Akutní předávkování způsobuje klinické problémy jen zcela vzácně i v případě podání vysoké dávky hydrokortisonu. V případě dlouhodobého podávání vysokých dávek kortikosteroidů je nutné snižovat dávku postupně, aby se předešlo akutním projevům insuficience nadledvin (syndrom z vysazení) nebo k relapsu onemocnění, pro jehož léčbu byl přípravek předepsán. Neexistuje specifické antidotum hydrokortisonu. Je-li to považováno za nutné, má být lěčba předávkování podpůrná a symptomatická. Hydrokortison lze odstranit dialýzou.