Ivabradin zentiva

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka
ATC kód: C01EB17.

Mechanismus účinku

Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a
specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou
depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na
sinusový uzel bez účinku na intraatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo
na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.

Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu.
Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné
světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně
zaznamenat. Světelné jevy ploše zrakového pole
Farmakodynamické účinky

Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence
závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje
tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu 4.8V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů/min v
klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem. Ivabradin
neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu repolarizaci:
– v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního
nebo intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;
– u pacientů s dysfunkcí levé komory ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě slepých
randomizovaných studiích studie zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 pacientů
užívalo ivabradin.

Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech
léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg
dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem:
celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom měsíci léčby v
dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3 měsíčním období nucené
titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos
ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně
byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úsekuspojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu
dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 hodin.


V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
atenololu 50 mg jednou denně zvýšení účinnosti ve všech parametrech zátěžového testu hodnoceného
v době nejnižšího účinku
V randomizované, placebem kontrolované studii na 725 pacientech ivabradin přidaný k amlodipinu
10 mg jednou denně neprokázal přidanou účinnost v době nejnižšího účinku léku perorálním podání
V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů ivabradin v kombinaci s
amlodipinem 5 mg jednou denně nebo nifedipinem GITS 30 mg jednou denně vykázal v průběhu
6-týdenní léčebné periody statisticky signifikantní zvýšení účinnosti v terapeutické odpovědi
doby do nástupu deprese ST úseku o 1 mm alespoň o 60 sekund během zátěžového testu na běžícím
pásu95% CI [1,0-1,7]; p = 0,012. Ivabradin neprokázal přidanou účinnost u sekundárních cílových
parametrů zátěžového testu prokázána v době maximálního účinku léku
Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti po dobu 3 až 4 měsíců léčby plně zachována.
Neprojevila se farmakologická tolerance fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny
se snížením tepové frekvence v závislosti na dávce a se statisticky významným snížením dvojproduktu
cévní rezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné.

Trvalé snížení tepové frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů

Rozsáhlé, na klinické výstupy zaměřené, studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10 917 pacientů s
ischemickou chorobou srdeční a poruchou funkce levé komory placebo byly přidávány k optimální standardní terapii, kdy 86,9 % pacientů užívalo betablokátory.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo hospitalizace z důvodu nového nebo
zhoršeného srdečního selhání. Studie neprokázala rozdíl v počtu výskytu primárního kombinovaného
ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající placebo ivabradin:placebo: 1,00; p = 0,945V následné analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci
hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání placebo 15,5 %, p = 0,05
Rozsáhlá studie zaměřená na klinické výstupy SIGNIFY byla provedena u 19 102 pacientů s
ischemickou chorobou srdeční, bez klinického srdečního selhání optimální standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené
denněnebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění primárního kombinovaného
ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající placebo ivabradin/placebo 1,08; p = 0,197
ivabradin
V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na
začátku studie kombinovaného ukazatele 1,18; p = 0,018
Použítí vyšších než schválených dávek v průběhu studie plně nevysvětlilo tato zjištění.

Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním
srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Pacienti dostávali standardní léčbu včetně betablokátorů angiotensinu II ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Průměrná délka sledování činila 22,měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min ze
vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl
10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.
Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního
kombinovaného cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání parametru účinnosti se odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání,
hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání následkem srdečního selhání
Účinek léčby na primární kombinovaný cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové
parametry
Ivabradin
n Placebo
n Poměr rizika
[95% CI]
Hodnota
p
Primární kombinovaný cílový
parameter účinnosti
793 parametru účinnosti
‒ KV úmrtí
‒ hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání


449 514

491 672

0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]


0,< 0,Další sekundární cílové parametry
účinnosti

‒ úmrtí z jakékoliv příčiny
‒ úmrtí z důvodu srdečního
selhání
‒ hospitalizace z jakékoli příčiny
‒ hospitalizace z KV příčiny
503 113 231 977 552 151 356 122 0,90 [0,80; 1,02]
0.74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,0,0,0,
Snížení hodnot primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na
pohlaví, třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu
diabetu či hypertenze.

V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min u primárního kombinovaného cílového parametru o 24 % p<0,00010,83; 95% CI [0,72; 0,96], p = 0,0109p = 0,0166
Signifikantní účinek na primární kombinovaný cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé
skupině pacientů užívající betablokátory pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min a léčených doporučenou cílovou dávkou betablokátorů
nebyl zaznamenán statisticky významný účinek na primární kombinovaný cílový parametr účinnosti
z důvodu zhoršení srdečního selhání selhání Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 placebo
Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci
randomizované, placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování
funkce systémů čípků a tyčinek a hlavní zrakové cesty kinetické zorné pole, barevné vidění, zraková ostrostchronickou stabilní anginu pectoris v průběhu 3 let, neprokázala toxicitu na retinu.

Pediatrická populace

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických
pacientů srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů dostávalo
ivabradin měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [1-3] roky a [3-18] let < 40 kg; a 2,5 mg
dvakrát denně u věkové kategorie [3-18] let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické
odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát
denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně.
Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 lékovými formami byla prokázána v otevřené
randomizované dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků.
20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů užívajících
ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně,
0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích [1-3] roky [18] let a < 40 kg a [3-18] let a ≥ 40 kg.
Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení z 35,% na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících
ivabradin versus 25,0 % v placebové skupině. Tato zlepšení nebyla statisticky významná.
Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u
dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.

Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost
léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u všech podskupin pediatrické populace při
léčbě anginy pectoris
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ivabradin Zentiva u dětí ve věku 0 až 6 měsíců při léčbě chronického srdečního selhání.