míry dialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich
koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní
opatrností a pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.
V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální
ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než
hemodialýza).
Porucha funkce jater
Není nutná žádná úprava dávkování. Klinická data jsou však omezená, a proto se použití u těchto
pacientů doporučuje pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.a 5.2).
Způsob podání
Doporučená dávka linezolidu může být podána intravenózně nebo perorálně dvakrát denně.
Infuzní roztok
Cesta podání: intravenózní.
Infuzní roztok se aplikuje v průběhu 30-120 minut.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na linezolid nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Linezolid se nesmí podávat pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B
(např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid), ani v období dvou týdnů po užití takových
léčivých přípravků.
Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, nesmí
se linezolid podávat pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci
níže uvedenými přípravky:
Klinická diagnóza: nekontrolovaná hypertenze, feochromocytom, karcinoid, tyreotoxikóza, bipolární
deprese, schizoafektivní poruchy, stavy akutní konfuze.
Přípravky: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva,
agonisté serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika
(včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanolaminu), vazopresiva (např.
epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.
Data z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka, a proto musí být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myelosuprese
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, pancytopenie
a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, dotčené hematologické parametry vzrostly po
/ 17
vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků zřejmě souvisí s dobou
trvání léčby. Starší pacienti léčení linezolidem mohou mít vyšší riziko rozvoje krevních dyskrazií než
mladší pacienti. Trombocytopenie se může vyskytnout častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin bez ohledu na to, jestli jsou na dialýze, či nikoli. Proto se doporučuje pečlivé monitorování
krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anémii, granulocytopenii nebo trombocytopenii; užívají
současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě
ovlivňovat počet či funkci trombocytů; mají těžkou poruchu funkce ledvin; jsou léčeni déle než 10–
14 dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze tehdy, pokud je možné pečlivé
monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.
Pokud se během léčby linezolidem objeví významná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není
její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné zavést intenzivní
monitorování krevního obrazu a adekvátní léčebné postupy.
U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny
hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) jednou týdně, nezávisle na
krevním obraze při zahájení léčby.
Ve studiích zvláštní povahy (compassionate use) byl u pacientů léčených linezolidem po dobu delší než
doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí
podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny v poregistračním
období. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy sideroblastické anémie.
Většina pacientů, u nichž byl znám čas jejího nástupu, byla linezolidem léčena déle než 28 dnů.
Většina pacientů se plně či částečně zotavila po vysazení linezolidu a to bez ohledu na to, jestli byla
anémie léčena či nikoli.
Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení u pacientů s krevními infekcemi vyvolanými
grampozitivními mikroorganismy souvisejícími s katetrem
V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla
patrna zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/dikloxacilinem/oxacilinem [78/363 (21,5 %) vs
58/363 (16,0 %)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím míru mortality byl výchozí stav grampozitivní
infekce. Míra mortality byla obdobná u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními
organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58-1,59), avšak byla významně vyšší
(p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u
pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95% interval
spolehlivosti: 1,38-4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících
po ukončení podávání hodnoceného léčiva Během studie bylo v rameni s linezolidem prokázáno
získání infekce vyvolané gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v
důsledku gramnegativní či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům
s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí
gramnegativními organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné (viz bod 4.1). V
těchto případech musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.
Průjem a kolitida související s antibiotiky
Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu
vyvolávaného bakterií Clostridium difficile, byly hlášeny v souvislosti s téměř všemi antibiotiky
včetně linezolidu, v rozsahu od mírného průjmu až po fatální kolitidu.
Proto je důležité brát tuto diagnózu v úvahu u pacientů, u nichž se během léčby linezolidem nebo po ní
rozvinul závažný průjem. V případě prokázaného nebo suspektního průjmu nebo kolitidy související s
antibiotiky má být přerušena probíhající léčba antibakteriálními léky včetně linezolidu a okamžitě
zahájena vhodná léčebná opatření. Léky inhibující střevní peristaltiku jsou v tomto případě
kontraindikovány.
/ 17
Laktátová acidóza
Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání
linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení,
bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky
ošetřeni. Pokud se vyskytne laktátová acidóza, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v
porovnání s možnými riziky.
Mitochondriální dysfunkce
Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku této inhibice se mohou
vyskytnout nežádoucí příhody, jako jsou laktátová acidóza, anémie nebo neuropatie (optického nervu
a periferní). Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.
Serotoninový syndrom
Zaznamenán byl také spontánní výskyt případů serotoninového syndromu při souběžném používání
linezolidu a serotonergních přípravků, např. antidepresiv jako selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotonergních přípravků
kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně se serotonergními
přípravky naprosto nezbytné. V takových případech mají být pacienti pečlivě monitorováni, zda se u
nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních
funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky
vyskytnou, musí lékař zvážit přerušení podávání buď jednoho nebo i obou přípravků. Po vysazení
souběžně podávaného serotonergního přípravku se mohou vyskytnout abstinenční příznaky.
Periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena periferní neuropatie a neuropatie optického nervu a
optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty
léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.
Všichni pacienti mají být poučeni, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny
zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto
případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u očního specialisty. Pokud
jakýkoliv pacient dostává přípravek Linezolid Olikla déle než doporučených 28 dní, musí být
pravidelně kontrolovány jeho zrakové funkce.
Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie optického nervu, další podávání přípravku
Linezolid Olikla musí být posouzeno vůči potenciálnímu riziku.
Riziko neuropatií může být zvýšeno, pokud je linezolid podáván pacientům, kteří v současné době
užívají nebo v nedávné době užívali antimykobakteriální přípravky.
Křeče
Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených linezolidem. Ve většině těchto případů byly
hlášeny záchvaty křečí v anamnéze nebo rizikové faktory těchto záchvatů. Pacienti mají být poučeni o
nutnosti informovat svého lékaře, pokud prodělali v minulosti záchvaty křečí.
Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy, nicméně v dávkách použitých k
antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi omezené údaje ze
studií lékových interakcí a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům s existujícími stavy,
a/nebo souběžnou medikací, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO.
Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a
monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).
Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
Pacienti mají být upozorněni, že nemají konzumovat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz
bod 4.5).
Superinfekce
/ 17
Účinek linezolidu na normální střevní flóru nebyl v klinických studiích hodnocen.
Používání antibiotik může příležitostně způsobit superinfekci necitlivými mikroorganismy. Například
během klinických studií byla u přibližně 3 % pacientů dostávajících doporučené dávky linezolidu
zaznamenána s lékem související kandidóza. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést
vhodná opatření.
Zvláštní populace
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se má linezolid používat se zvláštní opatrností a pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se podávání linezolidu doporučuje pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha fertility
Linezolid reverzibilně snížil fertilitu a indukoval abnormální morfologii spermií u dospělých potkaních
samců při expozičních hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u člověka. Možné účinky
linezolidu na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).
Klinická hodnocení
Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyla stanovena.
Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s lézemi diabetické nohy, s dekubity
nebo s ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo s gangrénou. Zkušenosti s použitím
linezolidu v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.
Pomocné látky
Přípravek obsahuje 13,7 g glukózy v jednom infuzním vaku. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů
s cukrovkou.
Tento léčivý přípravek obsahuje 114 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jednom infuzním vaku,
což odpovídá přibližně 4,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého podle WHO, který činí 2 g sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi
málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se současnou
medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za
těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování pacienta (viz body
4.3 a 4.4).
Možná interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku
U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního
tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Souběžné podávání
linezolidu buď s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolalo průměrné zvýšení
systolického krevního tlaku řádově o 30 – 40 mm Hg, v porovnání se zvýšením o 11 – 15 mm Hg u
samotného linezolidu, 14 – 18 mm Hg buď u samotného pseudoefedrinu nebo samotného
fenylpropanolaminu a 8 – 11 mm Hg u placeba. Obdobné studie u pacientů s hypertenzí nebyly
provedeny. K dosažení požadované odezvy na léky s vazopresorickým účinkem (včetně
dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, pokud jsou podávány současně s
linezolidem.
Možná interakce se serotonergními přípravky
/ 17
Možná léková interakce s dextromethorfanem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným
subjektům byl podán dextromethorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem
nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků používajících linezolid a dextromethorfan nebyly
pozorovány žádné projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí,
diaforéza a hyperpyrexie).
Postmarketinkové sledování: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném používání
linezolidu a dextromethorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu, které
odezněly po přerušení podávání obou přípravků.
Během klinického použití linezolidu se serotonergními přípravky včetně antidepresiv, jako jsou
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) byly hlášeny případy serotoninového
syndromu. Přestože je souběžné podávání těchto látek kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.uvedeno doporučení, jak postupovat u pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a
serotonergními přípravky nevyhnutelná.
Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována
signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je nutné se vyhnout současné konzumaci
nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako vyzrálé sýry, kvasnicové
extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová
omáčka).
Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PLinezolid není v detekovatelné míře metabolizován prostřednictvím enzymatického systému
cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje žádné klinicky významné lidské CYP izoformy (1A2, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Obdobně, linezolid neindukuje izoenzymy P450 u potkanů.
Proto se u linezolidu neočekávají žádné lékové interakce indukované CYP450.
Rifampicin
Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl hodnocen u šestnácti zdravých
dospělých dobrovolníků mužského pohlaví, kterým bylo podáváno 600 mg linezolidu dvakrát denně po
dobu 2,5 dne. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala
vůbec. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti %: 15–27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90 %: 27–37]. Mechanismus této interakce ani
její klinická významnost nejsou známy.
Warfarin
Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo k
10% snížení průměrné hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru protrombinového času (INR)
a 5% snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici
dostatečné údaje o pacientech, kteří dostávali linezolid a warfarin.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání linezolidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Existuje potenciální riziko pro člověka.
Linezolid Olikla lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to nezbytně nutné, tj. pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos pro matku převýší možné riziko pro dítě.
Kojení
Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka. Proto má být kojení před podáním přípravku a během jeho používání přerušeno.
/ 17
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že linezolid způsobil snížení fertility (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz body 4.4. a
4.8) během používání linezolidu a mají být poučeni, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali
stroje, pokud se kterékoli z těchto příznaků vyskytnou.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže uvedená tabulka poskytuje seznam nežádoucích účinků léčivého přípravku s frekvencí založenou
na údajích (bez ohledu na příčinu) z klinických studií, v nichž více než 2000 dospělých pacientů
dostávalo doporučené dávky linezolidu po dobu až 28 dnů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %) a zvracení (4,0 %).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky související s léčivým přípravkem, které vedly k přerušení
léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků souvisejících
s podáváním léčivého přípravku přibližně 3 % pacientů přerušily léčbu.
Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce s kategorií četnosti
není známo, protože skutečnou četnost nelze z dostupných údajů stanovit.
Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou četností pozorovány a zaznamenány tyto nežádoucí
účinky: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥
1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třída
orgánových
systémů
časté (≥ až < 1/10)
méně časté (≥
1/1000 až <
1/100)
vzácné (≥ 000 až < 000)
velmi
vzácn
é (<
000)
není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Kandidóza,
orální
kandidóza,
vaginální
kandidóza,
mykotické
infekce
Vaginitida Kolitida
spojená s
antibiotiky
včetně
pseudomembr
anózní
kolitidy*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie*† Leukopenie*,
neutropenie,
trombocytopeni
e*, eozinofilie
Pancytopenie* Myelosuprese
*,
sideroblastická
anémie*
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaxe
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyponatremie Laktátová
acidóza*
Psychiatrické
poruchy
Insomnie
/ 17
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
změny chuti
(kovová chuť),
závrať
Křeče*,
hypestezie,
parestezie
Serotoninový
syndrom**,
periferní
neuropatie*
Poruchy oka Rozmazané
vidění*
Změny defektů
zrakového
pole*
Neuropatie
optického
nervu *,
optická
neuritida*,
ztráta zraku*,
změny
zrakové
ostrosti*,
změny
barevného
vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční
poruchy
Arytmie
(tachykardie)
Cévní poruchy Hypertenze Tranzitorní
ischemické
ataky, flebitida,
tromboflebitida
Gastrointestiná
lní poruchy
Průjem, nauzea,
zvracení,
lokalizovaná
nebo celková
bolest břicha,
zácpa, dyspepsie
Pankreatitida,
gastritida, břišní
distenze, sucho
v ústech,
glositida, řídká
stolice,
stomatitida,
změna barvy
jazyka nebo
onemocnění
jazyka
Povrchové
zbarvení zubů
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
jaterní testy,
zvýšené hodnoty
AST, ALT nebo
alkalické
fosfatázy
Zvýšená
hodnota
celkového
bilirubinu
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Svědění,
vyrážka
Kopřivka,
dermatitida,
diaforéza
Bulózní kožní
onemocnění
odpovídající
popisu
Stevens-
Johnsonova
syndromu a
toxické
epidermální
nekrolýzy,
angioedém,
alopecie
10 / 17
Poruchy ledvin
a močových
cest
Zvýšená
hodnota dusíku
močoviny v krvi
(BUN)
Renální selhání
zvýšená hodnota
kreatininu,
polyurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vulvovaginální
onemocnění
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka,
lokalizovaná
bolest
Zimnice, únava,
bolest v místě
vpichu, zvýšená
žízeň
Vyšetření Biochemie:
Zvýšení hladiny
LDH,
kreatinkinázy,
lipázy, amylázy
nebo glukózy po
jídle.
Snížení
celkového
proteinu,
albuminu,
sodíku nebo
vápníku.
Zvýšení nebo
snížení hladin
draslíku nebo
hydrogenuhličita
nu.
Hematologie:
Zvýšení počtu
neutrofilů nebo
eosinofilů.
Pokles
hemoglobinu,
hematokritu
nebo počtu
erytrocytů.
Zvýšení nebo
snížení počtu
trombocytů nebo
leukocytů.
Biochemie:
Zvýšení sodíku
nebo vápníku.
Snížení glukózy
po jídle. Zvýšení
nebo snížení
chloridu
Hematologie:
Zvýšený počet
retikulocytů.
Snížení počtu
neutrofilů
*Viz bod 4.**viz body 4.3 a 4.†viz níže
Následující nežádoucí účinky linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné:
lokalizovaná bolest břicha, tranzistorní ischemické ataky a hypertenze.
† V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván až 28 dnů, byla anémie hlášena u % pacientů. V klinických hodnoceních zvláštní povahy (compassionate use) u pacientů s život
ohrožujícími infekcemi a původními komorbiditami se anémie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1326)
11 / 17
při používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů, oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu
delší než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná anémie a vyžadující
transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených méně než 28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených
déle než 28 dnů.
Pediatrická populace
Údaje o bezpečnosti z klinických studií zahrnujících více než 500 pediatrických pacientů (ve věku od
narození do 17 let) nenaznačují, že by se bezpečnostní profil linezolidu pro pediatrické pacienty a pro
dospělé pacienty lišil.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Česká republika
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Není známo specifické antidotum.
Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace:
Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30 % z dávky
linezolidu se odstraní během tříhodinové hemodialýzy, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování
linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do
jisté míry odstranitelné dialýzou.
Příznaky toxicity u potkanů po dávce 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů
dávka 2000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva
ATC kód: J01XX
Všeobecné vlastnosti
Linezolid je syntetická antibakterální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro
působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganizmům. Selektivně
potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanismem účinku.
Linezolid se váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku
funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.
Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny.
Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 až 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus a
Streptococcus pneumoniae. V pokusu na zvířeti byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem
12 / 17
účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentrace (MIC)
infikujícího mikroorganismu.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST) pro kmeny stafylokoků a
enterokoků jsou: citlivé ≤ 4mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hodnoty rozlišení pro streptokoky (včetně S.
pneumoniae) jsou: citlivé ≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.
Hodnoty MIC pro rozlišení pro nespecifické kmeny jsou: citlivé ≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.
Hodnoty pro rozlišení pro nespecifické kmeny byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a
jsou nezávislé na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které
nebyly stanoveny specifické hodnoty a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.
Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné
získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Nezbytný je požadavek
odborného doporučení v případech, kdy účinnost léčby je, vzhledem k místní prevalenci rezistence,
nejistá.
KATEGORIE
Citlivé organismy
Grampozitivní aeroby:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafylokoky koaguláza-negativní
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptokoky skupiny C
Streptokoky skupiny G
Grampozitivní anaeroby:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Rezistentní organismy
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
*Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených indikacích.
Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae
a Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Rezistence
Zkřížená rezistence
Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými
izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin-
13 / 17
a erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organismům,
které jsou rezistentní k jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.
Frekvence rezistentní mutace
Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.
Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu dokumentován postupný pokles citlivosti u pacientů
s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena u
enterokoků, Staphylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno s
prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů. Pokud je
prokázán výskyt organismů rezistentních na antibiotika ve zdravotnickém zařízení, má být kladen
důraz na zavedení takových opatření, které by vedly ke kontrole infekce.
Studie u pediatrické populace
V otevřené studii byla u dětí od narození do věku 11 let porovnávána účinnost linezolidu (10 mg/kg,
každých 8 hodin) s vankomycinem (10–15 mg/kg, každých 6 – 24 hodin) při léčbě infekcí
způsobených suspektními nebo prokázanými rezistentními grampozitivními patogeny (včetně léčby
nozokomiální pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, katetrové bakteriemie,
bakteriemie neznámého původu, a jiných infekcí), Procento klinicky vyléčených v klinicky
hodnotitelné populaci bylo 89,3% (134/150) a 84,5% (60/71) pro linezolid, resp. vankomycin,(95%
IS: -4,9;14,6).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Linezolid Olikla obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na
inaktivní deriváty.
Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace
se dosahuje do dvou hodin od podání.
Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je
úplná (přibližně 100%).
Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té,
které je dosaženo u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a [směrodatná odchylka]) v rovnovážném stavu
po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.
V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly
zjištěny hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l.
Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den podávání.
Distribuce
Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se
celkové tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr
v tekutině postupující po epiteliální výstelce a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně
0,15:1,0, kdy se měření Cmax uskutečnilo v rovnovážném stavu.
V malých studiích u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu
mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k
plazmě 0,7:1,0.
Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní
deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-
142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je hlavním
14 / 17
lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny
aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní
metabolity.
Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírnou až střední
renální nedostatečností vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a
PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z
každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je
v průměru 5–7 hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně 65% z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky
linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální
clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na
zdánlivý eliminační poločas.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice dvěma primárním
metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 30 ml/min).
Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do
jisté míry odstranitelné dialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou po
dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo
lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.
U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší
plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba
desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu
se nezměnily.
Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezená
bezpečnostní data (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Dílčí údaje naznačují že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna u
pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. ChildPugh třída A nebo B).
Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla
hodnocena. Nicméně poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by
nedostatečnost jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolizmus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace (do 18 let věku)
Dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku nejsou k
dispozici, a proto není doporučeno užití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je
zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného
dávkování.
Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom,
že claearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale
snižuje se se vzrůstajícím věkem.
U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující
se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.
U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance
linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku
10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s
tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť
clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.
15 / 17
U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce
600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná
jako u dospělých užívajících stejnou dávku.
U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván
linezolid v dávce 10 mg/kg po 12 hodinách nebo po 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace
linezolidu v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu.
Terapeutické koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto
se použití linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového
systému nedoporučuje.
Starší pacienti
Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.
Ženy
Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 % v
přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u
mužů a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a
proto není nutná změna dávkování.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost samčích potkanů při vystavení přibližně stejným
hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto
účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich
pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých
potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně
ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem způsobené
účinky na fertilitu.
Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty,
varlat a nadvarlat byly zřejmé.
Reprodukční studie toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině
4x vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na
březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně ztráty celého vrhu, snížení
tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší.
U potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samici při expozicích nižších, než jsou předpokládané
klinické expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti
plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením
vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních
ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu
při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při
nízkých hladinách expozice 0,06násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od
AUC. Jednalo se o živočišné druhy se známou citlivostí k působení antibiotik.
Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkaních samic a nalezené koncentrace v
mléku byly vyšší než koncentrace linezolidu v plazmě matky.
Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.
U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla
pozorována ireverzibilní, minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace
sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii, provedené ve 3. měsíci.
Bylo prováděno citlivé morfologické hodnocení tkáně fixovaných perfuzí s cílem prokázat
degenerativní změnu optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla
16 / 17
patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl nejednoznačný z
důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu
byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a
může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.
Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity
neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto
Souhrnu údajů o přípravku.
Studie karcinogenity a onkogenity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a
nepřítomnosti genotoxicity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát glukózy, dihydrát natrium-citrátu (E 331), kyselina citronová (E 330), hydroxid sodný (E
524) (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (E 507) (na úpravu pH), voda pro injekci.
6.2 Inkompatibility
Do roztoku se nesmějí přidávat žádné přísady. Jestliže má být linezolid podán spolu s jiným léčivým
přípravkem, každý z nich musí být podán odděleně v souladu s pokyny pro jejich použití. Obdobně,
je-li použita stejná intravenózní souprava pro následnou infuzi několika léků, musí se souprava
propláchnout před a po podání linezolidu kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6).
Je známo, že Linezolid Olikla infuzní roztok je fyzikálně neslučitelný s následujícími látkami:
amfotericin B, chlorpromazin-hydrochlorid, diazepam, pentamidin-diisotionát, erythromycin-
laktobionát, sodná sůl fenytoinu a sulfamethoxazol/trimethoprim. Navíc je chemicky neslučitelný se
sodnou solí ceftriaxonu.
6.3 Doba použitelnosti
Před otevřením: 2 roky.
Po otevření: Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevírání nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky
uchování přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte vaky v krabici, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Léčivý přípravek Linezolid Olikla je balen v 300ml vacích z vícevrstvého polyolefinového filmu,
které jsou dodávány v kartonových krabicích.
Velikost balení:
10 infuzních vaků po 300 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Odstraňte obal až ve chvíli, kdy budete připraveni
k použití přípravku, a poté pevným stlačením vaku zkontrolujte, zda roztok nevytéká. Vytéká-li
roztok, nepoužívejte jej, jeho sterilita může být narušena. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte,
17 / 17
použit smí být pouze čirý roztok bez viditelných částic. Nepoužívejte vaky v sériovém propojení.
Veškerý nepoužitý roztok musí být znehodnocen.
Nepoužívejte částečně použitý vak.
Linezolid Olikla infuzní roztok je kompatibilní s následujícími roztoky: 5% glukóza, fyziologický
roztok (0,9% roztok chloridu sodného), Ringer-laktátový roztok (Hartmannův roztok).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Reg. č.: 15/739/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 4.
sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Linezolid Olikla 2 mg/ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje linezolidum 2 mg.
Jeden 300ml infuzní vak obsahuje linezolidum 600 mg.
Pomocné látky:
Jeden 300ml infuzní vak obsahuje 114 mg sodíku.
Jeden 300ml infuzní vak obsahuje 13,7 g glukózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok.
Popis přípravku: čirý, bezbarvý až žlutý roztok prakticky prostý viditelných částic.
pH roztoku: 4,5–6,0.
Osmolalita: 250–350 mosmol/kg.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Nozokomiální pneumonie.
Komunitní pneumonie.
Linezolid Olikla je určen k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální pneumonie, které jsou
vyvolané grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí na přípravek. Při
určování vhodnosti léčby přípravkem je nutné zvážit výsledky mikrobiologických testů nebo
informace o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám u grampozitivních bakterií (příslušné
organismy viz bod 5.1).
Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní
patogeny prokázány nebo očekávány musí být současně zahájena specifická léčba proti
gramnegativním organismům.
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4).
Linezolid Olikla je určen k léčbě komplikované infekce kůže a měkkých tkání pouze, bylo-li
mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními bakteriemi s citlivostí
na přípravek.
Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podán
pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou
infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud není alternativní volba léčby dostupná (viz 4.4). Za
těchto okolností musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.
/ 17
Léčba přípravkem Linezolid Olikla smí být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným
odborníkem jako je mikrobiolog nebo specialista v oboru infektologie.
Pokud je zjištěna nebo se předpokládá infekce gramnegativním patogenem, je nutná kombinovaná
terapie (viz bod 5.1).
Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání
antibakteriálních léčivých látek.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčbu zahajujeme infuzí nebo potahovanými tabletami.
Pacienti, jejichž léčba byla zahájena parenterální formou linezolidu, mohou být převedeni na některou
z perorálních forem, jakmile je to klinicky indikováno. V takových případech není nutná žádná úprava
dávkování, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100% biologickou dostupnost.
Doporučené dávkování a trvání léčby u dospělých:
Trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na klinické odpovědi pacienta na léčbu.
Následující doporučení odpovídají době trvání léčby použité v klinických studiích. U některých typů
infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.
Maximální doba léčby je 28 dní.
Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů nebyla dosud stanovena
(viz bod 4.4).
U infekcí spojených se souběžnou bakteriemií není nutné žádné zvýšení doporučené dávky nebo
prodloužení doby trvání léčby.
Doporučená dávka pro infuzní roztok a tablety je identická a je následující:
Infuzní roztok
Infekce Dávkování Trvání léčby
Pneumonie (nozokomiální i komunitní) 600 mg i.v. dvakrát denně
10–14 dní Infekce kůže a měkkých tkání 600 mg i.v. dvakrát denně
Pediatrická populace
Pro stanovení dávkování linezolidu u dětí a dospívajících (ve věku < 18 let) nejsou k dispozici dostatečná
data o bezpečnosti a účinnosti (viz body 5.1. a 5.2). Dokud nebudou k dispozici další data, nedoporučuje
se podávání linezolidu v této věkové skupině.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).
Těžká porucha funkce ledvin (tzn. CLCR<30 ml/min):
Není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až
desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
/ 17
má být linezolid používán u těchto pacientů se zvláštní opatrností a pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko.
Protože se přibližně 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být
linezolid podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté
míry dialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze je stále ještě zřetelně vyšší než jejich
koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní
opatrností a pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.
V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální
ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než
hemodialýza).
Porucha funkce jater
Není nutná žádná úprava dávkování. Klinická data jsou však omezená, a proto se použití u těchto
pacientů doporučuje pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.a 5.2).
Způsob podání
Doporučená dávka linezolidu může být podána intravenózně nebo perorálně dvakrát denně.
Infuzní roztok
Cesta podání: intravenózní.
Infuzní roztok se aplikuje v průběhu 30-120 minut.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na linezolid nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Linezolid se nesmí podávat pacientům, kteří užívají přípravky inhibující monoaminooxidázu A nebo B
(např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid), ani v období dvou týdnů po užití takových
léčivých přípravků.
Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, nesmí
se linezolid podávat pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při současné medikaci
níže uvedenými přípravky:
Klinická diagnóza: nekontrolovaná hypertenze, feochromocytom, karcinoid, tyreotoxikóza, bipolární
deprese, schizoafektivní poruchy, stavy akutní konfuze.
Přípravky: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod 4.4), tricyklická antidepresiva,
agonisté serotoninových receptorů 5-HT1 (triptany), přímo a nepřímo působící sympatomimetika
(včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu a fenylpropanolaminu), vazopresiva (např.
epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin, dobutamin), pethidin nebo buspiron.
Data z pokusů na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka, a proto musí být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myelosuprese
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena myelosuprese (včetně anémie, leukopenie, pancytopenie
a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, dotčené hematologické parametry vzrostly po
/ 17
vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Riziko výskytu těchto účinků zřejmě souvisí s dobou
trvání léčby. Starší pacienti léčení linezolidem mohou mít vyšší riziko rozvoje krevních dyskrazií než
mladší pacienti. Trombocytopenie se může vyskytnout častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin bez ohledu na to, jestli jsou na dialýze, či nikoli. Proto se doporučuje pečlivé monitorování
krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anémii, granulocytopenii nebo trombocytopenii; užívají
současně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, zhoršovat krevní obraz nebo nepříznivě
ovlivňovat počet či funkci trombocytů; mají těžkou poruchu funkce ledvin; jsou léčeni déle než 10–
14 dní. Těmto pacientům má být linezolid podáván pouze tehdy, pokud je možné pečlivé
monitorování hladin hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.
Pokud se během léčby linezolidem objeví významná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není
její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné zavést intenzivní
monitorování krevního obrazu a adekvátní léčebné postupy.
U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu krevního obrazu (včetně hladiny
hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního počtu leukocytů) jednou týdně, nezávisle na
krevním obraze při zahájení léčby.
Ve studiích zvláštní povahy (compassionate use) byl u pacientů léčených linezolidem po dobu delší než
doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto pacientům bylo častěji zapotřebí
podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž hlášeny v poregistračním
období. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než 28 dnů.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy sideroblastické anémie.
Většina pacientů, u nichž byl znám čas jejího nástupu, byla linezolidem léčena déle než 28 dnů.
Většina pacientů se plně či částečně zotavila po vysazení linezolidu a to bez ohledu na to, jestli byla
anémie léčena či nikoli.
Rozdíly v mortalitě v klinickém hodnocení u pacientů s krevními infekcemi vyvolanými
grampozitivními mikroorganismy souvisejícími s katetrem
V otevřené studii u pacientů se závažnými infekcemi spojenými s intravaskulárním katetrem byla
patrna zvýšená mortalita ve srovnání s vankomycinem/dikloxacilinem/oxacilinem [78/363 (21,5 %) vs
58/363 (16,0 %)]. Hlavním faktorem ovlivňujícím míru mortality byl výchozí stav grampozitivní
infekce. Míra mortality byla obdobná u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními
organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval spolehlivosti: 0,58-1,59), avšak byla významně vyšší
(p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u
pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční patogen, (poměr rizik 2,48; 95% interval
spolehlivosti: 1,38-4,46). Největší rozdíl byl pozorován v průběhu léčby a během 7 dnů následujících
po ukončení podávání hodnoceného léčiva Během studie bylo v rameni s linezolidem prokázáno
získání infekce vyvolané gramnegativním patogenem u více pacientů a více pacientů zemřelo v
důsledku gramnegativní či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být linezolid podán pacientům
s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou současnou infekcí
gramnegativními organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné (viz bod 4.1). V
těchto případech musí být současně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.
Průjem a kolitida související s antibiotiky
Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu
vyvolávaného bakterií Clostridium difficile, byly hlášeny v souvislosti s téměř všemi antibiotiky
včetně linezolidu, v rozsahu od mírného průjmu až po fatální kolitidu.
Proto je důležité brát tuto diagnózu v úvahu u pacientů, u nichž se během léčby linezolidem nebo po ní
rozvinul závažný průjem. V případě prokázaného nebo suspektního průjmu nebo kolitidy související s
antibiotiky má být přerušena probíhající léčba antibakteriálními léky včetně linezolidu a okamžitě
zahájena vhodná léčebná opatření. Léky inhibující střevní peristaltiku jsou v tomto případě
kontraindikovány.
/ 17
Laktátová acidóza
Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během používání
linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení,
bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky
ošetřeni. Pokud se vyskytne laktátová acidóza, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v
porovnání s možnými riziky.
Mitochondriální dysfunkce
Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku této inhibice se mohou
vyskytnout nežádoucí příhody, jako jsou laktátová acidóza, anémie nebo neuropatie (optického nervu
a periferní). Tyto příhody bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.
Serotoninový syndrom
Zaznamenán byl také spontánní výskyt případů serotoninového syndromu při souběžném používání
linezolidu a serotonergních přípravků, např. antidepresiv jako selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotonergních přípravků
kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně se serotonergními
přípravky naprosto nezbytné. V takových případech mají být pacienti pečlivě monitorováni, zda se u
nich neprojevují známky a příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních
funkcí, hyperpyrexie, hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky
vyskytnou, musí lékař zvážit přerušení podávání buď jednoho nebo i obou přípravků. Po vysazení
souběžně podávaného serotonergního přípravku se mohou vyskytnout abstinenční příznaky.
Periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena periferní neuropatie a neuropatie optického nervu a
optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty
léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.
Všichni pacienti mají být poučeni, aby oznámili takové příznaky poruchy zraku, jako jsou změny
zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto
případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u očního specialisty. Pokud
jakýkoliv pacient dostává přípravek Linezolid Olikla déle než doporučených 28 dní, musí být
pravidelně kontrolovány jeho zrakové funkce.
Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie optického nervu, další podávání přípravku
Linezolid Olikla musí být posouzeno vůči potenciálnímu riziku.
Riziko neuropatií může být zvýšeno, pokud je linezolid podáván pacientům, kteří v současné době
užívají nebo v nedávné době užívali antimykobakteriální přípravky.
Křeče
Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených linezolidem. Ve většině těchto případů byly
hlášeny záchvaty křečí v anamnéze nebo rizikové faktory těchto záchvatů. Pacienti mají být poučeni o
nutnosti informovat svého lékaře, pokud prodělali v minulosti záchvaty křečí.
Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy, nicméně v dávkách použitých k
antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi omezené údaje ze
studií lékových interakcí a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům s existujícími stavy,
a/nebo souběžnou medikací, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO.
Proto se použití linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a
monitorování pacienta (viz body 4.3 a 4.5).
Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
Pacienti mají být upozorněni, že nemají konzumovat velká množství potravy bohaté na tyramin (viz
bod 4.5).
Superinfekce
/ 17
Účinek linezolidu na normální střevní flóru nebyl v klinických studiích hodnocen.
Používání antibiotik může příležitostně způsobit superinfekci necitlivými mikroorganismy. Například
během klinických studií byla u přibližně 3 % pacientů dostávajících doporučené dávky linezolidu
zaznamenána s lékem související kandidóza. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést
vhodná opatření.
Zvláštní populace
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se má linezolid používat se zvláštní opatrností a pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se podávání linezolidu doporučuje pouze za předpokladu, že
předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha fertility
Linezolid reverzibilně snížil fertilitu a indukoval abnormální morfologii spermií u dospělých potkaních
samců při expozičních hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u člověka. Možné účinky
linezolidu na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).
Klinická hodnocení
Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyla stanovena.
Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s lézemi diabetické nohy, s dekubity
nebo s ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo s gangrénou. Zkušenosti s použitím
linezolidu v léčbě těchto stavů jsou proto omezené.
Pomocné látky
Přípravek obsahuje 13,7 g glukózy v jednom infuzním vaku. Toto je nutno vzít v úvahu u pacientů
s cukrovkou.
Tento léčivý přípravek obsahuje 114 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jednom infuzním vaku,
což odpovídá přibližně 4,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého podle WHO, který činí 2 g sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici je jen velmi
málo údajů z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se současnou
medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za
těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování pacienta (viz body
4.3 a 4.4).
Možná interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku
U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního
tlaku způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Souběžné podávání
linezolidu buď s pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolalo průměrné zvýšení
systolického krevního tlaku řádově o 30 – 40 mm Hg, v porovnání se zvýšením o 11 – 15 mm Hg u
samotného linezolidu, 14 – 18 mm Hg buď u samotného pseudoefedrinu nebo samotného
fenylpropanolaminu a 8 – 11 mm Hg u placeba. Obdobné studie u pacientů s hypertenzí nebyly
provedeny. K dosažení požadované odezvy na léky s vazopresorickým účinkem (včetně
dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, pokud jsou podávány současně s
linezolidem.
Možná interakce se serotonergními přípravky
/ 17
Možná léková interakce s dextromethorfanem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků. Zkoumaným
subjektům byl podán dextromethorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) současně s linezolidem
nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků používajících linezolid a dextromethorfan nebyly
pozorovány žádné projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí,
diaforéza a hyperpyrexie).
Postmarketinkové sledování: Byl zaznamenán jeden případ, kdy se při současném používání
linezolidu a dextromethorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu, které
odezněly po přerušení podávání obou přípravků.
Během klinického použití linezolidu se serotonergními přípravky včetně antidepresiv, jako jsou
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) byly hlášeny případy serotoninového
syndromu. Přestože je souběžné podávání těchto látek kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.uvedeno doporučení, jak postupovat u pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a
serotonergními přípravky nevyhnutelná.
Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
U osob, které dostávaly současně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována
signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je nutné se vyhnout současné konzumaci
nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (jako vyzrálé sýry, kvasnicové
extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová
omáčka).
Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PLinezolid není v detekovatelné míře metabolizován prostřednictvím enzymatického systému
cytochromu P450 (CYP) a neinhibuje žádné klinicky významné lidské CYP izoformy (1A2, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Obdobně, linezolid neindukuje izoenzymy P450 u potkanů.
Proto se u linezolidu neočekávají žádné lékové interakce indukované CYP450.
Rifampicin
Účinek rifampicinu na farmakokinetické parametry linezolidu byl hodnocen u šestnácti zdravých
dospělých dobrovolníků mužského pohlaví, kterým bylo podáváno 600 mg linezolidu dvakrát denně po
dobu 2,5 dne. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala
vůbec. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC u linezolidu v průměru o 21 % [interval spolehlivosti %: 15–27], resp. v průměru o 32 % [interval spolehlivosti 90 %: 27–37]. Mechanismus této interakce ani
její klinická významnost nejsou známy.
Warfarin
Pokud byl podán pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu warfarin, došlo k
10% snížení průměrné hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru protrombinového času (INR)
a 5% snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici
dostatečné údaje o pacientech, kteří dostávali linezolid a warfarin.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání linezolidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Existuje potenciální riziko pro člověka.
Linezolid Olikla lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to nezbytně nutné, tj. pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos pro matku převýší možné riziko pro dítě.
Kojení
Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka. Proto má být kojení před podáním přípravku a během jeho používání přerušeno.
/ 17
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že linezolid způsobil snížení fertility (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků zhoršení zraku (viz body 4.4. a
4.8) během používání linezolidu a mají být poučeni, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali
stroje, pokud se kterékoli z těchto příznaků vyskytnou.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže uvedená tabulka poskytuje seznam nežádoucích účinků léčivého přípravku s frekvencí založenou
na údajích (bez ohledu na příčinu) z klinických studií, v nichž více než 2000 dospělých pacientů
dostávalo doporučené dávky linezolidu po dobu až 28 dnů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
byly průjem (8,4 %), bolest hlavy (6,5 %), nauzea (6,3 %) a zvracení (4,0 %).
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky související s léčivým přípravkem, které vedly k přerušení
léčby, byly bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků souvisejících
s podáváním léčivého přípravku přibližně 3 % pacientů přerušily léčbu.
Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce s kategorií četnosti
není známo, protože skutečnou četnost nelze z dostupných údajů stanovit.
Během léčby linezolidem byly s níže uvedenou četností pozorovány a zaznamenány tyto nežádoucí
účinky: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥
1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třída
orgánových
systémů
časté (≥ až < 1/10)
méně časté (≥
1/1000 až <
1/100)
vzácné (≥ 000 až < 000)
velmi
vzácn
é (<
000)
není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Kandidóza,
orální
kandidóza,
vaginální
kandidóza,
mykotické
infekce
Vaginitida Kolitida
spojená s
antibiotiky
včetně
pseudomembr
anózní
kolitidy*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie*† Leukopenie*,
neutropenie,
trombocytopeni
e*, eozinofilie
Pancytopenie* Myelosuprese
*,
sideroblastická
anémie*
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaxe
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyponatremie Laktátová
acidóza*
Psychiatrické
poruchy
Insomnie
/ 17
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
změny chuti
(kovová chuť),
závrať
Křeče*,
hypestezie,
parestezie
Serotoninový
syndrom**,
periferní
neuropatie*
Poruchy oka Rozmazané
vidění*
Změny defektů
zrakového
pole*
Neuropatie
optického
nervu *,
optická
neuritida*,
ztráta zraku*,
změny
zrakové
ostrosti*,
změny
barevného
vidění*
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční
poruchy
Arytmie
(tachykardie)
Cévní poruchy Hypertenze Tranzitorní
ischemické
ataky, flebitida,
tromboflebitida
Gastrointestiná
lní poruchy
Průjem, nauzea,
zvracení,
lokalizovaná
nebo celková
bolest břicha,
zácpa, dyspepsie
Pankreatitida,
gastritida, břišní
distenze, sucho
v ústech,
glositida, řídká
stolice,
stomatitida,
změna barvy
jazyka nebo
onemocnění
jazyka
Povrchové
zbarvení zubů
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
jaterní testy,
zvýšené hodnoty
AST, ALT nebo
alkalické
fosfatázy
Zvýšená
hodnota
celkového
bilirubinu
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Svědění,
vyrážka
Kopřivka,
dermatitida,
diaforéza
Bulózní kožní
onemocnění
odpovídající
popisu
Stevens-
Johnsonova
syndromu a
toxické
epidermální
nekrolýzy,
angioedém,
alopecie
10 / 17
Poruchy ledvin
a močových
cest
Zvýšená
hodnota dusíku
močoviny v krvi
(BUN)
Renální selhání
zvýšená hodnota
kreatininu,
polyurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vulvovaginální
onemocnění
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka,
lokalizovaná
bolest
Zimnice, únava,
bolest v místě
vpichu, zvýšená
žízeň
Vyšetření Biochemie:
Zvýšení hladiny
LDH,
kreatinkinázy,
lipázy, amylázy
nebo glukózy po
jídle.
Snížení
celkového
proteinu,
albuminu,
sodíku nebo
vápníku.
Zvýšení nebo
snížení hladin
draslíku nebo
hydrogenuhličita
nu.
Hematologie:
Zvýšení počtu
neutrofilů nebo
eosinofilů.
Pokles
hemoglobinu,
hematokritu
nebo počtu
erytrocytů.
Zvýšení nebo
snížení počtu
trombocytů nebo
leukocytů.
Biochemie:
Zvýšení sodíku
nebo vápníku.
Snížení glukózy
po jídle. Zvýšení
nebo snížení
chloridu
Hematologie:
Zvýšený počet
retikulocytů.
Snížení počtu
neutrofilů
*Viz bod 4.**viz body 4.3 a 4.†viz níže
Následující nežádoucí účinky linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné:
lokalizovaná bolest břicha, tranzistorní ischemické ataky a hypertenze.
† V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván až 28 dnů, byla anémie hlášena u % pacientů. V klinických hodnoceních zvláštní povahy (compassionate use) u pacientů s život
ohrožujícími infekcemi a původními komorbiditami se anémie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1326)
11 / 17
při používání linezolidu po dobu méně než 28 dnů, oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu
delší než 28 dnů. Podíl případů hlášených jako s přípravkem související závažná anémie a vyžadující
transfuzi krve byl 9 % (3/33) u pacientů léčených méně než 28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených
déle než 28 dnů.
Pediatrická populace
Údaje o bezpečnosti z klinických studií zahrnujících více než 500 pediatrických pacientů (ve věku od
narození do 17 let) nenaznačují, že by se bezpečnostní profil linezolidu pro pediatrické pacienty a pro
dospělé pacienty lišil.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Česká republika
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Není známo specifické antidotum.
Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace:
Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30 % z dávky
linezolidu se odstraní během tříhodinové hemodialýzy, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování
linezolidu peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do
jisté míry odstranitelné dialýzou.
Příznaky toxicity u potkanů po dávce 3000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco u psů
dávka 2000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva
ATC kód: J01XX
Všeobecné vlastnosti
Linezolid je syntetická antibakterální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro
působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganizmům. Selektivně
potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanismem účinku.
Linezolid se váže na místo bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku
funkčního 70S iniciačního komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.
Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny.
Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 až 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus a
Streptococcus pneumoniae. V pokusu na zvířeti byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem
12 / 17
účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentrace (MIC)
infikujícího mikroorganismu.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST) pro kmeny stafylokoků a
enterokoků jsou: citlivé ≤ 4mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hodnoty rozlišení pro streptokoky (včetně S.
pneumoniae) jsou: citlivé ≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.
Hodnoty MIC pro rozlišení pro nespecifické kmeny jsou: citlivé ≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.
Hodnoty pro rozlišení pro nespecifické kmeny byly stanoveny především na základě údajů PK/PD a
jsou nezávislé na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které
nebyly stanoveny specifické hodnoty a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.
Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné
získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Nezbytný je požadavek
odborného doporučení v případech, kdy účinnost léčby je, vzhledem k místní prevalenci rezistence,
nejistá.
KATEGORIE
Citlivé organismy
Grampozitivní aeroby:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafylokoky koaguláza-negativní
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptokoky skupiny C
Streptokoky skupiny G
Grampozitivní anaeroby:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Rezistentní organismy
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
*Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených indikacích.
Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae
a Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Rezistence
Zkřížená rezistence
Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými
izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin-
13 / 17
a erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organismům,
které jsou rezistentní k jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.
Frekvence rezistentní mutace
Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.
Podobně jako u jiných antibiotik byl u linezolidu dokumentován postupný pokles citlivosti u pacientů
s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu byla hlášena u
enterokoků, Staphylococcus aureus a koaguláza-negativních stafylokoků. Obecně je to spojeno s
prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u nedrénovaných abscesů. Pokud je
prokázán výskyt organismů rezistentních na antibiotika ve zdravotnickém zařízení, má být kladen
důraz na zavedení takových opatření, které by vedly ke kontrole infekce.
Studie u pediatrické populace
V otevřené studii byla u dětí od narození do věku 11 let porovnávána účinnost linezolidu (10 mg/kg,
každých 8 hodin) s vankomycinem (10–15 mg/kg, každých 6 – 24 hodin) při léčbě infekcí
způsobených suspektními nebo prokázanými rezistentními grampozitivními patogeny (včetně léčby
nozokomiální pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání, katetrové bakteriemie,
bakteriemie neznámého původu, a jiných infekcí), Procento klinicky vyléčených v klinicky
hodnotitelné populaci bylo 89,3% (134/150) a 84,5% (60/71) pro linezolid, resp. vankomycin,(95%
IS: -4,9;14,6).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Linezolid Olikla obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na
inaktivní deriváty.
Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace
se dosahuje do dvou hodin od podání.
Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je
úplná (přibližně 100%).
Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té,
které je dosaženo u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a [směrodatná odchylka]) v rovnovážném stavu
po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.
V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly
zjištěny hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l.
Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den podávání.
Distribuce
Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se
celkové tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr
v tekutině postupující po epiteliální výstelce a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně
0,15:1,0, kdy se měření Cmax uskutečnilo v rovnovážném stavu.
V malých studiích u pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu
mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu v cerebrospinálním moku k
plazmě 0,7:1,0.
Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní
deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-
142300) a hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je hlavním
14 / 17
lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny
aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní
metabolity.
Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírnou až střední
renální nedostatečností vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a
PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z
každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je
v průměru 5–7 hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně 65% z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky
linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální
clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na
zdánlivý eliminační poločas.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice dvěma primárním
metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 30 ml/min).
Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do
jisté míry odstranitelné dialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou po
dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo
lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.
U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší
plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba
desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu
se nezměnily.
Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezená
bezpečnostní data (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Dílčí údaje naznačují že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna u
pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. ChildPugh třída A nebo B).
Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla
hodnocena. Nicméně poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by
nedostatečnost jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolizmus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace (do 18 let věku)
Dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let věku nejsou k
dispozici, a proto není doporučeno užití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je
zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného
dávkování.
Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom,
že claearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale
snižuje se se vzrůstajícím věkem.
U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující
se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.
U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance
linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku
10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s
tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť
clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.
15 / 17
U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce
600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná
jako u dospělých užívajících stejnou dávku.
U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván
linezolid v dávce 10 mg/kg po 12 hodinách nebo po 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace
linezolidu v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu.
Terapeutické koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto
se použití linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového
systému nedoporučuje.
Starší pacienti
Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.
Ženy
Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 % v
přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u
mužů a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a
proto není nutná změna dávkování.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost samčích potkanů při vystavení přibližně stejným
hladinám, jaké jsou očekávány u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto
účinky však nejsou reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich
pohlavního dospívání. Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých
potkaních samců a hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně
ovlivňuje zrání potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem způsobené
účinky na fertilitu.
Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty,
varlat a nadvarlat byly zřejmé.
Reprodukční studie toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní vliv při vystavení hladině
4x vyšší nebo ekvivalentní hladině očekávané u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na
březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně ztráty celého vrhu, snížení
tělesné hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší.
U potkanů byla pozorována mírná toxicita pro samici při expozicích nižších, než jsou předpokládané
klinické expozice. Byla pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením hmotnosti
plodu, sníženou osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením
vývoje. Při páření vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních
ztrát s odpovídajícím poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu
při toxicitě u matky (klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při
nízkých hladinách expozice 0,06násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od
AUC. Jednalo se o živočišné druhy se známou citlivostí k působení antibiotik.
Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkaních samic a nalezené koncentrace v
mléku byly vyšší než koncentrace linezolidu v plazmě matky.
Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.
U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla
pozorována ireverzibilní, minimální až mírná degenerace sedacího nervu. Minimální degenerace
sedacího nervu při této dávce byla rovněž prokázána u 1 samce při nekropsii, provedené ve 3. měsíci.
Bylo prováděno citlivé morfologické hodnocení tkáně fixovaných perfuzí s cílem prokázat
degenerativní změnu optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace očního nervu byla
16 / 17
patrná u 2 ze 3 samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k léku byl nejednoznačný z
důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná degenerace očního nervu
byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací očního nervu u starších potkanů a
může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.
Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách a genotoxicity
neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech tohoto
Souhrnu údajů o přípravku.
Studie karcinogenity a onkogenity nebyly prováděny vzhledem ke krátké době podávání a
nepřítomnosti genotoxicity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát glukózy, dihydrát natrium-citrátu (E 331), kyselina citronová (E 330), hydroxid sodný (E
524) (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (E 507) (na úpravu pH), voda pro injekci.
6.2 Inkompatibility
Do roztoku se nesmějí přidávat žádné přísady. Jestliže má být linezolid podán spolu s jiným léčivým
přípravkem, každý z nich musí být podán odděleně v souladu s pokyny pro jejich použití. Obdobně,
je-li použita stejná intravenózní souprava pro následnou infuzi několika léků, musí se souprava
propláchnout před a po podání linezolidu kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6).
Je známo, že Linezolid Olikla infuzní roztok je fyzikálně neslučitelný s následujícími látkami:
amfotericin B, chlorpromazin-hydrochlorid, diazepam, pentamidin-diisotionát, erythromycin-
laktobionát, sodná sůl fenytoinu a sulfamethoxazol/trimethoprim. Navíc je chemicky neslučitelný se
sodnou solí ceftriaxonu.
6.3 Doba použitelnosti
Před otevřením: 2 roky.
Po otevření: Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevírání nevyloučí riziko mikrobiologické
kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky
uchování přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte vaky v krabici, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Léčivý přípravek Linezolid Olikla je balen v 300ml vacích z vícevrstvého polyolefinového filmu,
které jsou dodávány v kartonových krabicích.
Velikost balení:
10 infuzních vaků po 300 ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Odstraňte obal až ve chvíli, kdy budete připraveni
k použití přípravku, a poté pevným stlačením vaku zkontrolujte, zda roztok nevytéká. Vytéká-li
roztok, nepoužívejte jej, jeho sterilita může být narušena. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte,
17 / 17
použit smí být pouze čirý roztok bez viditelných částic. Nepoužívejte vaky v sériovém propojení.
Veškerý nepoužitý roztok musí být znehodnocen.
Nepoužívejte částečně použitý vak.
Linezolid Olikla infuzní roztok je kompatibilní s následujícími roztoky: 5% glukóza, fyziologický
roztok (0,9% roztok chloridu sodného), Ringer-laktátový roztok (Hartmannův roztok).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Olikla s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Reg. č.: 15/739/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 4.
Linezolid olikla
从我们的药房中选择我们提供的产品
