PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety
Harvoni 45 mg/200 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje ledipasvirum 90 mg a sofosbuvirum 400 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 157 mg laktosy oranžové žluti.

Harvoni 45 mg/200 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje ledipasvirum 45 mg a sofosbuvirum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 78 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety

Oranžová potahovaná tableta tvaru kosočtverce o velikosti přibližně 19 mm x 10 mm, s vyraženým
označením „GSI“ na jedné straně a „7985“ na druhé straně.

Harvoni 45 mg/200 mg potahované tablety

Bílá potahovaná tableta tvaru tobolky o velikosti přibližně 14 mm x 7 mm, s vyraženým označením
„GSI“ na jedné straně a „HRV“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Harvoni je indikován k léčbě chronické hepatitidy C pacientů ve věku od 3 let
Pro genotypově specifické působení na virus hepatitidy C
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Harvoni má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CHC.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Harvoni u dospělých je 90 mg/400 mg jednou denně, s jídlem nebo bez
jídla
Doporučená dávka přípravku Harvoni u pediatrických pacientů ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti
K léčbě chronické infekce HCV u pediatrických pacientů ve věku od 3 let, kteří mají potíže s
polykáním potahovaných tablet, je dostupný přípravek Harvoni ve formě granulí. Další informace
najdete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek Harvoni 33,75 mg/150 mg obalené granule v sáčku
nebo Harvoni 45 mg/200 mg obalené granule v sáčku.

Tabulka 1: Doporučená doba trvání léčby přípravkem Harvoni a doporučené současné
podávání s ribavirinem v určitých podskupinách

Populace pacientů 
HIVLéčba a trvání
Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku od 3 leta s CHC genotypu 1, 4, 5 nebo Pacienti bez cirhózy Harvoni po dobu 12 WêGQ
$
- Harvoni po dobu 8 týdnů lze zvažovat u dříve neléčených
pacientů infikovaných genotypem 1 IONHarvoni
- Harvoni pacientů, kteří jsou považováni za pacienty s nízkým
rizikem klinické progrese onemocnění a u kterých existuje
možnost pozdějšího opakování léčby Pacienti, kteří jsou po transplantaci jater
- Harvoni cirhózyzvážen u pacientů, u kterých léčba ribavirinem není vhodná
nebo s intolerancí ribavirinu.
Pacienti s dekompenzovanou cirhózou bez
ohledu na stav transplantace jater
Harvoni + ribavirind po dobu 12 týdnů - Harvoni u pacientů, u kterých léčba ribavirinem není vhodná nebo s
intolerancí ribavirinu.
Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku od 3 leta s CHC genotypu Pacienti s kompenzovanou cirhózou
DQHERHarvoni + ribavirinb po dobu 24 WêGQ
$a Viz tabulka 2 s doporučenými dávkováními přípravku Harvoni založenými na tělesné hmotnosti pro pediatrické pacienty
ve věku od 3 let.
b Dospělí: ribavirin podle tělesné hmotnosti rozdělený do dvou dávek.
c Pediatričtí pacienti: doporučené dávkování ribavirinu viz tabulka 4 níže.
d Doporučené dávkování ribavirinu u dospělých pacientů s dekompenzovanou cirhózou viz tabulka 3 níže.

Tabulka 2: Dávkování přípravku Harvoni ve formě tablet u pediatrických pacientů ve věku od let*

Tělesná hmotnost formě tablet 
Denní dávka
ledipasviru/sofosbuviru 
≥ 35 jedna tableta o obsahu 90 mg/400 mg
jednou denně
nebo
dvě tablety o obsahu 45 mg/200 mg
jednou denně 
㤰17 až < 35 jednou denně 
⨀bod 5.1údajů o přípravku pro přípravek Harvoni 33,75 mg/150 mg obalené granule v sáčku nebo Harvoni 45 mg/200 mg obalené
granule v sáčku.

Tabulka 3. Pokyny pro dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem Harvoni u
dospělých pacientů s dekompenzovanou cirhózou

PacientCirhóza před transplantací: třída B
podle Child-Pugh-Turcotta 000 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a
200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kg
Cirhóza před transplantací: třída C
podle CPT

Cirhóza po transplantaci: třída B nebo
C podle CPT
Počáteční dávku 600titrovat až na maximální dávku 1 000/1 200 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a 1 200 mg u pacientů
s tělesnou hmotností ≥ 75 kgsnášena, má se dávka snížit na klinicky indikovanou podle hladin
hemoglobinu.
* Jestliže z důvodů snášenlivosti nelze dosáhnout lepší normalizace dávky ribavirinu ledvinrelapsu.

Když se k přípravku Harvoni u dospělých přidává ribavirin, nahlédněte rovněž do souhrnu údajů o
přípravku pro ribavirin.

U pediatrických pacientů ve věku od 3 let se doporučuje následující dávkování ribavirinu, přičemž
ribavirin se podává rozdělený do dvou dávek spolu s jídlem:

Tabulka 4: Pokyny pro dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem Harvoni u
pediatrických pacientů ve věku od 3 let.

Tělesná hmotnost v kg Dávka ribavirinu*
<4747–49 600 mg/den
50–65 800 mg/den
66–74 1 000 mg/den
> nebo = 75 1 200 mg/den
* Denní dávka ribavirinu je založena na tělesné hmotnosti a podává se perorálně spolu s jídlem rozdělená do dvou dávek.

Úprava dávkování ribavirinu u dospělých pacientů užívajících dávku 1 000-1 200 mg/den
Jestliže je přípravek Harvoni užíván v kombinaci s ribavirinem a jestliže se u pacienta vyskytnou
závažné nežádoucí účinky potenciálně související s ribavirinem, je nutno dávku ribavirinu upravit
nebo, je-li to vhodné, podávání přípravku přerušit, dokud nežádoucí účinky nevymizí nebo se nesníží
jejich závažnost. Tabulka 5 uvádí pokyny pro úpravu dávkování a přerušení podávání přípravku na
základě koncentrace hemoglobinu a kardiální funkce pacienta.

Tabulka 5: Pokyny pro úpravu dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem
Harvoni u dospělých pacientů

Laboratorní hodnoty㘀〰Přerušit podávání ribavirinu
při: 
Hemoglobin u pacientů bez
onemocnění srdce
< 10 g/dl < 8,5 g/dl
Hemoglobin u pacientů se
stabilizovaným onemocněním
srdce
VQtåHQtR4týdenního období léčby
 12 JGOVQtåHQp
Po vysazení ribavirinu z důvodu abnormálních hodnot laboratorních nálezů nebo klinické manifestace
se lze pokusit o opětovné nasazení léčby ribavirinem v dávce 600 mg denně s dalším zvýšením dávky
na 800 mg denně. Nedoporučuje se však zvýšit dávku ribavirinu na původní dávku 200 mg denně
Pediatrická populace ve věku do 3 let
Bezpečnost a účinnost přípravku Harvoni u pediatrických pacientů ve věku do 3 let nebyly dosud
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Vynechaná dávka
Pacienty je třeba poučit, že pokud budou zvracet do 5 hodin po užití přípravku, mají užít další tabletu.
Jestliže budou zvracet za více než 5 hodin po užití přípravku, není potřebná další dávka
Pokud je vynechána dávka a neuplynulo více než 18 hodin od normální doby užití, je třeba pacienty
poučit, aby užili tabletu co nejdříve, a pak užili další dávku v obvyklé době. Pokud uplynulo více než
18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku v obvyklé době. Pacienty je třeba
poučit, aby neužívali dvojnásobnou dávku.

Starší pacienti
U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování
přípravku Harvoni.

Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2Renal Disease, ESRDpacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Child-Pugha-Turcotta [CPT]Bezpečnost a účinnost ledipasviru/sofosbuviru byly vyhodnoceny u pacientů s dekompenzovanou
cirhózou
Způsob podání

Perorální podání.

Pacienty je třeba poučit, že tabletuchuti se nedoporučuje kousat ani drtit potahované tablety
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s rosuvastatinem
Užívání se silnými induktory P-gp

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory střevního P-glykoproteinu fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin a přípravky obsahující třezalku tečkovanoupodávání významně sníží koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a může vést ke ztrátě
účinnosti přípravku Harvoni
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Harvoni nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími sofosbuvir.

Genotypově specifické působení

Informace o režimech doporučených pro různé genotypy HCV viz bod 4.2. Informace o genotypově
specifickém virologickém klinickém působení viz bod 5.1.

Klinické údaje podporující užívání přípravku Harvoni u dospělých pacientů infikovaných HCV
genotypu 3 jsou omezené ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu ve srovnání s 24týdenním režimem sestávajícím ze sofosbuviru +
ribavirinu nebyla hodnocena. U všech dříve léčených pacientů s genotypem 3 a u dosud neléčených
pacientů s genotypem 3 s cirhózou se doporučuje konzervativní 24týdenní léčba V případě infekce genotypem 3 má být použití přípravku Harvoni zvažováno pouze u pacientů, u nichž se má za to, že existuje vysoké riziko klinické progrese
onemocnění, a pro které neexistují alternativní možnosti léčby.

Klinické údaje podporující užívání přípravku Harvoni u dospělých pacientů infikovaných HCV
genotypu 2 a 6 jsou omezené
Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život
ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin
až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po
zahájení léčby HCV.

Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Harvoni používán pouze tehdy, jestliže jiná
alternativní antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.

Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti
podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení
souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu
prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční
funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahajují
léčbu přípravkem Harvoni.

Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni
ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u
nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Použití u pacientů s diabetem mellitem

U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby
přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.

Současná infekce HCV/HBV
V průběhu nebo po ukončení léčby přímo působícími antivirotiky byly hlášeny případy reaktivace viru
hepatitidy typu B proveden screening HBV. Pacienti současně infikovaní HBV/HCV jsou ohrožení reaktivací HBV,
a proto mají být monitorováni a ošetřováni podle aktuálních klinických doporučení.

Léčba pacientů dříve léčených antivirotiky s přímým účinkem proti HCV

U pacientů, u nichž selže léčba ledipasvirem/sofosbuvirem, lze ve většině případů zjistit selekci
mutací NS5A se vznikem rezistence, které podstatně snižují citlivost na ledipasvir Omezené údaje nasvědčují, že v dlouhodobém sledování nedochází k reverzi takových mutací NS5A.
V současné době nejsou k dispozici žádné údaje svědčící pro účinnost opakované léčby u pacientů,
u nichž selhala léčba ledipasvirem/sofosbuvirem, při následném použití režimu obsahujícího inhibitor
NS5A. Podobně v současné době nejsou k dispozici žádné údaje svědčící pro účinnost inhibitorů
proteáz NS3/4A u pacientů, u nichž dříve selhala léčba zahrnující inhibitory proteáz NS3/4A. U
takových pacientů proto odstranění infekce HCV může být závislé na jiných třídách léčivých
přípravků. Proto je třeba zvažovat delší léčbu u pacientů s nejistou možností pozdějšího opakování
léčby.

Porucha funkce ledvin

Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2může být u těchto pacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní
možnosti léčby s ribavirinem, prostudujte také souhrn údajů o přípravku pro ribavirin pro pacienty s clearance
kreatininu
Dospělí pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/nebo pacienti čekající na transplantaci jater nebo po
transplantaci jater

Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů infikovaných HCV genotypem 5 a genotypem s dekompenzovanou cirhózou a/nebo u pacientů čekajících na transplantaci jater nebo po transplantaci
jater nebyla hodnocena. Léčba přípravkem Harvoni má probíhat podle vyhodnocení možných přínosů
a rizik pro jednotlivého pacienta.

Užívání se středně silnými induktory P-gp

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp snižovat koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku
přípravku Harvoni. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Harvoni se
nedoporučuje
Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV

Bylo prokázáno, že přípravek Harvoni zvyšuje expozici tenofoviru, zejména jestliže je užíván
společně s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek pro
optimalizaci farmakokinetiky užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku pro optimalizaci farmakokinetiky nebyla stanovena.
Je třeba zvážit možná rizika a přínosy související se současným podáváním přípravku Harvoni spolu
s tabletou obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným
inhibitorem proteázy HIV poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Harvoni současně
s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-
disoproxil-fumarátem a potencovaným inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích
účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn
údajů o přípravku pro tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát nebo
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.

Užívání s inhibitory HMG-CoA reduktázy

Současné podávání přípravku Harvoni a inhibitorů HMG-CoA reduktázy zvyšovat koncentraci statinu, což je spojeno se zvýšeným rizikem myopatie a rhabdomyolýzy bod 4.5
Pediatrická populace

Použití přípravku Harvoni u pediatrických pacientů ve věku do 3 let se nedoporučuje, protože
bezpečnost a účinnost přípravku u této populace nebyly stanoveny.

Pomocné látky

Přípravek Harvoni obsahuje azobarvivo oranžovou žluť Obsahuje také laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Harvoni obsahuje ledipasvir a sofosbuvir, mohou se při užívání přípravku Harvoni
vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Harvoni

Ledipasvir je in vitro inhibitorem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu
substrátů těchto transportérů.

Možnost ovlivnění přípravku Harvoni jinými léčivými přípravky

Ledipasvir a sofosbuvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím
není.

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp rifabutin a přípravky obsahující třezalku tečkovanouledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku ledipasviru/sofosbuviru, a
proto je kontraindikováno jejich podávání s přípravkem Harvoni jsou středně silnými induktory střevního P-gp ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Harvoni.
Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Harvoni se nedoporučuje Současné podávání přípravku Harvoni s léčivými přípravky, které inhibují P-gp a/nebo BCRP, může
vést ke zvýšení koncentrací ledipasviru a sofosbuviru v plazmě bez zvýšení koncentrace GS-v plazmě, přípravek Harvoni proto lze podávat spolu s inhibitory P-gp a/nebo BCRP. Klinicky
významné lékové interakce s ledipasvirem/sofosbuvirem zprostředkované enzymy CYP450 nebo
UGT1A1 se nepředpokládají.

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Harvoni změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky
Farmakokinetika léků, které jsou metabolizovány játry inhibitory kalcineurinuantivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.

Interakce mezi přípravkem Harvoni a jinými léčivými přípravky

Tabulka 6 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými
přípravky nejmenších čtverců [GLSM] byl v rámci „↔“, převyšoval „↑“ nebo nedosahoval „↓“ předem
definované hranice ekvivalenceprovedených s ledipasvirem/sofosbuvirem nebo ledipasvirem a sofosbuvirem jako jednotlivými
látkami, nebo se jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou
u ledipasviru/sofosbuviru vyskytnout. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.

Tabulka 6: Interakce mezi přípravkem Harvoni a jinými léčivými přípravky

Léčivýterapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST
Se stoupající hodnotou pH klesá rozpustnost
ledipasviru. Lze očekávat, že léčivé přípravky
zvyšující pH v žaludku budou snižovat koncentraci
ledipasviru.
Antacida
např. hydroxid hlinitý nebo
hydroxid hořečnatý,
uhličitan vápenatý
Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-
Mezi podáním antacida a přípravku Harvoni se
doporučuje odstup 4 hodin.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Antagonisté H2-receptoru
Famotidin
ledipasvir dávkajedna dávka
Famotidin podávaný
současně s přípravkem
Harvonid


Cimetidine
Nizatidine
Ranitidin䰀↓ Cmax 0,80 ↔ AUC 0,89
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,15 ↔ AUC 1,11
GS-↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 1,06
Antagonisty H2-receptoru lze podávat současně
nepřekračuje dávky srovnatelné s dávkou
famotidinu 40 mg dvakrát denně.
Famotidin 
⠀㐰ledipasvir dávkajedna dávka
Famotidin podávaný
12 hodin před přípravkem
Harvonid
Ledipasvir
↓ Cmax 0,83 ↔ AUC 0,98
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,00 ↔ AUC 0,95
GS-↔ Cmax 1,13 ↔ AUC 1,06
Inhibitory protonové pumpy
伀⠀ledipasvir dávkajedna dávka
Omeprazol podávaný
současně s přípravkem
Harvoni

Lansoprazole
Rabeprazole
Pantoprazole
Esomeprazole
Ledipasvir
↓ Cmax 0,89 ↓ AUC 0,96
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,12 ↔ AUC 1,00
GS-↔ Cmax 1,14 ↔ AUC 1,03
Dávky inhibitoru protonové pumpy srovnatelné
s omeprazolem 20 mg lze podávat současně
s přípravkem Harvoni. Inhibitory protonové pumpy
se nemají užívat před přípravkem Harvoni.
ANTIARYTMIKA
Amiodaron Účinek na koncentrace
ledipasviru není znám.
Souběžné podávání amiodaronu sobsahujícím sofosbuvir může vést k závažné
symptomatické bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k dispozici jiná
alternativa. Při podávání tohoto léčivého přípravku
s přípravkem Harvoni se doporučuje pečlivé
sledování Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Digoxin Interakce nebyla
studována.
Očekává se:
↑ Digoxin
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-
Současné podávání přípravku Harvoni smůže zvyšovat koncentraci digoxinu. Při současném
podávání přípravku Harvoni a digoxinu je nutná
opatrnost a doporučuje se monitorování
terapeutických koncentrací digoxinu.
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát Interakce nebyla
Očekává se:
↑ Dabigatran
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-
V případech, kdy je dabigatransoučasně s přípravkem Harvoni, se doporučuje
klinické monitorování a vyhledávání známek
krvácení a anémie. Pacienty se zvýšeným rizikem
krvácení následkem expozice dabigatran-etexilátu
pomůže identifikovat test krevní srážlivosti.
Antagonisté vitaminu K Interakce nebylDoporučuje se pečlivé monitorování INR u všech
antagonistů vitaminu K, a to vzhledem ke změnám
jaterní funkce během léčby přípravkem Harvoni.
ANTIKONVULZIVA
Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
PřípKarbamazepin Interakce nebyla studována 
Očekává se:
↓ Ledipasvir

Pozorováno:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,52 ↓ AUC 0,52 Cmin
GS-↔ Cmax 1,04 ↔ AUC 0,99 Cmin
Přípravek Harvoni je kontraindikován
Oxkarbazepin Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
ledipasviru a sofosbuviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku Harvoni.
Současné podávání se nedoporučuje Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifampicin dennějedna dávkaInterakce nebyla
Očekává se:
Rifampicin
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin

Pozorováno:
Ledipasvir
↓ Cmax 0,65 ↓ AUC 0,41
Přípravek Harvoni je kontraindikován
Rifampicin dennějedna dávkaInterakce nebyla
Očekává se:
Rifampicin
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin

Pozorováno:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 ↓ AUC 0,28
GS-↔ Cmax 1,23 ↔ AUC 0,95
RifabutinOčekává se:
↓ Ledipasvir

Pozorováno:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,64 ↓ AUC 0,76 Cmin
GS-↔ Cmax 1,15 ↔ AUC 1,03 Cmin
Přípravek Harvoni je kontraindikován s⠀癩RifapentinOčekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-Očekává se, že současné podávání přípravku
Harvoni s rifapentinem snižuje koncentraci
ledipasviru a sofosbuviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku Harvoni. Takové
současné podávání se nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolam dávkajedna dávka


Ledipasvir denněPozorováno:
Midazolam
↔ Cmax 1,07 ↔ AUC 0,99
Midazolam
↔ Cmax 0,95 ↔ AUC 0,89
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ GSANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Efavirenz/ emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-fumarát
jednou denněsofosbuvir denněEfavirenz
↔ Cmax 0,87 ↔ AUC 0,90 ↔ Cmin 0,91
Emtricitabin
↔ Cmax 1,08 ↔ AUC 1,05 ↔ Cmin 1,04
Tenofovi
↑ Cmax 1,79 ↑ AUC 1,98 ↑ Cmin 2,63
Ledipasvir
↓ Cmax 0,66 ↓ AUC 0,66 ↓ Cmin 0,66
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,03 ↔ AUC 0,94
GS-↔ Cmax 0,86 ↔ AUC 0,90 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Emtricitabin/ rilpivirin/
tenofovir-disoproxil-fumarát
jednou denněsofosbuvir denněEmtricitabin
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 1,05 ↔ Cmin 1,06
Rilpivirin
↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,02 ↔ Cmin 1,12
Tenofovir
↔ Cmax 1,32 ↑ AUC 1,40 ↑ Cmin 1,91
Ledipasvir
↔ Cmax 1,01 ↔ AUC 1,08 ↔ Cmin 1,16
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,05 ↔ AUC 1,10
GS-↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 1,15 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni 
⠀dennějednou denněAbakavir
↔ Cmax 0,92 ↔ AUC 0,90
Lamivudin
↔ Cmax 0,93 ↔ AUC 0,94 ↔ Cmin 1,12
Ledipasvir
↔ Cmax 1,10 ↔ AUC 1,18 ↔ Cmin 1,26
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,08 ↔ AUC 1,21
GS-↔ Cmax 1,00 ↔ AUC 1,05 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY PROTEÁZY HIV
Atazanavir potencovaný
ritonavirem
dennějednou denněAtazanavir
↔ Cmax 1,07 ↔ AUC 1,33 ↑ Cmin 1,75
Ledipasvir
↑ Cmax 1,98 ↑ AUC 2,13 ↑ Cmin 2,36
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,96 ↔ AUC 1,08
GS-↔ Cmax 1,13 ↔ AUC 1,23 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
ani atazanaviru
Informace o kombinaci tenofovir/emtricitabin +
atazanavir/ritonavir viz níže.
Atazanavir potencovaný
ritonavirem 100 mg jednou
dennětenofovir-disoproxil-fumarát
dennějednou denně
Podávané současněf
Atazanavir
↔ Cmax 1,07 ↔ AUC 1,27 ↑ Cmin 1,63
Ritonavir
↔ Cmax 0,86 ↔ AUC 0,97 ↑ Cmin 1,45
Emtricitabin
↔ Cmax 0,98 ↔ AUC 1,00 ↔ Cmin 1,04
Tenofovi
↑ Cmax 1,47 ↔ AUC 1,35 ↑ Cmin 1,47
Ledipasvir
↑ Cmax 1,68 ↑ AUC 1,96 ↑ Cmin 2,18
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,01 ↔ AUC 1,11
GS-↔ Cmax 1,17 ↔ AUC 1,31 ↑ CPři současném podávání sfumarátem užívaným spolu
s atazanavirem/ritonavirem přípravek Harvoni
zvyšoval koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při
užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku
pro optimalizaci farmakokinetiky nebo kobicistatu
Tato kombinace má být užívána opatrně a za
častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou
k dispozici jiné možnosti
Koncentrace atazanaviru jsou rovněž zvýšeny,
s rizikem zvýšení hladin bilirubinu/ikteru. Toto
riziko je ještě vyšší, jestliže je ribavirin užíván jako
součást léčby infekce HCV.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Darunavir potencovaný
ritonavirem
dennějednou denněDarunavir
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 0,96 ↔ Cmin 0,97
Ledipasvir
↑ Cmax 1,45 ↑ AUC 1,39 ↑ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

Informace o kombinaci tenofovir/emtricitabin +
darunavir/ritonavir viz níže.
Darunavir potencovaný
ritonavirem
dennějednou denněDarunavir
↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 0,97 ↔ Cmin 0,86
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 ↑ AUC 1,34
GS-↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,24 ㄀〰dennětenofovir-disoproxil-fumarát
dennějednou denně
Podávané současněf
Darunavir
↔ Cmax 1,01 ↔ AUC 1,04 ↔ Cmin 1,08
Ritonavir
↔ Cmax 1,17 ↔ AUC 1,25 ↑ Cmin 1,48
Emtricitabin
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 1,04 ↔ Cmin 1,03
Tenofovi
↑ Cmax 1,64 ↑ AUC 1,50 ↑ Cmin 1,59
Ledipasvir
↔ Cmax 1,11 ↔ AUC 1,12 ↔ Cmin 1,17
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,63 ↓ AUC 0,73
GS-↔ Cmax 1,10 ↔ AUC 1,20 ↔ CPři současném podávání sužívaným spolu s tenofovir-disoproxil-fumarátem
přípravek Harvoni zvyšoval koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při
užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku
pro optimalizaci farmakokinetiky nebo kobicistatu
Tato kombinace má být užívána opatrně a za
častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou
k dispozici jiné možnosti Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Lopinavir potencovaný
ritonavirem + emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-fumarát
Interakce nebyla
Očekává se:
↑ Lopinavir
↑ Ritonavir

↔ Emtricitabin
↑ Tenofovir

↑ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-Při současném podávání sužívaným spolu s tenofovir-disoproxil-fumarátem
se předpokládá, že přípravek Harvoni zvyšuje
koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při
užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku
pro optimalizaci farmakokinetiky nebo kobicistatu
Tato kombinace má být užívána opatrně a za
častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou
k dispozici jiné možnosti 吀Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
snižuje koncentraci ledipasviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku Harvoni.
Současné podávání se nedoporučuje.
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravir 
⠀㐰　ledipasvir denněRaltegravir 
↓ Cmax 0,82 ↔ AUC 0,85 ↑ Cmin 1,15
Ledipasvir
↔ Cmax 0,92 ↔ AUC 0,91 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
Raltegravir 
⠀㐰　sofosbuvir denněRaltegravir 
↓ Cmax 0,57 ↓ AUC 0,73 ↔ Cmin 0,95
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 ↔ AUC 0,95
GS-↔ Cmax 1,09 ↔ AUC 1,02 Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Elvitegravir/ kobicistat/
emtricitabin/ tenofovir-
disoproxil-fumarát
300 mg jednou denněledipasvir dennějednou denněInterakce nebyla
Očekává se:
↔ Emtricitabin
↑ Tenofovir

Pozorováno:
Elvitegravir
↔ Cmax 0,88 ↔ AUC 1,02 ↑ Cmin 1,36
Kobicistat
↔ Cmax 1,25 ↑ AUC 1,59 ↑ Cmin 4,25
Ledipasvir
↑ Cmax 1,63 ↑ AUC 1,78 ↑ Cmin 1,91
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,33 ↑ AUC 1,36
GS-↑ Cmax 1,33 ↑ AUC 1,44 ↑ COčekává se, že při současném podávání
瑥zvyšuje koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při
užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku
pro optimalizaci farmakokinetiky nebo kobicistatu
Tato kombinace má být užívána opatrně a za
častého monitorování funkce ledvin, pokud nejsou
k dispozici jiné možnosti Dolutegravir Interakce nebyla
Očekává se:
↔ Dolutegravir
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GSROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovanáOčekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Přípravek Harvoni je kontraindikován sobsahujícími třezalku INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
Rosuvastatin 
transportérů OATP
a BCRPSoučasné podávání přípravku Harvoni
koncentraci rosuvastatinu AUCmyopatie, včetně rhabdomyolýzy. Současné
podávání přípravku Harvoni s rosuvastatinem je
kontraindikováno Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Pravastating ↑ Pravastatin Současné podávání přípravku Harvoni
s pravastatinem může významně zvyšovat
koncentraci pravastatinu, což je spojeno se
zvýšeným rizikem myopatie. Doporučuje se
provádění klinických a biochemických kontrol
u těchto pacientů a může být potřebná úprava
dávkování Jiné statiny Očekává se:
Ĺ Statiny
Nelze vyloučit interHMG-CoA reduktázy. Při současném podávání
s přípravkem Harvoni je třeba zvážit snížení dávky
statinů a pečlivě monitorovat nežádoucí účinky
statinů NARKOTICKÁ ANALGETIKA
MethadonOčekává se:
↔ Ledipasvir
Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
ani methadonu.
Methadon 
methadonem [30 až
130 mg/denně]R↔ Cmax 0,99 ↔ AUC 1,01 ↔ Cmin 0,94
S-methadon
↔ Cmax 0,95 ↔ AUC 0,95 ↔ Cmin 0,95
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95 ↑ AUC 1,30
GS-↓ Cmax 0,73 ↔ AUC 1,04 IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporing Interakce nebyla
Očekává se:
↑ Ledipasvir
↔ Cyklosporin 
Při zahájení současného podávání přípravku
Harvoni a cyklosporinu se nevyžaduje úprava
dávkování. Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být potřebná případná úprava
dávky cyklosporinu.
Cyklosporin
sofosbuvir dávkaCyklosporin
↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 0,98
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 ↑ AUC 4,53
GS-↓ Cmax 0,60 ↔ AUC 1,04 吀Očekává se:
↔ Ledipasvir
Při zahájení současného podávání přípravku
Harvoni a takrolimu se nevyžaduje úprava
dávkování. Později je však nutné pečlivé
monitorování a může být nutná S
tSDGQiLéčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Takrolimus
sofosbuvir dávkaTakrolimus
↓ Cmax 0,73 ↑ AUC 1,09
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 ↑ AUC 1,13
GS-↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,00 搀癫礠PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/
〬〬〬〲㔀Norelgestromin 
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 1,03 ↔ Cmin 1,09
Norgestrel
↔ Cmax 1,03 ↔ AUC 0,99 ↔ Cmin 1,00
Ethinylestradiol
↑ Cmax 1,40 ↔ AUC 1,20 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování perorální
慮Norgestimát/
〬〬〬〲㔀Norelgestromin 
↔ Cmax 1,07 ↔ AUC 1,06 ↔ Cmin 1,07
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 ↑ AUC 1,19 ↑ Cmin 1,23
Ethinylestradiol
↔ Cmax 1,15 ↔ AUC 1,09 ↔ C愮nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.
b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.
c. Podáván jako přípravek Harvoni.
d. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70-143 %.
e. Léky, které patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.
f. Postupné podávání darunaviru/ritonaviru + emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu a přípravku Harvoni vedlo k podobným výsledkům.
g. Tato studie byla prováděna při současném podávání dalších dvou antivirotik s přímým účinkem.
h. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80-125 %.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Při užívání přípravku Harvoni v kombinaci s ribavirinem je třeba důsledně dbát na to, aby se zabránilo
otěhotnění pacientek a partnerek mužských pacientů. U všech druhů zvířat vystavených účinkům
ribavirinu byly prokázány významné teratogenní účinky a/nebo účinky způsobující úmrtí embrya.
Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři musí během léčby a určitou dobu po ukončení léčby užívat
účinnou formu antikoncepce, jak je doporučováno v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Další
informace najdete v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Těhotenství

Údaje o podávání ledipasviru, sofosbuviru nebo přípravku Harvoni těhotným ženám jsou omezené

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky. U potkanů a králíků
nebyly po ledipasviru nebo sofosbuviru pozorovány žádné významné účinky na vývoj plodu. Nebylo
však možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání
s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce
Podávání přípravku Harvoni v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se ledipasvir nebo sofosbuvir a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského
mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování ledipasviru a metabolitů sofosbuviru
do mléka
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Harvoni se proto během kojení nemá
podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Harvoni na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky ledipasviru nebo sofosbuviru na fertilitu.

Pokud je však současně s přípravkem Harvoni podáván ribavirin, platí kontraindikace ohledně užívání
ribavirinu v těhotenství a během kojení
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Harvoni zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je však třeba upozornit, že u
pacientů léčených ledipasvirem/sofosbuvirem se ve srovnání s placebem častěji vyskytovala únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti u dospělých pacientů

Hodnocení bezpečnosti přípravku Harvoni bylo především založeno na souhrnných údajích z
klinických studií fáze 3 bez kontrolní skupiny u 1 952 pacientů, kteří užívali přípravek Harvoni po
dobu 8, 12 nebo 24 týdnů s ribavirinem
Podíl pacientů, kteří natrvalo vysadili léčbu vzhledem k nežádoucím příhodám, byl 0 %, < 1 %, resp.
% u pacientů užívajících ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8, 12, resp.24 týdnů; a < 1 %, 0 %, resp. 2 %
u pacientů užívajících kombinovanou léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 8, 12,
resp. 24 týdnů.

V klinických studiích byly únava a bolest hlavy častější u pacientů léčených
ledipasvirem/sofosbuvirem než při léčbě placebem. Když byl ledipasvir/sofosbuvir studován
v kombinaci s ribavirinem, byly nejčastější nežádoucí účinky kombinované léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem konzistentní se známým profilem bezpečnostní léčby
ribavirinem, bez zvýšení frekvence nebo závažnosti očekávaných nežádoucích účinků.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány pro přípravek Harvoni účinky jsou seřazeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány
následujícím způsobem: velmi časté < 1/100
Tabulka 7: Nežádoucí účinky identifikované při léčbě přípravkem Harvoni

FrekvencePoruchy nervového systému:
Velmi časté bolest hlavy
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté vyrážka
Není známo angioedém
Celkové poruchy:
Velmi časté únava

Dospělí pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/nebo pacienti čekající na transplantaci jater nebo po
transplantaci jater

Bezpečnostní profil kombinované 12 nebo 24týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u
dospělých pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním a/nebo u pacientů po transplantaci
jater byl hodnocen ve dvou otevřených studiích dekompenzovanou cirhózou a/nebo u pacientů po transplantaci jater, kteří dostávali kombinovanou
léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, nebyly detekovány žádné nové nežádoucí účinky.
Ačkoli se v této studii vyskytovaly nežádoucí příhody, včetně závažných nežádoucích příhod, častěji v
porovnání se studiemi, které vyloučily dekompenzované pacienty a/nebo pacienty po transplantaci
jater, byly pozorované nežádoucí příhody ty, které byly očekávány jako klinický následek pokročilého
onemocnění jater a/nebo transplantace nebo byly konzistentní se známým profilem bezpečnostní léčby
ribavirinem
Během léčby se vyskytlo u 39 % pacientů léčených kombinovanou léčbou ledipasvirem/sofosbuvirem
s ribavirinem snížení koncentrace hemoglobinu na < 10 g/dl a u 13 % pacientů snížení na < 8,5 g/dl.
Podávání ribavirinu bylo přerušeno u 15 % pacientů.

U 7 % příjemců transplantátu došlo ke změně jejich imunosupresivních látek.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla podávána po dobu 12 týdnů 18 pacientům s genotypem 1 CHC
a s těžkou poruchou funkce ledvin v otevřené studii klinických údajů o bezpečnosti nebyl výskyt nežádoucích účinků oproti výskytu očekávanému u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin zřetelně zvýšený.

Bezpečnost přípravku Harvoni byla hodnocena ve 12týdenní nekontrolované studii u 95 pacientů s
ESRD vyžadujícím dialýzu GS-331007 20krát zvýšená a překračuje hladiny, u nichž byly v preklinických studiích pozorovány
nežádoucí účinky. V tomto omezeném souboru klinických údajů o bezpečnosti nebyl výskyt
nežádoucích účinků ani úmrtí oproti výskytu očekávanému u pacientů s ESRD zřetelně zvýšený.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Harvoni u pediatrických pacientů ve věku od 3 let jsou založeny na
údajích z otevřené klinické studie léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 nebo 24 týdnů nebo ledipasvirem/sofosbuvirem plus
ribavirinem po dobu 24 týdnů. Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky
pozorovanými v klinických studiích ledipasviru/sofosbuviru u dospělých
Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie
Při užívání přípravku Harvoni s amiodaronem a/nebo dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci
byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády
Poruchy kůže
Frekvence není známa: Stevensův-Johnsonův syndrom

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší zdokumentované dávky ledipasviru a sofosbuviru byly 120 mg dvakrát denně po dobu
10 dnů a jednorázová dávka obsahující 1 200 mg. V těchto studiích se zdravými dobrovolníky nebyly
při těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé nežádoucí účinky a frekvence a závažnost
nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Účinky vyšších dávek
nejsou známy.

Na předávkování přípravkem Harvoni neexistuje žádné specifické antidotum. Jestliže dojde
k předávkování, pacient musí být sledován, zda nevykazuje známky toxicity. Léčba předávkování
přípravkem Harvoni zahrnuje obecná podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a
sledování klinického stavu pacienta. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila významné
množství ledipasviru, protože ledipasvir se vysoce váže na proteiny plazmy. Hemodialýzou lze účinně
odstranit převládající metabolit sofosbuviru v oběhu, GS-331007, při extrakčním poměru 53 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP
Mechanismus účinku

Ledipasvir je inhibitor HCV zasahující protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA
a sestavení virionů HCV. Biochemické ověření inhibice NS5A ledipasvirem není v současné době
možné, protože NS5A nemá enzymatickou funkci. Studie rezistence in vitro a zkřížené rezistence
ukazují, že ledipasvir zasahuje mechanismus účinku NS5A.

Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. GS-461203 RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5A a NS5B z klinických izolátů jsou podrobně
uvedeny v tabulce 8. Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti
HCV, avšak snižovala aktivitu ledipasviru proti HCV 12krát ve srovnání s replikony HCV
genotypu 1a.

Tabulka 8: Aktivita ledipasviru a sofosbuviru proti chimérickým replikonům

Genotyp
replikonů
Aktivita ledipasviru Stabilní replikonyreplikony NS5A
Medián 6WDELOQtUHSOLNRQ\Medián Genotyp 1a 0,031 0,018 Genotyp 1b 0,004 0,006 Genotyp 2a 21-249 - 50 29 Genotyp 2b 16-530b - 15b -
Genotyp 3a 168 - 50 81 Genotyp 4a 0,39 - 40 -
Genotyp 4d 0,60 - - -
Genotyp 5a 0,15b - 15b -
Genotyp 6a 1,1b - 14b -
Genotyp 6e 264b - - -
a. Přechodné replikony kódující NS5A nebo NS5B z klinických izolátů.
b. Chimérické replikony kódující geny NS5A z genotypů 2b, 5a, 6a a 6e byly použity pro testování ledipasviru, zatímco
chimérické replikony kódující geny NS5B z genotypů 2b, 5a nebo 6a byly použity pro testování sofosbuviru.

Rezistence

V buněčné kultuře
V buněčné kultuře s genotypy 1a a 1b byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na
ledipasvir. Snížená citlivost na ledipasvir byla spojená s primární substitucí NS5A v polymeráze
Y93H u obou genotypů 1a a 1b. Navíc u replikonů genotypu 1a vznikla substituce Q30E. Při cílené
bodové mutagenezi NS5A RAVs bylo zjištěno, že substituce kódující násobnou změnu v řádu > 100 a
≤ 1 000 citlivosti na ledipasvir jsou substituce Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a
a substituce P58D a Y93S u genotypu 1b; substituce kódující násobnou změnu v řádu > 1 000 jsou
substituce M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a substituce A92K a Y93H u
genotypu 1b.

V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony
HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární
substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová
substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18 násobnému snížení citlivosti
na sofosbuvir a k snížení kapacity replikace viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým
typem.

V klinických studiích – dospělí pacienti – genotyp V souhrnné analýze pacientů, kteří dostávali ledipasvir/sofosbuvir ve studiích fáze 3 ION-2rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému ukončení užívání studovaného
přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5A a NS5B po zahájení studie
s rozsáhlými sekvenčními údaji z hlubokého sekvenování resp. 36/37 z těchto pacientů.

Varianty NS5A spojené s rezistencí získaných později než po zahájení studie 29/37 pacientů nedosáhli trvalé virologické odpovědi s genotypem 1a, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 22/29 pacientů přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, přičemž
u zbývajících 7/29 pacientů nebyla při selhání zjištěna žádná RAV NS5A. Nejčastějšími variantami
byly Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientů s genotypem 1b, kteří se kvalifikovali pro testování
rezistence, byla při selhání u 7/8 přičemž u 1/8 pacientů při selhání nebyla přítomna žádná RAV NS5A. Nejčastější variantou byla
Y93H. Z 8 pacientů, u nichž nebyla přítomna žádná RAV NS5A při selhání, užívalo 7 pacientů
8týdenní léčbu ledipasvir/sofosbuvir po dobu 12 týdnů. Při analýzách fenotypů izolátů získaných později než po
zahájení studie od pacientů, u nichž byly přítomny RAVs NS5A při selhání, byla prokázána 20 až
> 243násobně mutageneze substituce Y93H u genotypu 1a a 1b i substituce Q30R a L31M u genotypu 1a vedly k
většímu snížení citlivosti na ledipasvir
U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním, nebo u pacientů
s dekompenzovaným jaterním onemocněním buď před nebo po transplantaci SOLAR-2Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C u 12/14 pacientů s genotypem 1a a L31M, Y93H/N u pacientů s genotypem 1b.

Substituce E237G v NS5B byla zjištěna u 3 pacientů studiích fáze 3 SOLAR-2 v době relapsu. Substituce E237G vykazovala 1,3násobné snížení citlivosti na sofosbuvir
v testu replikonů genotypu 1a. Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

Substituce S282T v sekvenci NS5B spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna v žádném
z izolátů pořízených při virologickém selhání ve studiích fáze 3. Byla však zjištěna substituce S282T
v NS5B v kombinaci se substitucemi v L31M, Y93H a Q30L v sekvenci NS5A u jednoho pacienta při
selhání po 8 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ve studii fáze 2 byl poté znovu léčen ledipasvir/sofosbuvir+ ribavirinem po dobu 24 týdnů a po opakované léčbě
dosáhl SVR.

Ve studii SIRIUS genotypu 1 po léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez něho. NS5A RAVs byly
pozorovány při relapsu u 5/5 pacientů pro genotyp 1b: Y93H [n = 3]
V klinických studiích – dospělí pacienti – genotyp 2, 3, 4, 5 a NS5A RAVs: U žádného pacienta infikovaného genotypem 2 nedošlo v klinické studii k relapsu, a
proto nejsou k dispozici žádné údaje ohledně NS5A RAVs v době virologického selhání.

U pacientů s virologickým selháním infikovaných genotypem 3 nebyl v době selhání obvykle zjištěn
vývoj NS5A RAVs
U infekce genotypem 4, 5 a 6 byl hodnocen pouze malý počet pacientů selhánímRAVs přítomné při výchozím stavu byly pozorovány v době selhání u všech pacientů. Ve studii
SOLAR-2 se u jednoho pacienta s genotypem 4d v době relapsu objevila substituce E237G v NS5B.
Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

NS5B RAVs: Substituce S282T v NS5B se objevila u 1/17 selhání u HCV genotypu 3 a u 1/3, 1/1 a
1/1 selhání u HCV genotypu 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Účinky přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí ve výchozím stavu na výsledek léčby

Dospělí pacienti – genotyp Byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi přítomností RAVs NS5A ve výchozím stavu
a výsledkem léčby. Při souhrnné analýze údajů ze studií fáze 3 mělo 16 % pacientů ve výchozím stavu
RAVs NS5A identifikované sekvenováním populací nebo rozsáhlým sekvenováním bez ohledu na
podtyp. Výchozí stav NS5A RAVs byl nadměrně zastoupen u pacientů, u nichž došlo k relapsu ve
studiích fáze 3
Po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ledipasvir v řádu ≤ 100 dosáhlo SVR. Ve stejném léčebném ramenu u pacientů s výchozím stavem
NS5A RAVs kódujících násobnou změnu v řádu > 100 došlo k relapsu u 4/13 srovnání s 3/95 změnu v řádu ≤ 100.

Po 12 týdnech kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u dříve léčených pacientů
s kompenzovanou cirhózou RAVs kódujících >100 násobně sníženou citlivost na ledipasvir.

U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním a s přítomností NS5A RAVs ve výchozím stavu ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem k žádnému relapsu. U pacientů s dekompenzovaným
onemocněním jater rezistenci došlo u 4/16 pacientů ribavirinem, ve srovnání se 7/120 nebo s RAVs kódujícími ≤ 100násobnou změnu ve výchozím stavu.

Skupina s RAVs NS5A vyznačující se > 100násobnou změnou byla zjištěna mezi pacienty se
substitucemi v genotypu 1a různý, od velmi nízkého
Substituce S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B
u žádného pacienta ve studiích fáze 3 při sekvenování populací ani při hlubokém sekvenování. SVR
bylo dosaženo u 24 pacientů ve výchozím stavu přítomny varianty spojené s rezistencí na nukleosidové inhibitory NS5B.

Dospělí pacienti - genotyp 2, 3, 4, 5 a V důsledku omezeného rozsahu studií nebyl vliv výchozího stavu NS5A RAVs na výsledek léčby
u pacientů s CHC genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 plně hodnocen. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly
ve výsledcích podle přítomnosti nebo nepřítomnosti výchozích NS5A RAVs.

Pediatričtí pacienti

Přítomnost NS5A a/nebo NS5B RAV před léčbou neměla vliv na výsledek léčby, protože všechny
subjekty s RAV před léčbou dosáhly SVR12 a SVR24. Jeden 8letý subjekt infikovaný HCV genotypu
1a, který nedosáhl SVR12, neměl RAV inhibitorů nukleosidů NS5A nebo NS5B ve výchozím stavu a
měl při relapsu emergentní NS5A RAV Y93H.

Zkřížená rezistence

Ledipasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir, přičemž
si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na ledipasvir zachovaly plnou citlivost na
sofosbuvir. Sofosbuvir a ledipasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné
antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například
nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Substituce v NS5A vedoucí k rezistenci
na ledipasvir mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost ledipasviru [LDV]/sofosbuviru [SOF] byla hodnocena ve třech otevřených studiích fáze 3,
z nichž byly dostupné údaje o celkovém počtu 1 950 pacientů s CHC genotypu 1. Tyto tři studie fáze zahrnovaly jednu studii provedenou u dosud neléčených pacientů bez cirhózy provedenou u dosud neléčených pacientů s cirhózou i bez cirhózy u pacientů s cirhózou i bez cirhózy, u nichž selhala předchozí léčba některým režimem založeným na
interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor proteázy HCV měli kompenzované jaterní onemocnění. Všechny tři studie fáze 3 hodnotily účinnost
ledipasviru/sofosbuviru s ribavirinem nebo bez něho.

Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena. Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických
studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan HCV Pure System. Dolní limit kvantifikace testu Trvalá virologická odpověď cílovým parametrem pro stanovení míry vyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina
HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby.

Dosud neléčení dospělí pacienti bez cirhózy – ION-3 a 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u dosud neléčených pacientů bez cirhózy s CHC
genotypu 1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin a
stratifikováni podle genotypu HCV
Tabulka 9: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-
Rozložení pacientůLDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁCELKEM 
 
Věk Mužské pohlaví 60 % Etnikum:
Černoch/Afroameričan
21 % Běloch 76 % Genotyp 1a 80 % Genotyp IL28CC 26 % Metavir skóre stanovené FibroTestemb
F0-F1 33 % F2 30 % F3-F4 36 % Nelze interpretovat < 1 % a. U jednoho pacienta v ramenu 8týdenní léčby LDV/SOF nebyl potvrzen podtyp s genotypem 1.
b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 10: Míry odpovědí ve studii ION-
LDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁSVR 94 % Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během
léčby
0/215 0/216 Relapsa 5 % Jinéb < 1 % LDV/SOF
týdnů
LDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁGenotyp
Genotyp 1a 93 % Genotyp 1b 98 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovat
8týdenní léčba ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu byla non-inferiorní vzhledem k 8týdenní
léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem spolehlivosti: -3,9 % až 5,7 %léčbami -2,3 %; 97,5 % interval spolehlivosti: -7,2 % až 3,6 %HCV RNA < 6 milionů IU/ml bylo dosaženo SVR u 97 % ledipasvirem/sofosbuvirem a u 96 %
Tabulka 11: Míry relapsů podle výchozích charakteristik ve studii ION-3, populace
s virologickým selháním*

LDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁPohlaví
Muž ŽenaGenotyp IL CC 4 % Non-CC 6 % Výchozí hodnota HCV RNAa
HCV RNA < 6 milionů IU/ml HCV RNA ≥ 6 milionů IU/ml* Pacienti, které nebylo možné sledovat nebo kteří zrušili souhlas, byli vyřazeni.
a. Hodnoty HCV RNA byly stanoveny pomocí testu Roche TaqMan; hodnota HCV RNA u jednoho pacienta se může při
různých návštěvách lišit.

Dosud neléčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-1 ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho u 865 dosud neléčených pacientů
s CHC genotypu 1, včetně pacientů s cirhózou byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy a genotypu HCV 1b
Tabulka 12: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-
Rozložení pacientůᄁLDV/SOF+
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
Věk Mužské pohlaví 59 % Etnikum:
Černoch/Afroameričan
11 % Běloch 87 % Genotyp 1a 68 % Genotyp IL28CC 26 % Metavir skóre stanovené FibroTestemb
F0-F1 27 % F2 26 % Rozložení pacientů LDV/SOF
12 týdnů
LDV/SOF+
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
F3-F4 47 % Nelze interpretovat < 1 % a. U dvou pacientů v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF, jednoho pacienta v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF+RBV,
dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV nebyl
potvrzen podtyp s genotypem 1.
b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 13: Míry odpovědí ve studii ION-
LDV/SOF 
ᄁLDV/SOF+RBV
ᄁLDV/SOF 
LDV/SOF+RBV
SVR 99 % 99 % Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání
během léčby
0/213a 0/217 < 1 % Míry SVR pro vybrané podskupiny
Genotyp
Genotyp 1a 98 % 99 % Genotyp 1b 100 % Cirhózad
Ne 99 % 99 % Ano 94 % a. Jeden pacient byl vyloučen z ramena 12týdenní léčby LDV/SOF a jeden pacient byl vyloučen z ramena 24týdenní léčby
LDV/SOF+RBV, protože oba tito pacienti byli infikováni genotypem 4 CHC.
b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovatd. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-2 ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho 1:1:1:1neúspěšná předchozí léčba režimem založeným na interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor
HCV proteázy. Při randomizaci byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti
cirhózy, genotypu HCV nepřítomnosti odpovědi
Tabulka 14: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-
Rozložení pacientůᄁLDV/SOF+ 
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+ 
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
Věk 56 Mužské pohlaví 68 % Etnikum:
Černoch/Afro
američan
22 Rozložení pacientů LDV/SOF
12 týdnů
LDV/SOF+ 
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+ 
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
Běloch 77 % Genotyp 1a 79 % Předchozí léčba HCV
PEG-IFN+RBV 39 % Inhibitor proteáz
HCV +
PEG-,*HQRW\S ,/&& 9 Metavir skóre stanovené FibroTestemb
1HO]H
interpretovat
a. U jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV
došlo dříve k selhání léčby v režimu založeném na nepegylovaném interferonu.
b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 15: Míry odpovědí ve studii ION-
LDV/SOF 
ᄁLDV/SOF+RBV 
ᄁLDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
SVR 94 % Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání
během léčby
0/109 0/111 0/109 < 1 % Relapsa 6 % Genotyp
Genotyp 1a 95 % Genotyp 1b 87 % Cirhóza
Ne 95 % Anod 86 % Předchozí léčba HCV
PEG-IFN+RBV 93 % Inhibitor proteáz HCV +
PEG-IFN+RBV
94 % a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovatc. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.
d. Metavir skóre = 4 nebo Ishak skóre ≥ 5 podle biopsie jater nebo FibroTest skóre > 0,75 a
Tabulka 16 uvádí míry relapsů při 12týdenních režimech podskupiny výchozím stavu na výsledek léčby“v přítomnosti výchozího stavu NS5A RAV a během léčby ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu.
U pacientů s cirhózou docházelo k relapsům v obou režimech a jak při nepřítomnosti, tak při
přítomnosti výchozího stavu NS5A RAVs.

Tabulka 16: Míry relapsů pro vybrané podskupiny ve studii ION-
LDV/SOF 
ᄁLDV/SOF+RBV 
ᄁLDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
Počet pacientů s odpovědí na
konci léčby
108 111 109 Cirhóza
Ne 5 % Ano 14 % Přítomnost výchozích substitucí v sekvenci NS5A spojených s rezistencí
Ne 3 % Ano 24 % a. Všichni tito 4 pacienti bez cirhózy s relapsem měli výchozí polymorfismus NS5A spojený s rezistencí.
b. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.
c. Analýza změně EC50 infekce HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, a Y93C/H/N/S u genotypu 1bd. 3/3 z těchto pacientů mělo cirhózu.
e. 0/4 z těchto pacientů mělo cirhózu.
f. U jednoho pacienta, který na konci léčby dosáhl virové zátěže < LLOQ, chyběly výchozí údaje o NS5A a byl z analýzy
vyloučen.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou – SIRIUS – Genotyp Studie SIRIUS zahrnovala pacienty s kompenzovanou cirhózou, u kterých nejprve selhala léčba
pegylovaným interferonem interferon + ribavirin + inhibitor proteázy NS3/4A. Cirhóza byla definována pomocí biopsie,
vyšetřením Fibroscan
Studie ledipasvirem/sofosbuvirem ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem. Pacienti v druhém léčebném rameni dostávali během
prvních 12 týdnů placebo zaslepená léčba. Pacienti byli stratifikováni podle genotypu HCV předchozí léčbu
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčebnými skupinami.
Medián věku byl 56 let HCV infekci genotypu 1a; 94 % měli alely non-CC IL28B
Ze 155 zařazených pacientů 1 pacient ukončil léčbu ve fázi podávání placeba. Ze zbývajících
154 pacientů dosáhlo celkem 149 pacientů SVR12 napříč oběma léčebnými skupinami; 96 % pacientů ve skupině 12týdenní kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem a 97 %
nedosáhli SVR12, došlo po ukončení léčby k relapsu onemocnění klinických studiích“
Dříve léčení dospělí pacienti, u kterých selhala léčba sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN
Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů, u kterých selhala předchozí kombinovaná léčba
sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN je podpořena dvěma klinickými studiemi. Ve studii 1118 bylo
44 pacientů s infekcí genotypu 1, včetně 12 pacientů s cirhózou, u kterých selhala předchozí léčba
sofosbuvirem + ribavirinem + PEG-IFN nebo sofosbuvirem + ribavirinem, léčeno pomocí kombinace
ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů; SVR byla 100 % zařazeno 13 pacientů se současnou infekcí HCV/HIV-1 s genotypem 1, včetně 1 pacienta s cirhózou, u
kterých selhal režim zahrnující sofosbuvir + ribavirin; SVR byla 100 % ledipasvirem/sofosbuvirem.

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV – ION-ION-4 byla otevřená klinická studie, která hodnotila bezpečnost a účinnost 12týdenní léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu u dosud neléčených a již dříve léčených pacientů s HCV a
CHC genotypu 1 nebo 4 současně infikovaných HIV-1. U dříve léčených pacientů selhala předchozí
kombinovaná léčba zahrnující PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor HCV proteázy nebo
sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacienti byli na stabilní dávce antiretrovirové léčby HIV-1, která
zahrnovala emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát podávané s efavirenzem, rilpivirinem nebo
raltegravirem.

Medián věku byl 52 let černoši; 75 % mělo HCV infekci genotypu 1a; 2 % mělo infekci genotypu 4; 76 % mělo non-CC
IL28B alely pacientů bylo dříve léčeno.

Tabulka 17: Míry odpovědi ve studii ION-4.

LDV/SOF 
ᄁSVR 96 % Výsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během léčby < 1 % Relapsb 3 % Jinýc < 1 % Míry SVR pro vybrané podskupiny
Pacienti s cirhózou 94 % Dříve léčení pacienti s cirhózou 98 % a. Do studie bylo zařazeno 8 pacientů s infekcí HCV genotypu 4 a 8/8 dosáhlo SVR12.
b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
c. Položka „Jiný“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovat
Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV – studie ERADICATE
ERADICATE byla otevřená studie, hodnotící 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 50 pacientů
s CHC genotypu 1, současně infikovaných HIV. Všichni pacienti dosud nebyli léčeni terapií proti
HCV a byli bez cirhózy, 26 % a 74 % analýzy mělo 40 pacientů 12 týdnů po léčbě a SVR12 byla 98 %
Pacienti čekající na transplantaci jater a po transplantaci jater – studie SOLAR-1 a SOLAR-SOLAR-1 a SOLAR-2 byly dvě otevřené klinické studie, které hodnotily 12týdenní a 24týdenní léčbu
ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem u pacientů infikovaných HCV genotypu 1 a 4,
kteří podstoupili transplantaci jater a/nebo mají dekompenzované jaterní onemocnění. Design těchto
dvou studií byl totožný. Pacienti byli zařazeni do jedné ze sedmi skupin podle stavu transplantace jater
a závažnosti poškození jater každé skupiny byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 pro užívání kombinace
ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu po dobu 12 nebo 24 týdnů.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Medián
věku u 670 léčených pacientů byl 59 let běloši; průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg/m2 HCV genotypu 1 a 6 % mělo infekci HCV genotypu 4; u 78 % pacientů byla neúspěšná předchozí
léčba HCV. U pacientů s dekompenzovanou cirhózou 64 % zařazeno do třídy CPT B a 36 % do třídy CPT C, přičemž 24 % mělo výchozí hodnotu skóre
MELD vyšší než 15
Tabulka 18: Kombinované míry odpovědí LDV/SOF+RBV 
ᄁ/'962 695 69Před transplantací
CPT B 87 % CPT C 88 % Po transplantaci
Metavir skóre F0-F3 95 % CPT Ac 98 % CPT Bc 89 % CPT Cc 57 % FCH 100 % a. Dvanáct pacientů, kteří podstoupili transplantaci před týdnem 12 po léčbě a měli HCV RNAměření před transplantací, bylo vyřazeno.
b. Dva pacienti, kteří neměli dekompenzovanou cirhózu a také nepodstoupili transplantaci jater, byli vyřazeni, neboť
nesplňovali kritéria pro zařazení do žádné z léčebných skupin.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibrotizující cholestatická hepatitida. CPT A = CPT skóre 5-6 CPT B = CPT skóre 7-9
Do studií SOLAR-1 a SOLAR-2 bylo zařazeno čtyřicet pacientů s CHC genotypu 4, přičemž SVR dosáhlo 92 % dobu 12, resp. 24 týdnů. Ze 7 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, došlo u 3 k relapsu, všichni měli
dekompenzovanou cirhózu a byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 12 týdnů.

Změny skóre MELD a CPT mezi výchozím stavem a týdnem 12 po léčbě byly analyzovány u všech
pacientů s dekompenzovanou cirhózou byly k dispozici údaje
Změna skóre MELD: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem
+ ribavirinem, u 57 % MELD od výchozího stavu do týdne 12 po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž skóre MELD bylo ≥ 15 ve
výchozím stavu mělo ve 12. týdnu po léčbě 59 % MELD skóre bylo ve vysoké míře výsledkem zlepšených hodnot celkového bilirubinu.

Změna třídy a skóre CPT: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, došlo u 60 % nedošlo k žádné změně skóre CPT od výchozího stavu do 12. týdne po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž
skóre cirhózy bylo CPT C ve výchozím stavu, mělo 53 % z 88 pacientů, kteří měli skóre cirhózy CPT B ve výchozím stavu, mělo 25 % léčbě skóre cirhózy CPT A. Pozorované zlepšení skóre CPT bylo dáno ve vysoké míře zlepšením
celkového bilirubinu a albuminu.

Klinická účinnost a bezpečnost u genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 Ledipasvir/sofosbuvir byl hodnocen v léčbě infekce jiným genotypem než 1 v malých studiích fáze 2,
jak je shrnuto níže.

Do klinických studií byli zařazeni pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy, kteří dosud nebyli léčeni nebo
u nichž selhala předchozí léčba PEG-IFN + ribavirin +/- inhibitor HCV proteázy.

U infekce genotypem 2, 4, 5 a 6 zahrnovala léčba podávání ledipasviru/sofosbuviru bez ribavirinu po
dobu 12 týdnů nebo bez něho také po dobu 12 týdnů
Tabulka 19: Míry odpovědí infekcí HCV genotypu 2, 4, 5 a
StudieCelkemStudie 1468 Studie 1119 4 44 50 % Studie 1119 5 41 49 % Studie 0122 a. TE: Počet dříve léčených pacientů.
b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.

Tabulka 20: Míry odpovědí
LDV/SOF+RBV 
ᄁLDV/SOF 
ᄁ SVRDosud neléčení 100 % Pacienti bez cirhózy 100 % Pacienti s cirhózou 100 % Dříve léčení 82 % Pacienti bez cirhózy 89 % Pacienti s cirhózou 73 % NS: nebylo studováno.
a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie 0154 byla otevřená klinická studie, ve které byly hodnoceny bezpečnost a účinnost 12týdenní
léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 18 pacientů infikovaných HCV genotypu 1 s těžkou poruchou
funkce ledvin nevyžadující dialýzu. Ve výchozím stavu měli dva pacienti cirhózu a průměrná eGFR
byla 24,9 ml/min
Studie 4063 byla otevřená tříramenná klinická studie posuzující 8, 12 a 24 týdnů léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem u celkem 95 pacientů s genotypem 1 nebo 6 infikovaných HCV bez cirhózy byl podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8 týdnů; 31 již dříve
léčeným pacientům infikovaným HCV s genotypem 1 a dosud neléčeným nebo již dříve léčeným
pacientům s genotypem 2, 5 a 6 s infekcí bez cirhózy byl podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu týdnů; a 19 pacientů infikovaným HCV s genotypem 1, 2 a 4 a s kompenzovanou cirhózou byl
podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu 24 týdnů. Z celkem 95 pacientů mělo ve výchozím stavu 20 %
pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 21 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 % bylo léčeno
hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou bylo 11,5 roku
SVR12, nedošlo k virologickému selhání ani k relapsu.

Pediatrická populace
Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů infikovaných HCV ve věku od 3 let byla vyhodnocena v
otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 226 pacientů: 221 pacientů s CHC genotypu 1, pacienti genotypu 3 a 3 pacienti genotypu 4 populace viz bod 4.2
Pacienti ve věku 12 až < 18 let:
Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 100 pacientů ve věku 12 až < 18 let s infekcí HCV
genotypu 1. Celkem 80 pacientů dříve léčeno. Všichni pacienti byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami dosud neléčených a
dříve léčených pacientů. Medián věku byl 15 let byli běloši, 7 % byli černoši a 2 % byli Asiati; 13 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná
hmotnost byla 61,3 kg rovné 800 000 IU/ml; 81 % mělo infekci HCV genotypu 1a; a 1 pacient, který dosud nebyl léčen, měl
známou cirhózu. Většina pacientů
Celková míra SVR12 byla 98 % léčených pacientůztrátě kontaktu pro sledování
Pacienti ve věku 6 až < 12 let:
Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 92 pacientů ve věku 6 až < 12 let s infekcí HCV
genotypu 1, 3 nebo 4. Celkem 72 pacientů bylo již dříve léčeno. Osmdesát devět pacientů infekcí HCV genotypu 4pacient s infekcí HCV genotypu 1 a cirhózou byl léčen ledispavirem/sofosbuvirem po dobu 24 týdnů a
již dříve léčení pacienti s infekcí HCV genotypu 3 byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem a
ribavirinem po dobu 24 týdnů.

Medián věku byl 9 let černoši a 5 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná hmotnost byla
32,8 kg 800 000 IU/ml; 84 % mělo infekci HCV genotypu 1a; 2 pacienti měli známou cirhózu. Většina pacientů
Celková míra SVR byla 99 % ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů, lepidasvirem/sofosbuvirem po dobu 24 týdnů, resp.
lepidasvirem/sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 24 týdnůHCV genotypu 1 a cirhózou, který byl léčen přípravkem Harvoni po dobu 12 týdnů, nedosáhl SVRa došlo u něho k relapsu.

Pacienti ve věku 3 až < 6 let:
Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 34 pacientů ve věku 3 až < 6 let s infekcí HCV
genotypu 1 ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů. Medián věku byl 5 let byly dívky; 79 % byli běloši, 3 % byli černoši a 6 % byli Asiati; 18 % byli Hispánci/Latinoameričané;
průměrná tělesná hmotnost byla 19,2 kg RNA vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; 82 % mělo infekci HCV genotypu 1a; žádní pacienti neměli
známou cirhózu. Všichni pacienti
Celková míra SVR12 byla 97 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 4pěti dnech kvůli abnormální chuti léků, nedosáhl SVR.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání ledipasviru/sofosbuviru pacientům infikovaným HCV byl pozorován medián
maximálních plazmatických koncentrací ledipasviru za 4,0 hodiny po dávce. Sofosbuvir se rychle
absorboval a medián maximálních plazmatických koncentrací byl pozorován přibližně za 1 hodinu po
dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po
dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byl geometrický
průměr hodnot AUC0-24 v ustáleném stavu pro ledipasvir ledipasvir byla 323 ng/ml, pro sofosbuvir 618 ng/ml a pro GS-331007 707 ng/ml. AUC0-24 a Cmax pro
sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné.
U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci ledipasviru o 24 % nižší a o 32 % nižší, v uvedeném pořadí. Hodnota AUC ledipasviru je přímo
úměrná dávce v rozsahu dávek od 3 do 100 mg. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou
v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg téměř přímo úměrné dávce.

Vliv jídla
Oproti podání nalačno došlo při podání jedné dávky ledipasviru/sofosbuviru s jídlem se středním
obsahem tuku nebo s vysokým obsahem tuku ke zvýšení AUC0-inf sofosbuviru přibližně na 2násobek,
nedošlo však k významnému ovlivnění Cmax sofosbuviru. Expozice GS-331007 a ledipasviru nebyly
přítomností jídla žádného typu ovlivněny. Přípravek Harvoni lze podávat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Ledipasvir je z > 99,8 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 90 mg [14C]-ledipasviru,
podané zdravým jedincům, byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,51 až 0,66.

Sofosbuvir je přibližně ze 61-65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až
20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské
plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Biotransformace

In vitro nebyl pozorován žádný zjistitelný metabolismus ledipasviru zprostředkovaný lidskými
enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Byly pozorovány známky
pomalého oxidačního metabolismu s neznámým mechanismem. Po jedné dávce 90 mg
[14C]-ledipasviru za systémovou expozici odpovídala prakticky výlučně výchozí látka Nezměněný ledipasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový
analog GS-461203. Aktivní metabolit nebyl pozorován. Metabolická aktivační dráha zahrnuje
sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A nebo
karboxylesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 protein 1Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně
refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. V ledipasviru/sofosbuviru odpovídá GS-přibližně za 85 % celkové systémové expozice.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 90 mg [14C]-ledipasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [14C]
stolicí a močí 87 %, přičemž většina radioaktivní dávky se vyloučila stolicí ledipasvir vyloučený stolicí představoval v průměru 70 % podané dávky a oxidační metabolit Mpředstavoval 2,2 % dávky. Tyto údaje naznačují, že biliární exkrece nezměněného ledipasviru je
hlavní cestou eliminace, přičemž vedlejší cestu konečného poločasu ledipasviru po podání ledipasviru/sofosbuviru zdravým dobrovolníkům nalačno
byl 47 hodin.

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než
92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část
dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007, přičemž
velká část je eliminována aktivně. Medián konečného poločasu po podání ledipasviru/sofosbuviru byl
0,5 hodiny pro sofosbuvir a 27 hodin pro GS-331007.

Ani ledipasvir ani sofosbuvir nejsou substráty transportérů podílejících se na absorpci játry,
transportéru organických kationtů organické anionty aniontů
Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků ledipasvirem/sofosbuvirem in vitro

V koncentracích dosahovaných za klinických podmínek není ledipasvir inhibitorem jaterních
transportérů, včetně OATP 1B1 nebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéru
zajišťujícího extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin extrusion, MATEBSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory nebo induktory enzymů CYP nebo uridin difosfát
glukuronosyltransferázy
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví
U ledipasviru, sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné
farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem. U sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly
identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s pohlavím. AUC a
Cmax ledipasviru byly o 77 % a 58 % pohlavím a expozicí ledipasviru však nebyl považován za klinicky významný.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí sofosbuviru nebo GS-331007. Klinické studie ledipasviru/sofosbuviru zahrnovaly 235 pacientů z celkového počtu pacientů
Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 21.

Tabulka 21: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici GS-331007 a lepidasviru v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin

HCV negativní pacientiHCV 
Lehká RI 
min/
1,73 m2Středně těžká
RI
<50 ml/
min/
1,73 m2Těžká RI 
<30 ml/
min/
1,73 m2ESRD vyžadující
dialýzu 
Těžká RI 
<30 ml/min
/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu Dávka
podána
hodinu
před
dialýzou
'iYND
SRGiQD
hodinu
po dialýze
Sofosbuvir 1,6násobn
é ↑ 
2,1násobné ↑é↑ 
1,6násobn
é ↑ 
~2násobné
↑ 
1,9násobn
é ↑ 
GS-331007 1,6násobn
é ↑ 
1,9násobné ↑né ↑ 
≥20násob
né ↑ 
~6násobné
↑ 
23násobné
↑ 
Ledipasvir - - ↔é ↑ 
↔ neukazuje na žádnou klinicky významnou změnu v expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru
dospělým pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce ledvin Cockcroftovy-Gaultovy rovnice, medián [rozsah] CrCl 22 [17-29] ml/min
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru
dospělým pacientům HCV negativním s lehkou a pacientům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu oproti pacientům s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2koeficientu přibližně 53 %. Po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza
odstranila 18 % podané dávky sofosbuviru.

U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin infikovaných HCV a léčených
ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů GS-331007 stejná jako farmakokinetika zjištěná u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin.

V klinických hodnoceních ledipasviru/sofosbuviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika
ledipasviru, sofosbuviru a metabolitu GS-331007 u dospělých pacientů infikovaných HCV a s ESRD
vyžadujícím dialýzu, léčených ledipasvirem/sofosbuvirem porovnána s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru
dospělým pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce jater Plazmatická expozice ledipasviru pacientů s normální funkcí jater byla podobná. Populační farmakokinetická analýza u dospělých
pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza významný vliv na expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru
dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater C podle CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy tělesná hmotnost neměla významný vliv na expozici
sofosbuviru. Expozice ledipasviru se snižuje s rostoucí tělesnou hmotností, ale tento vliv není
považován za klinicky významný.

Pediatrická populace
Expozice ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly
podobné jako u dospělých ve studiích fáze 2/3 po podání ledipasviru/sofosbuviru. Devadesátiprocentní
interval spolehlivosti poměru geometrických průměrů při použití metody nejmenších čtverců se
pohyboval pro všechny sledované PK parametry v předem určených mezích podobnosti. Ty byly méně
než 2násobné které bylo o 84 % vyšší
Farmakokinetika ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku do 3 let
nebyla stanovena
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ledipasvir

Ve studiích s ledipasvirem na potkanech a psech nebyly identifikovány žádné cílové orgány toxicity
při expozicích s AUC přibližně 7krát převyšujících expozici u člověka při doporučené klinické dávce.

Ledipasvir nebyl in vitro ani in vivo genotoxický v skupině testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenicity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
potkaních mikrojádrech.

Ve 26týdenní studii karcinogenity provedené na rasH2 transgenních myších a 2leté studii
karcinogenity provedené na potkanech při expozicích až 26krát vyšších u myší a 8krát vyšších u
potkanů, než je expozice u člověka, nebyl ledipasvir karcinogenní.

Ledipasvir neměl žádné nežádoucí účinky na reprodukci a fertilitu. U samic potkanů byl mírně snížen
průměrný počet žlutých tělísek zvířat přibližně 6krát převyšujících expozici u člověka při doporučené klinické dávce. Při hladině, na
které nejsou pozorovány žádné účinky, byla expozice ledipasviru vyjádřená pomocí AUC u samců
přibližně 7krát vyšší a u samic přibližně 3krát vyšší než expozice u člověka při doporučené klinické
dávce.

Ve studiích vývojové toxicity s ledipasvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky.

V prenatálních a postnatálních studiích na potkanech byla u vyvíjejících se mláďat potkanů při dávce
toxické pro matku pozorována snížená průměrná tělesná hmotnost a snížené přibývání na váze při
expozici in utero mateřského mlékaklinické dávce. Nebyl pozorován žádný vliv na přežití, fyzický a behaviorální vývoj a reprodukční
výkonnost potomků při expozicích matek podobných expozicím u člověka při doporučené klinické
dávce.

Při podávání kojícím potkanům byl ledipasvir zjištěn v plazmě kojených mláďat, pravděpodobně
v důsledku vylučování ledipasviru do mateřského mléka.

Posouzení rizika pro životní prostředí
Posouzení rizika pro životní prostředí ukázalo, že ledipasvir má potenciál být v životním prostředí
velice perzistentní a velice bioakumulativní
Sofosbuvir

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů vyvolaly vysoké dávky
diastereomerické směsi v poměru 1:1 nežádoucí jaterní a gastrointestinální reakce zjištěna pravděpodobně v důsledku vysoké aktivity esterázy, expozice hlavního metabolitu GS-při dávce vyvolávající nežádoucí účinky však byla 16 násobně než klinická expozice při dávce 400 mg sofosbuviru. Ve studiích chronické toxicity nebyly
pozorovány žádné nálezy na játrech nebo srdci při expozicích 5 násobně 17násobně játrech nebo srdci.

Sofosbuvir nebyl in vitro ani in vivo genotoxický v skupině testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenicity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
myších mikrojádrech.

Studie karcinogenity u myší a potkanů nenaznačují žádný karcinogenní potenciál sofosbuviru
podávaného v dávkách do 600 mg/kg/den u myší a 750 mg/kg/den u potkanů. Expozice GS-331007 v
těchto studiích byla až 17 násobně dávce 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir neměl při hodnocení u potkanů žádný vliv na životaschopnost embryí a plodů ani na
fertilitu a ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků neměl teratogenní účinky. Nebyly hlášeny
nežádoucí účinky na chování, reprodukci ani na vývoj potomstva u potkanů. Ve studiích u králíků
byly expozice sofosbuviru 6násobně vyšší než očekávaná klinická expozice. Ve studiích u potkanů
nemohla být expozice sofosbuviru stanovena, ale hranice expozice určené na základě hlavního
metabolitu u člověka byly přibližně 5násobně vyšší než klinická expozice při dávce 400 mg
sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru procházely placentou u březích potkanů a do mléka u kojících potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Kopovidon
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý
Makrogol
Mastek
Oranžová žluť
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety přípravku Harvoni se dodávají v lahvičkách z polyethylenu o vysoké hustotě s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahujících 28 potahovaných tablet, s
vysoušedlem silikagelem a polyesterovou vatu.

Dostupné jsou následující velikosti balení:
• krabičky obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami
• a pouze pro tablety 90 mg/400 mg; krabičky obsahující 84 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 1. srpna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Harvoni 33,75 mg/150 mg obalené granule v sáčku
Harvoni 45 mg/200 mg obalené granule v sáčku


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Harvoni 33,75 mg/150 mg obalené granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje ledipasvirum 33,75 mg a sofosbuvirum 150 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden sáček obsahuje 220 mg laktosy
Harvoni 45 mg/200 mg obalené granule v sáčku

Jeden sáček obsahuje ledipasvirum 45 mg a sofosbuvirum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden sáček obsahuje 295 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Obalené granule v sáčku.

Oranžové obalené granule v sáčku.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Harvoni je indikován k léčbě chronické hepatitidy C pacientů ve věku od 3 let
Pro genotypově specifické působení na virus hepatitidy C
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Harvoni má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CHC.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Harvoni u pediatrických pacientů ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti
Tabulka 1: Doporučená doba trvání léčby přípravkem Harvoni a doporučené současné
podávání s ribavirinem v určitých podskupinách

Populace pacientů
HIV/pþEDDospělí a pediatričtí pacienti ve věku od 3 leta s CHC genotypu 1, 4, 5 nebo Pacienti bez cirhózy
Harvoni po dobu 12 týdnů. 
pacientů infikovaných genotypem 1 IONHarvoni
- Harvoni pacientů, kteří jsou považováni za pacienty s nízkým
rizikem klinické progrese onemocnění a u kterých existuje
možnost pozdějšího opakování léčby 3DFLHQWLbez cirhózy nebo s kompenzovanou
cirhózou
Harvoni + ribavirinb,c po dobu 12 týdnů cirhózyzvážen u pacientů, u kterých léčba ribavirinem není
vhodná nebo s intolerancí ribavirinu.
Pacienti s dekompenzovanou cirhózou bez
ohledu na stav transplantace jater
Harvoni + ribavirind po dobu 12 týdnů zvážen u pacientů, u kterých léčba ribavirinem není
vhodná nebo s intolerancí ribavirinu.
Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku od 3 leta s CHC genotypu Pacienti s kompenzovanou cirhózou
DQHERa Viz tabulka 2 s doporučenými dávkováními přípravku Harvoni založenými na tělesné hmotnosti pro pediatrické pacienty
ve věku od 3 let.
b Dospělí: ribavirin podle tělesné hmotnosti rozdělený do dvou dávek.
c Pediatričtí pacienti: doporučené dávkování ribavirinu viz tabulka 4 níže.
d Doporučené dávkování ribavirinu u dospělých pacientů s dekompenzovanou cirhózou viz tabulka 3 níže.

Tabulka 2: Dávkování přípravku Harvoni ve formě perorálních granulí u pediatrických
pacientů ve věku od 3 let*

Tělesná hmotnost v sáčku
Denní dávka
ledipasviru/sofosbuviru
≥ 35 dva sáčky granulí o dávce
45 mg/200 mg jednou denně
90 mg/400 mg/den
17 až < 35 jeden sáček granulí o dávce
45 mg/200 mg jednou denně
45 mg/200 mg/den
< 17 jeden sáček granulí o dávce
33,75 mg/200 mg jednou denně
33,75 mg/150 mg/den
* Přípravek Harvoni je rovněž dostupný ve formě potahovaných tablet 45 mg/200 mg a 90 mg/400 mg informace najdete v souhrnu údajů o přípravku pro Harvoni potahované tablety.

Tabulka 3. Pokyny pro dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem Harvoni u
dospělých pacientů s dekompenzovanou cirhózou

Pacient Dávka ribavirinu*
Cirhóza před transplantací: třída B
podle Child-Pugh-Turcotta 000 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností < 75 kg a
200 mg u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kg
Cirhóza před transplantací: třída C
podle CPT

Cirhóza po transplantaci: třída B
nebo C podle CPT
Počáteční dávku 600titrovat až na maximální dávku 1 000/1 200 mg denně
pacientů s tělesnou hmotností ≥ 75 kgnení dobře snášena, má se dávka snížit na klinicky indikovanou
podle hladin hemoglobinu.
* Jestliže z důvodů snášenlivosti nelze dosáhnout lepší normalizace dávky ribavirinu ledvinrelapsu.

Pokud se u dospělých k přípravku Harvoni přidává ribavirin, nahlédněte rovněž do souhrnu údajů o
přípravku pro ribavirin.

U pediatrických pacientů ve věku od 3 let se doporučuje následující dávkování ribavirinu, přičemž
ribavirin se podává rozdělený do dvou dávek spolu s jídlem:

Tabulka 4: Pokyny pro dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem Harvoni u
pediatrických pacientů ve věku od 3 let.

Tělesná hmotnost v kg Dávka ribavirinu* 
<47 15 mg/kg/den
47–49 600 mg/den
50–65 800 mg/den
66–74 1 000 mg/den
> nebo = 75 1 200 mg/den
* Denní dávka ribavirinu je založena na tělesné hmotnosti a podává se perorálně spolu s jídlem rozdělená do dvou dávek.

Úprava dávkování ribavirinu u dospělých pacientů užívajících dávku 1 000-1 200 mg/den
Jestliže je přípravek Harvoni užíván v kombinaci s ribavirinem a jestliže se u pacienta vyskytnou
závažné nežádoucí účinky potenciálně související s ribavirinem, je nutno dávku ribavirinu upravit
nebo, je-li to vhodné, podávání přípravku přerušit, dokud nežádoucí účinky nevymizí nebo se nesníží
jejich závažnost. Tabulka 5 uvádí pokyny pro úpravu dávkování a přerušení podávání přípravku na
základě koncentrace hemoglobinu a kardiální funkce pacienta.

Tabulka 5: Pokyny pro úpravu dávkování ribavirinu při současném podávání s přípravkem
Harvoni u dospělých pacientů

Laboratorní hodnoty Snížit dávku ribavirinu na
600 mg/den při:
Přerušit podávání ribavirinu
při:
Hemoglobin u pacientů bez
onemocnění srdce
< 10 g/dl < 8,5 g/dl
Hemoglobin u pacientů se
stabilizovaným onemocněním srdce
snížení koncentrace hemoglobinu
o ≥ 2 g/dl během kteréhokoli
4týdenního období léčby
 12 JGOXåtYiQt
Po vysazení ribavirinu z důvodu abnormálních hodnot laboratorních nálezů nebo klinické manifestace
se lze pokusit o opětovné nasazení léčby ribavirinem v dávce 600 mg denně s dalším zvýšením dávky
na 800 mg denně. Nedoporučuje se však zvýšit dávku ribavirinu na původní dávku 200 mg denně
Pediatrická populace ve věku do 3 let
Bezpečnost a účinnost přípravku Harvoni u pediatrických pacientů ve věku do 3 let nebyly dosud
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Vynechaná dávka
Pacienty je třeba poučit, že pokud budou zvracet do 5 hodin po užití přípravku, mají užít další dávku.
Jestliže budou zvracet za více než 5 hodin po užití přípravku, není potřebná další dávka
Pokud je vynechána dávka a neuplynulo více než 18 hodin od normální doby užití, je třeba pacienty
poučit, aby užili další dávku co nejdříve, a pak užili další dávku v obvyklé době. Pokud uplynulo více
než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku v obvyklé době. Pacienty je
třeba poučit, aby neužívali dvojnásobnou dávku.

Starší pacienti
U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování
přípravku Harvoni.

Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2Renal Disease, ESRDpacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Child-Pugha-Turcotta [CPT]Bezpečnost a účinnost ledipasviru/sofosbuviru byly vyhodnoceny u pacientů s dekompenzovanou
cirhózou
Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Harvoni lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

K usnadnění polykání granulí přípravku Harvoni lze použít jídlo nebo vodu, jak je podrobně uvedeno
níže. Alternativně lze přípravek Harvoni polykat bez jídla nebo vody.

Užívání granulí přípravku Harvoni s jídlem k usnadnění polykání
Pokud má být přípravek podáván s jídlem k usnadnění polykání granulí, je třeba poučit pacienty, aby
nasypali granule na jednu či více lžic s nekyselou měkkou stravou o pokojové teplotě nebo nižší.
Pacienty je třeba poučit, aby užili granule přípravku Harvoni do 30 minut od lehkého promíchání s
jídlem a polykali celý obsah bez kousání, aby se předešlo hořké chuti. Příklady nekyselých potravin
jsou čokoládový sirup, bramborová kaše a zmrzlina.

Užívání granulí přípravku Harvoni s vodou k usnadnění polykání
Pokud má být přípravek podáván s vodou, je nutné pacienty poučit, že lze granule vložit přímo do úst
a zapít vodou.

Užívání přípravku Harvoni ve formě granulí bez jídla nebo vody
Pokud má být přípravek podáván bez vody nebo jídla, je nutné pacienty poučit, že lze granule vložit
přímo do úst a spolknout. Pacienty je nutné poučit, aby spolkli celý obsah bez kousání
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s rosuvastatinem
Užívání se silnými induktory P-gp

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory střevního P-glykoproteinu fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin a přípravky obsahující třezalku tečkovanoupodávání významně sníží koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a může vést ke ztrátě
účinnosti přípravku Harvoni
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Harvoni nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími sofosbuvir.

Genotypově specifické působení

Informace o režimech doporučených pro různé genotypy HCV viz bod 4.2. Informace o genotypově
specifickém virologickém klinickém působení viz bod 5.1.

Klinické údaje podporující užívání přípravku Harvoni u dospělých pacientů infikovaných HCV
genotypu 3 jsou omezené ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu ve srovnání s 24týdenním režimem sestávajícím ze sofosbuviru +
ribavirinu nebyla hodnocena. U všech dříve léčených pacientů s genotypem 3 a u dosud neléčených
pacientů s genotypem 3 s cirhózou se doporučuje konzervativní 24týdenní léčba V případě infekce genotypem 3 má být použití přípravku Harvoni zvažováno pouze u pacientů, u nichž se má za to, že existuje vysoké riziko klinické progrese
onemocnění, a pro které neexistují alternativní možnosti léčby.

Klinické údaje podporující užívání přípravku Harvoni u dospělých pacientů infikovaných HCV
genotypu 2 a 6 jsou omezené
Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život
ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin
až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po
zahájení léčby HCV.

Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Harvoni používán pouze tehdy, jestliže jiná
alternativní antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.

Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti
podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení
souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu
prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční
funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahajují
léčbu přípravkem Harvoni.

Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni
ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u
nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Použití u pacientů s diabetem mellitem

U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby
přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.

Současná infekce HCV/HBV
V průběhu nebo po ukončení léčby přímo působícími antivirotiky byly hlášeny případy reaktivace viru
hepatitidy typu B proveden screening HBV. Pacienti současně infikovaní HBV/HCV jsou ohrožení reaktivací HBV,
a proto mají být monitorováni a ošetřováni podle aktuálních klinických doporučení.

Léčba pacientů dříve léčených antivirotiky s přímým účinkem proti HCV

U pacientů, u nichž selže léčba ledipasvirem/sofosbuvirem, lze ve většině případů zjistit selekci
mutací NS5A se vznikem rezistence, které podstatně snižují citlivost na ledipasvir Omezené údaje nasvědčují, že v dlouhodobém sledování nedochází k reverzi takových mutací NS5A.
V současné době nejsou k dispozici žádné údaje svědčící pro účinnost opakované léčby u pacientů,
u nichž selhala léčba ledipasvirem/sofosbuvirem, při následném použití režimu obsahujícího inhibitor
NS5A. Podobně v současné době nejsou k dispozici žádné údaje svědčící pro účinnost inhibitorů
proteáz NS3/4A u pacientů, u nichž dříve selhala léčba zahrnující inhibitory proteáz NS3/4A. U
takových pacientů proto odstranění infekce HCV může být závislé na jiných třídách léčivých
přípravků. Proto je třeba zvažovat delší léčbu u pacientů s nejistou možností pozdějšího opakování
léčby.

Porucha funkce ledvin

Údaje o bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2může být u těchto pacientů použit bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní
možnosti léčby s ribavirinem, prostudujte také souhrn údajů o přípravku pro ribavirin pro pacienty s clearance
kreatininu
Dospělí pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/nebo pacienti čekající na transplantaci jater nebo po
transplantaci jater

Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů infikovaných HCV genotypem 5 a genotypem s dekompenzovanou cirhózou a/nebo u pacientů čekajících na transplantaci jater nebo po transplantaci
jater nebyla hodnocena. Léčba přípravkem Harvoni má probíhat podle vyhodnocení možných přínosů
a rizik pro jednotlivého pacienta.

Užívání se středně silnými induktory P-gp

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp snižovat koncentrace ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku
přípravku Harvoni. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Harvoni se
nedoporučuje
Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV

Bylo prokázáno, že přípravek Harvoni zvyšuje expozici tenofoviru, zejména jestliže je užíván
společně s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek pro
optimalizaci farmakokinetiky užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku pro optimalizaci farmakokinetiky nebyla stanovena.
Je třeba zvážit možná rizika a přínosy související se současným podáváním přípravku Harvoni spolu
s tabletou obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným
inhibitorem proteázy HIV poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Harvoni současně
s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-
disoproxil-fumarátem a potencovaným inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích
účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn
údajů o přípravku pro tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát nebo
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.

Užívání s inhibitory HMG-CoA reduktázy

Současné podávání přípravku Harvoni a inhibitorů HMG-CoA reduktázy zvyšovat koncentraci statinu, což je spojeno se zvýšeným rizikem myopatie a rhabdomyolýzy bod 4.5
Pediatrická populace

Použití přípravku Harvoni u pediatrických pacientů ve věku do 3 let se nedoporučuje, protože
bezpečnost a účinnost přípravku u této populace nebyly stanoveny.

Pomocné látky

Přípravek Harvoni obsahuje azobarvivo oranžovou žluť Obsahuje také laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Harvoni obsahuje ledipasvir a sofosbuvir, mohou se při užívání přípravku Harvoni
vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Harvoni

Ledipasvir je in vitro inhibitorem lékového transportéru P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu
substrátů těchto transportérů.

Možnost ovlivnění přípravku Harvoni jinými léčivými přípravky

Ledipasvir a sofosbuvir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím
není.

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp rifabutin a přípravky obsahující třezalku tečkovanouledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku ledipasviru/sofosbuviru, a
proto je kontraindikováno jejich podávání s přípravkem Harvoni jsou středně silnými induktory střevního P-gp ledipasviru a sofosbuviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Harvoni.
Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Harvoni se nedoporučuje Současné podávání přípravku Harvoni s léčivými přípravky, které inhibují P-gp a/nebo BCRP, může
vést ke zvýšení koncentrací ledipasviru a sofosbuviru v plazmě bez zvýšení koncentrace GS-v plazmě, přípravek Harvoni proto lze podávat spolu s inhibitory P-gp a/nebo BCRP. Klinicky
významné lékové interakce s ledipasvirem/sofosbuvirem zprostředkované enzymy CYP450 nebo
UGT1A1 se nepředpokládají.

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Harvoni změnit, doporučuje se
pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru
Vliv léčby přímo působícími antivirotiky
Farmakokinetika léků, které jsou metabolizovány játry inhibitory kalcineurinuantivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.

Interakce mezi přípravkem Harvoni a jinými léčivými přípravky

Tabulka 6 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými
přípravky nejmenších čtverců [GLSM] byl v rámci „↔“, převyšoval „↑“ nebo nedosahoval „↓“ předem
definované hranice ekvivalenceprovedených s ledipasvirem/sofosbuvirem nebo ledipasvirem a sofosbuvirem jako jednotlivými
látkami, nebo se jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou
u ledipasviru/sofosbuviru vyskytnout. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.

Tabulka 6: Interakce mezi přípravkem Harvoni a jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravekterapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
LÁTKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST
Se stoupající hodnotou pH klesá rozpustnost
ledipasviru. Lze očekávat, že léčivé přípravky
zvyšující pH v žaludku budou snižovat koncentraci
ledipasviru.
Antacida
QDS
K\GUR[LGXKOLþLWDQInterakce nebyla
Očekává se:
↓ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-
Mezi podáním antacida a přípravku Harvoni se
doporučuje odstup 4 hodin.
Antagonisté H2-receptoru
Famotidin 
⠀㐰ledipasvir dávka
Famotidin podávaný
současně s přípravkem
Harvonid


Cimetidine
Nizatidine
Ranitidin䰀↓ Cmax 0,80 ↔ AUC 0,89
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,15 ↔ AUC 1,11
GS-↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 1,06
Antagonisty H2-receptoru lze podávat současně
猠přípravkem Harvoni nebo postupně v dávce, která
nepřekračuje dávky srovnatelné s dávkou famotidinu
40 mg dvakrát denně.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Famotidin
ledipasvir dávka
Famotidin podávaný
12 hodin před přípravkem
Harvonid
Ledipasvir
↓ Cmax 0,83 ↔ AUC 0,98
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,00 ↔ AUC 0,95
GS-↔ Cmax 1,13 ↔ AUC 1,06
Inhibitory protonové pumpy  
Omeprazol
ledipasvir dávka
Omeprazol podávaný
současně s přípravkem
Harvoni

Lansoprazole
Rabeprazole
Pantoprazole
Esomeprazole
Ledipasvir
↓ Cmax 0,89 ↓ AUC 0,96
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,12 ↔ AUC 1,00
GS-↔ Cmax 1,14 ↔ AUC 1,03
Dávky inhibitoru protonové pumpy srovnatelné
s omeprazolem 20 mg lze podávat současně
s přípravkem Harvoni. Inhibitory protonové pumpy
se nemají užívat před přípravkem Harvoni.
ANTIARYTMIKA
Amiodaron Účinek na koncentrace
ledipasviru není znám.
Souběžné podávní amiodaronu sobsahujícím sofosbuvir může vest k závažné
symptomatické bradykardii.
Používejte pouze tehdy, není-li k dispozici jiná
alternativa. Při podávání tohoto léčivého přípravku
s přípravkem Harvoni se doporučuje pečlivé
sledování Digoxin ,QWHUDNFHstudována.
Očekává se:
↑ Digoxin
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-
Současné podávání přípravku Harvoni s digoxinem
může zvyšovat koncentraci digoxinu. Při současném
podávání přípravku Harvoni a digoxinu je nutná
opatrnost a doporučuje se monitorování
terapeutických koncentrací digoxinu.
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát Interakce nebyla
Očekává se:
↑ Dabigatran
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-
V případech, kdy je dabigatran-etexilát podáván
současně s přípravkem Harvoni, se doporučuje
klinické monitorování a vyhledávání známek
krvácení a anémie. Pacienty se zvýšeným rizikem
krvácení následkem expozice dabigatran-etexilátu
pomůže identifikovat test krevní srážlivosti.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Antagonisté vitaminu K Interakce nebyly
studovány.
Doporučuje se pečlivé monitorování INR u všech
antagonistů vitaminu K, a to vzhledem ke změnám
jaterní funkce během léčby přípravkem Harvoni.
ANTIKONVULZIVA
Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Přípravek Harvoni je kontraindikován
s fenobarbitalem a fenytoinem Karbamazepin Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Ledipasvir

Pozorováno:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,52 ↓ AUC 0,52 Cmin
GS-↔ Cmax 1,04 ↔ AUC 0,99 Cmin
Přípravek Harvoni je kontraindikován
s karbamazepinem Oxkarbazepin Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
Harvoni s oxkarbazepinem snižuje koncentraci
ledipasviru a sofosbuviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku Harvoni.
Současné podávání se nedoporučuje ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY
Rifampicin dennějedna dávkaInterakce nebyla
Očekává se:
Rifampicin
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin

Pozorováno:
Ledipasvir
↓ Cmax 0,65 ↓ AUC 0,41
Přípravek Harvoni je kontraindikován
s rifampicinem Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Rifampicin dennějedna dávkaInterakce nebyla
Očekává se:
Rifampicin
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin

Pozorováno:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 ↓ AUC 0,28
GS-↔ Cmax 1,23 ↔ AUC 0,95

Rifabutin Interakce nebyla
studována.
Očekává se:
↓ Ledipasvir

Pozorováno:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,64 ↓ AUC 0,76 Cmin
GS-↔ Cmax 1,15 ↔ AUC 1,03 Cmin
Přípravek Harvoni je kontraindikován s rifabutinem

Rifapentin Interakce nebyla
studována.
Očekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
Harvoni s rifapentinem snižuje koncentraci
ledipasviru a sofosbuviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku Harvoni. Takové
současné podávání se nedoporučuje.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Midazolam dávkajedna dávka


Ledipasvir denněPozorováno:
Midazolam
↔ Cmax 1,07 ↔ AUC 0,99
Midazolam
↔ Cmax 0,95 ↔ AUC 0,89
Očekává se:
↔ Sofosbuvir
↔ GSLéčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY REVERZNÍ TRANSKRIPTÁZY
Efavirenz/ emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát
jednou denněsofosbuvir denněEfavirenz
↔ Cmax 0,87 ↔ AUC 0,90 ↔ Cmin 0,91
Emtricitabin
↔ Cmax 1,08 ↔ AUC 1,05 ↔ Cmin 1,04
Tenofovi
↑ Cmax 1,79 ↑ AUC 1,98 ↑ Cmin 2,63
Ledipasvir
↓ Cmax 0,66 ↓ AUC 0,66 ↓ Cmin 0,66
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,03 ↔ AUC 0,94
GS-↔ Cmax 0,86 ↔ AUC 0,90 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
䔀瑥⠀jednou denněsofosbuvir denněEmtricitabin
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 1,05 ↔ Cmin 1,06
Rilpivirin
↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,02 ↔ Cmin 1,12
Tenofovir
↔ Cmax 1,32 ↑ AUC 1,40 ↑ Cmin 1,91
Ledipasvir
↔ Cmax 1,01 ↔ AUC 1,08 ↔ Cmin 1,16
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,05 ↔ AUC 1,10
GS-↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 1,15 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni 
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Abakavir/ lamivudin
dennějednou denněAbakavir
↔ Cmax 0,92 ↔ AUC 0,90
Lamivudin
↔ Cmax 0,93 ↔ AUC 0,94 ↔ Cmin 1,12
Ledipasvir
↔ Cmax 1,10 ↔ AUC 1,18 ↔ Cmin 1,26
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,08 ↔ AUC 1,21
GS-↔ Cmax 1,00 ↔ AUC 1,05 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY PROTEÁZY HIV
Atazanavir potencovaný
ritonavirem
dennějednou denněAtazanavir
↔ Cmax 1,07 ↔ AUC 1,33 ↑ Cmin 1,75
Ledipasvir
↑ Cmax 1,98 ↑ AUC 2,13 ↑ Cmin 2,36
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,96 ↔ AUC 1,08
GS-↔ Cmax 1,13 ↔ AUC 1,23 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
ani atazanaviru
Informace o kombinaci tenofovir/emtricitabin +
atazanavir/ritonavir viz níže.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Atazanavir potencovaný
ritonavirem 100 mg jednou
dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir denně
Podávané současněf
Atazanavir
↔ Cmax 1,07 ↔ AUC 1,27 ↑ Cmin 1,63
Ritonavir
↔ Cmax 0,86 ↔ AUC 0,97 ↑ Cmin 1,45
Emtricitabin
↔ Cmax 0,98 ↔ AUC 1,00 ↔ Cmin 1,04
Tenofovi
↑ Cmax 1,47 ↔ AUC 1,35 ↑ Cmin 1,47
Ledipasvir
↑ Cmax 1,68 ↑ AUC 1,96 ↑ Cmin 2,18
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,01 ↔ AUC 1,11
GS-↔ Cmax 1,17 ↔ AUC 1,31 ↑ CPři současném podávání sfumarátem užívaným spolu
s atazanavirem/ritonavirem přípravek Harvoni
zvyšoval koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při
užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku
pro optimalizaci farmakokinetiky nebo kobicistatu
Tato kombinace má být užívána opatrně a za častého
monitorování funkce ledvin, pokud nejsou
k dispozici jiné možnosti
Koncentrace atazanaviru jsou rovněž zvýšeny,
s rizikem zvýšení hladin bilirubinu/ikteru. Toto
riziko je ještě vyšší, jestliže je ribavirin užíván jako
součást léčby infekce HCV.
Darunavir potencovaný
ritonavirem
dennějednou denněDarunavir
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 0,96 ↔ Cmin 0,97
Ledipasvir
↑ Cmax 1,45 ↑ AUC 1,39 ↑ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni

Informace o kombinaci tenofovir/emtricitabin +
darunavir/ritonavir viz níže.
Darunavir potencovaný
ritonavirem
dennějednou denněDarunavir
↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 0,97 ↔ Cmin 0,86
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 ↑ AUC 1,34
GS-↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,24 Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Darunavir potencovaný
ritonavirem 100 mg jednou
dennětenofovir-disoproxil-
fumarát jednou denněsofosbuvir denně
Podávané současněf
Darunavir
↔ Cmax 1,01 ↔ AUC 1,04 ↔ Cmin 1,08
Ritonavir
↔ Cmax 1,17 ↔ AUC 1,25 ↑ Cmin 1,48
Emtricitabin
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 1,04 ↔ Cmin 1,03
Tenofovi
↑ Cmax 1,64 ↑ AUC 1,50 ↑ Cmin 1,59
Ledipasvir
↔ Cmax 1,11 ↔ AUC 1,12 ↔ Cmin 1,17
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,63 ↓ AUC 0,73
GS-↔ Cmax 1,10 ↔ AUC 1,20 ↔ CPři současném podávání sužívaným spolu s tenofovir-disoproxil-fumarátem
přípravek Harvoni zvyšoval koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při
užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku
pro optimalizaci farmakokinetiky nebo kobicistatu
Tato kombinace má být užívána opatrně a za častého
monitorování funkce ledvin, pokud nejsou
k dispozici jiné možnosti Lopinavir potencovaný
ritonavirem + emtricitabin/
tenofovir-disoproxil-
fumarát
Interakce nOčekává se:
↑ Lopinavir
↑ Ritonavir

↔ Emtricitabin
↑ Tenofovir

↑ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS-Při současném podávání sužívaným spolu s tenofovir-disoproxil-fumarátem se
předpokládá, že přípravek Harvoni zvyšuje
koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při
užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku
pro optimalizaci farmakokinetiky nebo kobicistatu
Tato kombinace má být užívána opatrně a za častého
monitorování funkce ledvin, pokud nejsou
k GLVSR]LFLTipranavir potencovaný
ritonavirem
Interakce nebyla
Očekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Očekává se, že současné podávání přípravku
Harvoni s tipranavirem snižuje koncentraci ledipasviru a vede ke sníženému
terapeutickému účinku přípravku Harvoni. Současné
podávání se nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY INTEGRÁZY
Raltegravir
ledipasvir denněRaltegravir 
↓ Cmax 0,82 ↔ AUC 0,85 ↑ Cmin 1,15
Ledipasvir
↔ Cmax 0,92 ↔ AUC 0,91 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
Raltegravir 
⠀㐰　sofosbuvir denněRaltegravir 
↓ Cmax 0,57 ↓ AUC 0,73 ↔ Cmin 0,95
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 ↔ AUC 0,95
GS-↔ Cmax 1,09 ↔ AUC 1,02 䔀摩⠀300 mg jednou denněledipasvir denněInterakce Očekává se:
↔ Emtricitabin
↑ Tenofovir

Pozorováno:
Elvitegravir
↔ Cmax 0,88 ↔ AUC 1,02 ↑ Cmin 1,36
Kobicistat
↔ Cmax 1,25 ↑ AUC 1,59 ↑ Cmin 4,25
Ledipasvir
↑ Cmax 1,63 ↑ AUC 1,78 ↑ Cmin 1,91
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,33 ↑ AUC 1,36
GS-↑ Cmax 1,33 ↑ AUC 1,44 ↑ COčekává se, že při současném podávání 
瑥zvyšuje koncentraci tenofoviru.

Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při
užívání kombinace přípravku Harvoni a přípravku
pro optimalizaci farmakokinetiky nebo kobicistatu
Tato kombinace má být užívána opatrně a za častého
monitorování funkce ledvin, pokud nejsou
k dispozici jiné možnosti Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Dolutegravir Interakce nebyla
studována.
Očekává se:
↔ Dolutegravir
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GSROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovanáOčekává se:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS-
Přípravek Harvoni je kontraindikován s přípravky
obsahujícími třezalku INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
Rosuvastatin
transportérů OATP
a BCRPSoučasné podávání přípravku Harvoni
koncentraci rosuvastatinu AUCmyopatie, včetně rhabdomyolýzy. Současné
podávání přípravku Harvoni s rosuvastatinem je
kontraindikováno koncentraci pravastatinu, což je spojeno se
zvýšeným rizikem myopatie. Doporučuje se
provádění klinických a biochemických kontrol
u těchto pacientů a může být potřebná úprava
dávkování Jiné statiny Očekává se:
Ĺ Statiny
Nelze vyloučit interakce sHMG-CoA reduktázy. Při současném podávání
s přípravkem Harvoni je třeba zvážit snížení dávky
statinů a pečlivě monitorovat nežádoucí účinky
statinů NARKOTICKÁ ANALGETIKA
MethadonOčekává se:
↔ Ledipasvir
Nevyžaduje se úprava dávkování přípravku Harvoni
ani methadonu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
Methadon
methadonem [30 až
130 mg/denně]sofosbuvir denněR↔ Cmax 0,99 ↔ AUC 1,01 ↔ Cmin 0,94
S-methadon
↔ Cmax 0,95 ↔ AUC 0,95 ↔ Cmin 0,95
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95 ↑ AUC 1,30
GS-↓ Cmax 0,73 ↔ AUCIMUNOSUPRESIVA
Cyklosporing Interakce nebyla
Očekává se:
↑ Ledipasvir
↔ Cyklosporin 
Při zahájení současného podávání přípravku Harvoni
a cyklosporinu se nevyžaduje úprava dávkování.
Později je však nutné pečlivé monitorování a může
být potřebná případná úprava dávky cyklosporinu.
Cyklosporin
sofosbuvir dávkaCyklosporin
↔ Cmax 1,06 ↔ AUC 0,98
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 ↑ AUC 4,53
GS-↓ Cmax 0,60 ↔ AUC 1,04 吀Očekává se:
↔ Ledipasvir
Při zahájení současného podávání přípravku Harvoni
a takrolimu se nevyžaduje úprava dávkování.
Později je však nutné pečlivé monitorování a může
být nutná případná úprava dávky takrolimu.
Takrolimus
sofosbuvir dávkaTakrolimus
↓ Cmax 0,73 ↑ AUC 1,09
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 ↑ AUC 1,13
GS-↔ Cmax 0,97 ↔ AUC 1,00 Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na koncentrace
léčivých přípravků.
Průměrné hodnoty interval spolehlivostiAUC, Cmax, Cmina,b
'RSRUXþHQtV přípravkem Harvoni
PERORÁLNÍ ANTIKONCEPCE
Norgestimát/
ethinylestradiol
0,215 mg/ 0,25 mg/
ethinylestradiol 0,025 mgledipasvir denněNorelgestromin 
↔ Cmax 1,02 ↔ AUC 1,03 ↔ Cmin 1,09
Norgestrel
↔ Cmax 1,03 ↔ AUC 0,99 ↔ Cmin 1,00
Ethinylestradiol
↑ Cmax 1,40 ↔ AUC 1,20 ↔ CNevyžaduje se úprava dávkování慮Norgestimát/
⠀〬sofosbuvir denněNorelgestromin 
↔ Cmax 1,07 ↔ AUC 1,06 ↔ Cmin 1,07
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 ↑ AUC 1,19 ↑ Cmin 1,23
Ethinylestradiol
↔ Cmax 1,15 ↔ AUC 1,09 ↔ C愮nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.
b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.
c. Podáván jako přípravek Harvoni.
d. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70-143 %.
e. Léky, které patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.
f. Postupné podávání darunaviru/ritonaviru + emtricitabinu/tenofovir-disoproxil-fumarátu a přípravku Harvoni vedlo k podobným výsledkům.
g. Tato studie byla prováděna při současném podávání dalších dvou antivirotik s přímým účinkem.
h. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80-125 %.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Při užívání přípravku Harvoni v kombinaci s ribavirinem je třeba důsledně dbát na to, aby se zabránilo
otěhotnění pacientek a partnerek mužských pacientů. U všech druhů zvířat vystavených účinkům
ribavirinu byly prokázány významné teratogenní účinky a/nebo účinky způsobující úmrtí embrya.
Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři musí během léčby a určitou dobu po ukončení léčby užívat
účinnou formu antikoncepce, jak je doporučováno v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin. Další
informace najdete v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin.

Těhotenství

Údaje o podávání ledipasviru, sofosbuviru nebo přípravku Harvoni těhotným ženám jsou omezené

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky. U potkanů a králíků
nebyly po ledipasviru nebo sofosbuviru pozorovány žádné významné účinky na vývoj plodu. Nebylo
však možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání
s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce
Podávání přípravku Harvoni v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se ledipasvir nebo sofosbuvir a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského
mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování ledipasviru a metabolitů sofosbuviru
do mléka
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Harvoni se proto během kojení nemá
podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Harvoni na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky ledipasviru nebo sofosbuviru na fertilitu.

Pokud je však současně s přípravkem Harvoni podáván ribavirin, platí kontraindikace ohledně užívání
ribavirinu v těhotenství a během kojení
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Harvoni zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je však třeba upozornit, že u
pacientů léčených ledipasvirem/sofosbuvirem se ve srovnání s placebem častěji vyskytovala únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti u dospělých pacientů

Hodnocení bezpečnosti přípravku Harvoni bylo především založeno na souhrnných údajích z
klinických studií fáze 3 bez kontrolní skupiny u 1 952 pacientů, kteří užívali přípravek Harvoni po
dobu 8, 12 nebo 24 týdnů s ribavirinem
Podíl pacientů, kteří natrvalo vysadili léčbu vzhledem k nežádoucím příhodám, byl 0 %, < 1 % , resp.
% u pacientů užívajících ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8, 12, resp.24 týdnů; a < 1 %, 0 %, resp. 2 %
u pacientů užívajících kombinovanou léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 8, 12,
resp. 24 týdnů.

V klinických studiích byly únava a bolest hlavy častější u pacientů léčených
ledipasvirem/sofosbuvirem než při léčbě placebem. Když byl ledipasvir/sofosbuvir studován
v kombinaci s ribavirinem, byly nejčastější nežádoucí účinky kombinované léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem konzistentní se známým profilem bezpečnostní léčby
ribavirinem, bez zvýšení frekvence nebo závažnosti očekávaných nežádoucích účinků.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány pro přípravek Harvoni účinky jsou seřazeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány
následujícím způsobem: velmi časté < 1/100
Tabulka 7: Nežádoucí účinky identifikované při léčbě přípravkem Harvoni

FrekvencePoruchy nervového systému:
Velmi časté bolest hlavy
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté vyrážka
Není známo angioedém
Celkové poruchy:
Velmi časté únava

Dospělí pacienti s dekompenzovanou cirhózou a/nebo pacienti čekající na transplantaci jater nebo po
transplantaci jater

Bezpečnostní profil kombinované 12 nebo 24týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u
dospělých pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním a/nebo u pacientů po transplantaci
jater byl hodnocen ve dvou otevřených studiích dekompenzovanou cirhózou a/nebo u pacientů po transplantaci jater, kteří dostávali kombinovanou
léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, nebyly detekovány žádné nové nežádoucí účinky.
Ačkoli se v této studii vyskytovaly nežádoucí příhody, včetně závažných nežádoucích příhod, častěji v
porovnání se studiemi, které vyloučily dekompenzované pacienty a/nebo pacienty po transplantaci
jater, byly pozorované nežádoucí příhody ty, které byly očekávány jako klinický následek pokročilého
onemocnění jater a/nebo transplantace nebo byly konzistentní se známým profilem bezpečnostní léčby
ribavirinem
Během léčby se vyskytlo u 39 % pacientů léčených kombinovanou léčbou ledipasvirem/sofosbuvirem
s ribavirinem snížení koncentrace hemoglobinu na < 10 g/dl a u 13 % pacientů snížení na < 8,5 g/dl.
Podávání ribavirinu bylo přerušeno u 15 % pacientů.

U 7 % příjemců transplantátu došlo ke změně jejich imunosupresivních látek.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla podávána po dobu 12 týdnů 18 pacientům s genotypem 1 CHC
a s těžkou poruchou funkce ledvin v otevřené studii klinických údajů o bezpečnosti nebyl výskyt nežádoucích účinků oproti výskytu očekávanému u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin zřetelně zvýšený.

Bezpečnost přípravku Harvoni byla hodnocena ve 12týdenní nekontrolované studii u 95 pacientů s
ESRD vyžadujícím dialýzu GS-331007 20krát zvýšená a překračuje hladiny, u nichž byly v preklinických studiích pozorovány
nežádoucí účinky. V tomto omezeném souboru klinických údajů o bezpečnosti nebyl výskyt
nežádoucích účinků ani úmrtí oproti výskytu očekávanému u pacientů s ESRD zřetelně zvýšený.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Harvoni u pediatrických pacientů ve věku od 3 let jsou založeny na
údajích z otevřené klinické studie léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 nebo 24 týdnů nebo ledipasvirem/sofosbuvirem plus
ribavirinem po dobu 24 týdnů. Pozorované nežádoucí účinky byly konzistentní s nežádoucími účinky
pozorovanými v klinických studiích ledipasviru/sofosbuviru u dospělých
Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie
Při užívání přípravku Harvoni s amiodaronem a/nebo dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci
byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády
Poruchy kůže
Frekvence není známa: Stevensův-Johnsonův syndrom

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší zdokumentované dávky ledipasviru a sofosbuviru byly 120 mg dvakrát denně po dobu
10 dnů a jednorázová dávka obsahující 1 200 mg. V těchto studiích se zdravými dobrovolníky nebyly
při těchto dávkách pozorovány žádné neobvyklé nežádoucí účinky a frekvence a závažnost
nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Účinky vyšších dávek
nejsou známy.

Na předávkování přípravkem Harvoni neexistuje žádné specifické antidotum. Jestliže dojde
k předávkování, pacient musí být sledován, zda nevykazuje známky toxicity. Léčba předávkování
přípravkem Harvoni zahrnuje obecná podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a
sledování klinického stavu pacienta. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila významné
množství ledipasviru, protože ledipasvir se vysoce váže na proteiny plazmy. Hemodialýzou lze účinně
odstranit převládající metabolit sofosbuviru v oběhu, GS-331007, při extrakčním poměru 53 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP
Mechanismus účinku

Ledipasvir je inhibitor HCV zasahující protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA
a sestavení virionů HCV. Biochemické ověření inhibice NS5A ledipasvirem není v současné době
možné, protože NS5A nemá enzymatickou funkci. Studie rezistence in vitro a zkřížené rezistence
ukazují, že ledipasvir zasahuje mechanismus účinku NS5A.

Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je
nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně
metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence řetězce. GS-461203 RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5A a NS5B z klinických izolátů jsou podrobně
uvedeny v tabulce 8. Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti
HCV, avšak snižovala aktivitu ledipasviru proti HCV 12krát ve srovnání s replikony HCV
genotypu 1a.

Tabulka 8: Aktivita ledipasviru a sofosbuviru proti chimérickým replikonům

Genotyp
replikonů
Aktivita ledipasviru Stabilní replikonyreplikony NS5A
Medián 6WDELOQtUHSOLNRQ\Medián Genotyp 1a 0,031 0,018 Genotyp 1b 0,004 0,006 Genotyp 2a 21-249 - 50 29 Genotyp 2b 16-530b - 15b -
Genotyp 3a 168 - 50 81 Genotyp 4a 0,39 - 40 -
Genotyp 4d 0,60 - - -
Genotyp 5a 0,15b - 15b -
Genotyp 6a 1,1b - 14b -
Genotyp 6e 264b - - -
a. Přechodné replikony kódující NS5A nebo NS5B z klinických izolátů.
b. Chimérické replikony kódující geny NS5A z genotypů 2b, 5a, 6a a 6e byly použity pro testování ledipasviru, zatímco
chimérické replikony kódující geny NS5B z genotypů 2b, 5a nebo 6a byly použity pro testování sofosbuviru.

Rezistence

V buněčné kultuře
V buněčné kultuře s genotypy 1a a 1b byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na
ledipasvir. Snížená citlivost na ledipasvir byla spojená s primární substitucí NS5A v polymeráze
Y93H u obou genotypů 1a a 1b. Navíc u replikonů genotypu 1a vznikla substituce Q30E. Při cílené
bodové mutagenezi NS5A RAVs bylo zjištěno, že substituce kódující násobnou změnu v řádu > 100 a
≤ 1 000 citlivosti na ledipasvir jsou substituce Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a
a substituce P58D a Y93S u genotypu 1b; substituce kódující násobnou změnu v řádu > 1 000 jsou
substituce M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a substituce A92K a Y93H u
genotypu 1b.

V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony
HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární
substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová
substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18 násobnému snížení citlivosti
na sofosbuvir a k snížení kapacity replikace viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým
typem.

V klinických studiích – dospělí pacienti – genotyp V souhrnné analýze pacientů, kteří dostávali ledipasvir/sofosbuvir ve studiích fáze 3 ION-2rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému ukončení užívání studovaného
přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5A a NS5B po zahájení studie
s rozsáhlými sekvenčními údaji z hlubokého sekvenování resp. 36/37 z těchto pacientů.

Varianty NS5A spojené s rezistencí získaných později než po zahájení studie 29/37 pacientů nedosáhli trvalé virologické odpovědi s genotypem 1a, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 22/29 pacientů přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, přičemž
u zbývajících 7/29 pacientů nebyla při selhání zjištěna žádná RAV NS5A. Nejčastějšími variantami
byly Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientů s genotypem 1b, kteří se kvalifikovali pro testování
rezistence, byla při selhání u 7/8 přičemž u 1/8 pacientů při selhání nebyla přítomna žádná RAV NS5A. Nejčastější variantou byla
Y93H. Z 8 pacientů, u nichž nebyla přítomna žádná RAV NS5A při selhání, užívalo 7 pacientů
8týdenní léčbu ledipasvir/sofosbuvir po dobu 12 týdnů. Při analýzách fenotypů izolátů získaných později než po
zahájení studie od pacientů, u nichž byly přítomny RAVs NS5A při selhání, byla prokázána 20 až
> 243násobně mutageneze substituce Y93H u genotypu 1a a 1b i substituce Q30R a L31M u genotypu 1a vedly k
většímu snížení citlivosti na ledipasvir
U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním, nebo u pacientů
s dekompenzovaným jaterním onemocněním buď před nebo po transplantaci SOLAR-2Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C u 12/14 pacientů s genotypem 1a a L31M, Y93H/N u pacientů s genotypem 1b.

Substituce E237G v NS5B byla zjištěna u 3 pacientů studiích fáze 3 SOLAR-2 v době relapsu. Substituce E237G vykazovala 1,3násobné snížení citlivosti na sofosbuvir
v testu replikonů genotypu 1a. Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

Substituce S282T v sekvenci NS5B spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna v žádném
z izolátů pořízených při virologickém selhání ve studiích fáze 3. Byla však zjištěna substituce S282T
v NS5B v kombinaci se substitucemi v L31M, Y93H a Q30L v sekvenci NS5A u jednoho pacienta při
selhání po 8 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ve studii fáze 2 byl poté znovu léčen ledipasvir/sofosbuvir+ ribavirinem po dobu 24 týdnů a po opakované léčbě
dosáhl SVR.

Ve studii SIRIUS genotypu 1 po léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez něho. NS5A RAVs byly
pozorovány při relapsu u 5/5 pacientů pro genotyp 1b: Y93H [n = 3]
V klinických studiích – dospělí pacienti – genotyp 2, 3, 4, 5 a NS5A RAVs: U žádného pacienta infikovaného genotypem 2 nedošlo v klinické studii k relapsu, a
proto nejsou k dispozici žádné údaje ohledně NS5A RAVs v době virologického selhání.

U pacientů s virologickým selháním infikovaných genotypem 3 nebyl v době selhání obvykle zjištěn
vývoj NS5A RAVs
U infekce genotypem 4, 5 a 6 byl hodnocen pouze malý počet pacientů selhánímRAVs přítomné při výchozím stavu byly pozorovány v době selhání u všech pacientů. Ve studii
SOLAR-2 se u jednoho pacienta s genotypem 4d v době relapsu objevila substituce E237G v NS5B.
Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

NS5B RAVs: Substituce S282T v NS5B se objevila u 1/17 selhání u HCV genotypu 3 a u 1/3, 1/1 a
1/1 selhání u HCV genotypu 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Účinky přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí ve výchozím stavu na výsledek léčby

Dospělí pacienti – genotyp Byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi přítomností RAVs NS5A ve výchozím stavu
a výsledkem léčby. Při souhrnné analýze údajů ze studií fáze 3 mělo 16 % pacientů ve výchozím stavu
RAVs NS5A identifikované sekvenováním populací nebo rozsáhlým sekvenováním bez ohledu na
podtyp. Výchozí stav NS5A RAVs byl nadměrně zastoupen u pacientů, u nichž došlo k relapsu ve
studiích fáze 3
Po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ledipasvir v řádu ≤ 100 dosáhlo SVR. Ve stejném léčebném ramenu u pacientů s výchozím stavem
NS5A RAVs kódujících násobnou změnu v řádu > 100 došlo k relapsu u 4/13 srovnání s 3/95 změnu v řádu ≤ 100.

Po 12 týdnech kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u dříve léčených pacientů
s kompenzovanou cirhózou RAVs kódujících >100 násobně sníženou citlivost na ledipasvir.

U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním a s přítomností NS5A RAVs ve výchozím stavu ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem k žádnému relapsu. U pacientů s dekompenzovaným
onemocněním jater rezistenci došlo u 4/16 pacientů ribavirinem, ve srovnání se 7/120 nebo s RAVs kódujícími ≤ 100násobnou změnu ve výchozím stavu.

Skupina s RAVs NS5A vyznačující se > 100násobnou změnou byla zjištěna mezi pacienty se
substitucemi v genotypu 1a různý, od velmi nízkého
Substituce S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B
u žádného pacienta ve studiích fáze 3 při sekvenování populací ani při hlubokém sekvenování. SVR
bylo dosaženo u 24 pacientů ve výchozím stavu přítomny varianty spojené s rezistencí na nukleosidové inhibitory NS5B.

Dospělí pacienti - genotyp 2, 3, 4, 5 a V důsledku omezeného rozsahu studií nebyl vliv výchozího stavu NS5A RAVs na výsledek léčby
u pacientů s CHC genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 plně hodnocen. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly
ve výsledcích podle přítomnosti nebo nepřítomnosti výchozích NS5A RAVs.

Pediatričtí pacienti

Přítomnost NS5A a/nebo NS5B RAV před léčbou neměla vliv na výsledek léčby, protože všechny
subjekty s RAV před léčbou dosáhly SVR12 a SVR24. Jeden 8letý subjekt infikovaný HCV genotypu
1a, který nedosáhl SVR12, neměl RAV inhibitorů nukleosidů NS5A nebo NS5B ve výchozím stavu a
měl při relapsu emergentní NS5A RAV Y93H.

Zkřížená rezistence

Ledipasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir, přičemž
si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na ledipasvir zachovaly plnou citlivost na
sofosbuvir. Sofosbuvir a ledipasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné
antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například
nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Substituce v NS5A vedoucí k rezistenci
na ledipasvir mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost ledipasviru [LDV]/sofosbuviru [SOF] byla hodnocena ve třech otevřených studiích fáze 3,
z nichž byly dostupné údaje o celkovém počtu 1 950 pacientů s CHC genotypu 1. Tyto tři studie fáze zahrnovaly jednu studii provedenou u dosud neléčených pacientů bez cirhózy provedenou u dosud neléčených pacientů s cirhózou i bez cirhózy u pacientů s cirhózou i bez cirhózy, u nichž selhala předchozí léčba některým režimem založeným na
interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor proteázy HCV měli kompenzované jaterní onemocnění. Všechny tři studie fáze 3 hodnotily účinnost
ledipasviru/sofosbuviru s ribavirinem nebo bez něho.

Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena. Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických
studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan HCV Pure System. Dolní limit kvantifikace testu Trvalá virologická odpověď cílovým parametrem pro stanovení míry vyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina
HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby.

Dosud neléčení dospělí pacienti bez cirhózy – ION-3 a 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u dosud neléčených pacientů bez cirhózy s CHC
genotypu 1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin a
stratifikováni podle genotypu HCV
Tabulka 9: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-
Rozložení pacientů LDV/SOF
týdnů
LDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁCELKEM 
 
⡮Věk Mužské pohlavíEtnikum: Černoch/AfroameričanGenotypGenotypMetavir skóre stanovené FibroTestemb
F0 F2 F3 Nelze interpretovat愮b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 10: Míry odpovědí ve studii ION-
LDV/SOF
týdnů
LDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁSVRVýsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během
léčby 
〯 Relaps Jinéb < 1 % Genotyp
Genotyp Genotyp愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovat
8týdenní léčba ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu byla non-inferiorní vzhledem k 8týdenní
léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem spolehlivosti: -3,9 % až 5,7 %léčbami -2,3 %; 97,5 % interval spolehlivosti: -7,2 % až 3,6 %HCV RNA < 6 milionů IU/ml bylo dosaženo SVR u 97 % ledipasvirem/sofosbuvirem a u 96 %
Tabulka 11: Míry relapsů podle výchozích charakteristik ve studii ION-3, populace
s virologickým selháním*

LDV/SOF
týdnů
LDV/SOF+RBV 
LDV/SOF 
ᄁPohlaví
Muž ŽenaGenotyp IL CC 4 % NonVýchozí hodnota HCV RNAa
HCV HCV⨠Pacienti, které nebylo možné sledovat nebo kteří zrušili souhlas, byli vyřazeni.
a. Hodnoty HCV RNA byly stanoveny pomocí testu Roche TaqMan; hodnota HCV RNA u jednoho pacienta se může při
různých návštěvách lišit.

Dosud neléčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-1 ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho u 865 dosud neléčených pacientů
s CHC genotypu 1, včetně pacientů s cirhózou byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy a genotypu HCV 1b
Tabulka 12: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-
Rozložení pacientůᄁLDV/SOF+
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
Věk Mužské pohlaví 59 % Etnikum: Černoch/Afroameričan 11 % Běloch 87 % Genotyp 1aa 68 % Genotyp IL28CC 26 % Metavir skóre stanovené FibroTestemb
F2 26 % F3-F4 47 % Nelze interpretovat < 1 % a. U dvou pacientů v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF, jednoho pacienta v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF+RBV,
dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV nebyl
potvrzen podtyp s genotypem 1.
b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 13: Míry odpovědí ve studii ION-
LDV/SOF 
ᄁLDV/SOF+RBV
ᄁLDV/SOF 
LDV/SOF+RBV
SVR 99 % 99 % Výsledek u pacientů bez SVR
během léčby
0/213a 0/217 < 1 % Míry SVR pro vybrané podskupiny
Genotyp
99 % Genotyp 1b 100 % Cirhózad
99 % Ano 94 % a. Jeden pacient byl vyloučen z ramena 12týdenní léčby LDV/SOF a jeden pacient byl vyloučen z ramena 24týdenní léčby
LDV/SOF+RBV, protože oba tito pacienti byli infikováni genotypem 4 CHC.
b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovatd. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-2 ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho 1:1:1:1neúspěšná předchozí léčba režimem založeným na interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor
HCV proteázy. Při randomizaci byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti
cirhózy, genotypu HCV nepřítomnosti odpovědi
Tabulka 14: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ION-
Rozložení pacientů LDV/SOF
12 týdnů
LDV/SOF+ 
RBV
12 týdnů
LDV/SOF 
LDV/SOF+ 
RBV
24 týdnů
CELKEM 
 
⡮Věk Mužské pohlavíEtnikum:
Černoch/Afroamerič
an
22  %
ORFK 77 *HQRW\S 1a 79 Předchozí léčba HCV
3 ,QKLELWRU3*HQRW\S ,/&& 9 Metavir skóre stanovené FibroTestemb
1HO]Ha. U jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV
došlo dříve k selhání léčby v režimu založeném na nepegylovaném interferonu.
b. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;
0,59-1,00 = F3-F4.

Tabulka 15: Míry odpovědí ve studii ION-
LDV/SOF
12 týdnů
LDV/SOF+RBV 
ᄁLDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
SVRVýsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání
během léčby 
〯㄀卄 Relaps Jinéb 0/109 0/111 Genotyp
Genotyp GenotypCirhóza
Ne Anod 86 % Předchozí léčba HCV
PEG Inhibitor proteáz HCV +
PEG㤴愮léčby.
b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovatc. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.
d. Metavir skóre = 4 nebo Ishak skóre ≥ 5 podle biopsie jater nebo FibroTest skóre > 0,75 a
Tabulka 16 uvádí míry relapsů při 12týdenních režimech podskupiny výchozím stavu na výsledek léčby“v přítomnosti výchozího stavu NS5A RAV a během léčby ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu.
U pacientů s cirhózou docházelo k relapsům v obou režimech a jak při nepřítomnosti, tak při
přítomnosti výchozího stavu NS5A RAVs.

Tabulka 16: Míry relapsů pro vybrané podskupiny ve studii ION-
LDV/SOF
12 týdnů
LDV/SOF+RBV 
ᄁLDV/SOF 
LDV/SOF+RBV 
Počet pacientů s odpovědí na
konci léčby 
㄀十Cirhóza
Ne Ano 14 % Přítomnost výchozích substitucí v sekvenci NS5A spojených s rezistencíc
Ne Ano 24 % 愮b. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.
c. Analýza změně EC50 infekce HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, a Y93C/H/N/S u genotypu 1bd. 3/3 z těchto pacientů mělo cirhózu.
e. 0/4 z těchto pacientů mělo cirhózu.
f. U jednoho pacienta, který na konci léčby dosáhl virové zátěže < LLOQ, chyběly výchozí údaje o NS5A a byl z analýzy
vyloučen.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou – SIRIUS – Genotyp Studie SIRIUS zahrnovala pacienty s kompenzovanou cirhózou, u kterých nejprve selhala léčba
pegylovaným interferonem interferon + ribavirin + inhibitor proteázy NS3/4A. Cirhóza byla definována pomocí biopsie,
vyšetřením Fibroscan
Studie ledipasvirem/sofosbuvirem ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem. Pacienti v druhém léčebném rameni dostávali během
prvních 12 týdnů placebo zaslepená léčba. Pacienti byli stratifikováni podle genotypu HCV předchozí léčbu
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčebnými skupinami.
Medián věku byl 56 let HCV infekci genotypu 1a; 94 % měli alely non-CC IL28B
Ze 155 zařazených pacientů 1 pacient ukončil léčbu ve fázi podávání placeba. Ze zbývajících
154 pacientů dosáhlo celkem 149 pacientů SVR12 napříč oběma léčebnými skupinami; 96 % pacientů ve skupině 12týdenní kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem a 97 %
nedosáhli SVR12, došlo po ukončení léčby k relapsu onemocnění klinických studiích“
Dříve léčení dospělí pacienti, u kterých selhala léčba sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN
Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů, u kterých selhala předchozí kombinovaná léčba
sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN je podpořena dvěma klinickými studiemi. Ve studii 1118 bylo
44 pacientů s infekcí genotypu 1, včetně 12 pacientů s cirhózou, u kterých selhala předchozí léčba
sofosbuvirem + ribavirinem + PEG-IFN nebo sofosbuvirem + ribavirinem, léčeno pomocí kombinace
ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů; SVR byla 100 % zařazeno 13 pacientů se současnou infekcí HCV/HIV-1 s genotypem 1, včetně 1 pacienta s cirhózou, u
kterých selhal režim zahrnující sofosbuvir + ribavirin; SVR byla 100 % ledipasvirem/sofosbuvirem.

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV – ION-ION-4 byla otevřená klinická studie, která hodnotila bezpečnost a účinnost 12týdenní léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu u dosud neléčených a již dříve léčených pacientů s HCV a
CHC genotypu 1 nebo 4 současně infikovaných HIV-1. U dříve léčených pacientů selhala předchozí
kombinovaná léčba zahrnující PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor HCV proteázy nebo
sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacienti byli na stabilní dávce antiretrovirové léčby HIV-1, která
zahrnovala emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát podávané s efavirenzem, rilpivirinem nebo
raltegravirem.

Medián věku byl 52 let černoši; 75 % mělo HCV infekci genotypu 1a; 2 % mělo infekci genotypu 4; 76 % mělo non-CC
IL28B alely pacientů bylo dříve léčeno.

Tabulka 17: Míry odpovědi ve studii ION-4.

LDV/SOF
12 týdnů
SVRVýsledek u pacientů bez SVR
Virologické selhání během léčby Relaps Jinýc Pacienti s cirhózou 94 % Dříve léčení pacien愮b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.
c. Položka „Jiný“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání je sledovat
Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV – studie ERADICATE
ERADICATE byla otevřená studie, hodnotící 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 50 pacientů
s CHC genotypu 1, současně infikovaných HIV. Všichni pacienti dosud nebyli léčeni terapií proti
HCV a byli bez cirhózy, 26 % a 74 % analýzy mělo 40 pacientů 12 týdnů po léčbě a SVR12 byla 98 %
Pacienti čekající na transplantaci jater a po transplantaci jater – studie SOLAR-1 a SOLAR-SOLAR-1 a SOLAR-2 byly dvě otevřené klinické studie, které hodnotily 12týdenní a 24týdenní léčbu
ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem u pacientů infikovaných HCV genotypu 1 a 4,
kteří podstoupili transplantaci jater a/nebo mají dekompenzované jaterní onemocnění. Design těchto
dvou studií byl totožný. Pacienti byli zařazeni do jedné ze sedmi skupin podle stavu transplantace jater
a závažnosti poškození jater každé skupiny byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 pro užívání kombinace
ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu po dobu 12 nebo 24 týdnů.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Medián
věku u 670 léčených pacientů byl 59 let běloši; průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg/m2 HCV genotypu 1 a 6 % mělo infekci HCV genotypu 4; u 78 % pacientů byla neúspěšná předchozí
léčba HCV. U pacientů s dekompenzovanou cirhózou 64 % zařazeno do třídy CPT B a 36 % do třídy CPT C, přičemž 24 % mělo výchozí hodnotu skóre
MELD vyšší než 15
Tabulka 18: Kombinované míry odpovědí LDV/SOF+RBV 
ᄁ/'962 695 69Před transplantací
CPT B 87 % CPT C 88 % Po transplantaci
Metavir skóre F0-F3 95 % CPT Ac 98 % CPT Bc 89 % CPT Cc 57 % FCH 100 % a. Dvanáct pacientů, kteří podstoupili transplantaci před týdnem 12 po léčbě a měli HCV RNAměření před transplantací, bylo vyřazeno.
b. Dva pacienti, kteří neměli dekompenzovanou cirhózu a také nepodstoupili transplantaci jater, byli vyřazeni, neboť
nesplňovali kritéria pro zařazení do žádné z léčebných skupin.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibrotizující cholestatická hepatitida. CPT A = CPT skóre 5-6 CPT B = CPT skóre 7-9
Do studií SOLAR-1 a SOLAR-2 bylo zařazeno čtyřicet pacientů s CHC genotypu 4, přičemž SVR dosáhlo 92 % dobu 12, resp. 24 týdnů. Ze 7 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, došlo u 3 k relapsu, všichni měli
dekompenzovanou cirhózu a byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 12 týdnů.

Změny skóre MELD a CPT mezi výchozím stavem a týdnem 12 po léčbě byly analyzovány u všech
pacientů s dekompenzovanou cirhózou byly k dispozici údaje
Změna skóre MELD: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem
+ ribavirinem, u 57 % MELD od výchozího stavu do týdne 12 po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž skóre MELD bylo ≥ 15 ve
výchozím stavu mělo ve 12. týdnu po léčbě 59 % MELD skóre bylo ve vysoké míře výsledkem zlepšených hodnot celkového bilirubinu.

Změna třídy a skóre CPT: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, došlo u 60 % nedošlo k žádné změně skóre CPT od výchozího stavu do 12. týdne po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž
skóre cirhózy bylo CPT C ve výchozím stavu, mělo 53 % z 88 pacientů, kteří měli skóre cirhózy CPT B ve výchozím stavu, mělo 25 % léčbě skóre cirhózy CPT A. Pozorované zlepšení skóre CPT bylo dáno ve vysoké míře zlepšením
celkového bilirubinu a albuminu.

Klinická účinnost a bezpečnost u genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 Ledipasvir/sofosbuvir byl hodnocen v léčbě infekce jiným genotypem než 1 v malých studiích fáze 2,
jak je shrnuto níže.

Do klinických studií byli zařazeni pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy, kteří dosud nebyli léčeni nebo
u nichž selhala předchozí léčba PEG-IFN + ribavirin +/- inhibitor HCV proteázy.

U infekce genotypem 2, 4, 5 a 6 zahrnovala léčba podávání ledipasviru/sofosbuviru bez ribavirinu po
dobu 12 týdnů nebo bez něho také po dobu 12 týdnů
Tabulka 19: Míry odpovědí infekcí HCV genotypu 2, 4, 5 a
Studie GT n TEa SVR12 Relapsb
Celkem Cirhóza
Studie 1468 Studie 1119 4 44 50 % Studie 1119 5 41 49 % Studie 0122 a. TE: Počet dříve léčených pacientů.
b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.

Tabulka 20: Míry odpovědí
LDV/SOF+RBV 
ᄁLDV/SOF 
ᄁ SVRDosud neléčení 100 % Pacienti bez cirhózy 100 % Pacienti s cirhózou 100 % Dříve léčení 82 % Pacienti bez cirhózy 89 % Pacienti s cirhózou 73 % NS: nebylo studováno.
a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu
léčby.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie 0154 byla otevřená klinická studie, ve které byly hodnoceny bezpečnost a účinnost 12týdenní
léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 18 pacientů infikovaných HCV genotypu 1 s těžkou poruchou
funkce ledvin nevyžadující dialýzu. Ve výchozím stavu měli dva pacienti cirhózu a průměrná eGFR
byla 24,9 ml/min
Studie 4063 byla otevřená tříramenná klinická studie posuzující 8, 12 a 24 týdnů léčby
ledipasvirem/sofosbuvirem u celkem 95 pacientů s genotypem 1 nebo 6 infikovaných HCV bez cirhózy byl podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8 týdnů; 31 již dříve
léčeným pacientům infikovaným HCV s genotypem 1 a dosud neléčeným nebo již dříve léčeným
pacientům s genotypem 2, 5 a 6 s infekcí bez cirhózy byl podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu týdnů; a 19 pacientů infikovaným HCV s genotypem 1, 2 a 4 a s kompenzovanou cirhózou byl
podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu 24 týdnů. Z celkem 95 pacientů mělo ve výchozím stavu 20 %
pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 21 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 % bylo léčeno
hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou bylo 11,5 roku
dobu 8, 12 a 24 týdnů 93 % nedosáhli SVR12, nedošlo k virologickému selhání ani k relapsu.

Pediatrická populace
Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů infikovaných HCV ve věku od 3 let byla vyhodnocena v
otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 226 pacientů, 221 pacientů s CHC genotypu 1, pacienty genotypu 3 a 3 pacienti genotypu 4 populace viz bod 4.2
Pacienti ve věku 12 až < 18 let:
Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 100 pacientů ve věku 12 až < 18 let s infekcí HCV
genotypu 1. Celkem 80 pacientů dříve léčeno. Všichni pacienti byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami dosud neléčených a
dříve léčených pacientů. Medián věku byl 15 let byli běloši, 7 % byli černoši a 2 % byli Asiati; 13 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná
hmotnost byla 61,3 kg rovné 800 000 IU/ml; 81 % mělo infekci HCV genotypu 1a; a 1 pacient, který dosud nebyl léčen, měl
známou cirhózu. Většina pacientů
Celková míra SVR12 byla 98 % léčených pacientůztrátě kontaktu pro sledování
Pacienti ve věku 6 až < 12 let:
Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 92 pacientů ve věku 6 až < 12 let s infekcí HCV
genotypu 1, 3 nebo 4. Celkem 72 pacientů bylo již dříve léčeno. Osmdesát devět pacientů infekcí HCV genotypu 4pacient s infekcí HCV genotypu 1 a cirhózou byl léčen ledispavirem/sofosbuvirem po dobu 24 týdnů a
již dříve léčení pacienti s infekcí HCV genotypu 3 byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem a
ribavirinem 24 týdnů. Medián věku byl 9 let běloši, 8 % byli černoši a 5 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná
hmotnost byla 32,8 kg rovné 800 000 IU/ml; 84 % mělo infekci HCV genotypu 1a; 2 pacienti léčený
Celková míra SVR byla 99 % ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů, lepidasvirem/sofosbuvirem po dobu 24 týdnů, resp.
lepidasvirem/sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 24 týdnůHCV genotypu 1 a cirhózou, který byl léčen přípravkem Harvoni po dobu 12 týdnů, nedosáhl SVRa došlo u něho k relapsu.

Pacienti ve věku 3 až < 6 let:
Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 34 pacientů ve věku 3 až < 6 let s infekcí HCV
genotypu 1 ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů. Medián věku byl 5 let byly dívky; 79 % byli běloši, 3 % byli černoši a 6 % byli Asiati; 18 % byli Hispánci/Latinoameričané;
průměrná tělesná hmotnost byla 19,2 kg RNA vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; 82 % mělo infekci HCV genotypu 1a; žádní pacienti neměli
známou cirhózu. Všichni pacienti
Celková míra SVR12 byla 97 % u pacientů s infekcí HCV genotypu 4pěti dnech kvůli abnormální chuti léků, nedosáhl SVR.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání ledipasviru/sofosbuviru pacientům infikovaným HCV byl pozorován medián
maximálních plazmatických koncentrací ledipasviru za 4,0 hodiny po dávce. Sofosbuvir se rychle
absorboval a medián maximálních plazmatických koncentrací byl pozorován přibližně za 1 hodinu po
dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po
dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byl geometrický
průměr hodnot AUC0-24 v ustáleném stavu pro ledipasvir ledipasvir byla 323 ng/ml, pro sofosbuvir 618 ng/ml a pro GS-331007 707 ng/ml. AUC0-24 a Cmax pro
sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné.
U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci ledipasviru o 24 % nižší a o 32 % nižší, v uvedeném pořadí. Hodnota AUC ledipasviru je přímo
úměrná dávce v rozsahu dávek od 3 do 100 mg. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou
v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg téměř přímo úměrné dávce.

Vliv jídla
Oproti podání nalačno došlo při podání jedné dávky ledipasviru/sofosbuviru s jídlem se středním
obsahem tuku nebo s vysokým obsahem tuku ke zvýšení AUC0-inf sofosbuviru přibližně na 2násobek,
nedošlo však k významnému ovlivnění Cmax sofosbuviru. Expozice GS-331007 a ledipasviru nebyly
přítomností jídla žádného typu ovlivněny. Přípravek Harvoni lze podávat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Ledipasvir je z > 99,8 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 90 mg [14C]-ledipasviru,
podané zdravým jedincům, byl poměr [14C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,51 až 0,66.

Sofosbuvir je přibližně ze 61-65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až
20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské
plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr
[14C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Biotransformace

In vitro nebyl pozorován žádný zjistitelný metabolismus ledipasviru zprostředkovaný lidskými
enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Byly pozorovány známky
pomalého oxidačního metabolismu s neznámým mechanismem. Po jedné dávce 90 mg
[14C]-ledipasviru za systémovou expozici odpovídala prakticky výlučně výchozí látka Nezměněný ledipasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový
analog GS-461203. Aktivní metabolit nebyl pozorován. Metabolická aktivační dráha zahrnuje
sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A nebo
karboxylesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 protein 1Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně
refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. V ledipasviru/sofosbuviru odpovídá GS-přibližně za 85 % celkové systémové expozice.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 90 mg [14C]-ledipasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [14C]
stolicí a močí 87 %, přičemž většina radioaktivní dávky se vyloučila stolicí ledipasvir vyloučený stolicí představoval v průměru 70 % podané dávky a oxidační metabolit Mpředstavoval 2,2 % dávky. Tyto údaje naznačují, že biliární exkrece nezměněného ledipasviru je
hlavní cestou eliminace, přičemž vedlejší cestu konečného poločasu ledipasviru po podání ledipasviru/sofosbuviru zdravým dobrovolníkům nalačno
byl 47 hodin.

Po jedné perorální dávce 400 mg [14C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než
92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část
dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007, přičemž
velká část je eliminována aktivně. Medián konečného poločasu po podání ledipasviru/sofosbuviru byl
0,5 hodiny pro sofosbuvir a 27 hodin pro GS-331007.

Ani ledipasvir ani sofosbuvir nejsou substráty transportérů podílejících se na absorpci játry,
transportéru organických kationtů organické anionty aniontů
Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků ledipasvirem/sofosbuvirem in vitro

V koncentracích dosahovaných za klinických podmínek není ledipasvir inhibitorem jaterních
transportérů, včetně OATP 1B1 nebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéru
zajišťujícího extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin extrusion, MATEBSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory nebo induktory enzymů CYP nebo uridin difosfát
glukuronosyltransferázy
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví
U ledipasviru, sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné
farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem. U sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly
identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s pohlavím. AUC a
Cmax ledipasviru byly o 77 % a 58 % pohlavím a expozicí ledipasviru však nebyl považován za klinicky významný.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném
věkovém rozmezí sofosbuviru nebo GS-331007. Klinické studie ledipasviru/sofosbuviru zahrnovaly 235 pacientů z celkového počtu pacientů
Porucha funkce ledvin
Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 21.

Tabulka 21: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici GS-331007 a lepidasviru v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin

HCV negativní pacienti Pacienti infikovaní HCV
Lehká RI
min/
1,73 m2Středně
těžká RI
min/
1,73Těžká RI 
< 30 ml/
min/
1,73 m2ESRD vyžadující dialýzu< 30 ml/
min/
1,73 m2ESRD
vyžadující
dialýzu
Dávka
podána
hodinu
před
dialýzou
Dávka
podána
hodinu
po dialýze
Sofosbuvir↑ 
↑ 
↑ 
1,3násobné
↑ 
ㄬ㙮↑ 
縀㉮↑ 
ㄬ㥮↑ 
GS↑ 
ㄬ㥮↑ 
㔬㕮↑ 
≥10násobn
é ↑ 
≥20násobn
é ↑ 
縀㙮↑ 
23násobné
↑ 
䰀é ↑ 
↔ neukazuje na žádnou klinicky významnou změnu v expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru
dospělým pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce ledvin Cockcroftovy-Gaultovy rovnice, medián [rozsah] CrCl 22 [17-29] ml/min
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru
dospělým pacientům HCV negativním s lehkou a pacientům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu oproti pacientům s normální funkcí ledvin > 80 ml/min/1,73 m2koeficientu přibližně 53 %. Po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza
odstranila 18 % podané dávky sofosbuviru.

U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin infikovaných HCV a léčených
ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů GS-331007 stejná jako farmakokinetika zjištěná u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin.

V klinických hodnoceních ledipasviru/sofosbuviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika
ledipasviru, sofosbuviru a metabolitu GS-331007 u dospělých pacientů infikovaných HCV a s ESRD
vyžadujícím dialýzu, léčených ledipasvirem/sofosbuvirem porovnána s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru
dospělým pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce jater Plazmatická expozice ledipasviru pacientů s normální funkcí jater byla podobná. Populační farmakokinetická analýza u dospělých
pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza významný vliv na expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru
dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater C podle CPT126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC0-pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza
u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Tělesná hmotnost
Podle populační farmakokinetické analýzy tělesná hmotnost neměla významný vliv na expozici
sofosbuviru. Expozice ledipasviru se snižuje s rostoucí tělesnou hmotností, ale tento vliv není
považován za klinicky významný.

Pediatrická populace
Expozice ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly
podobné jako u dospělých ve studiích fáze 2/3 po podání ledipasviru/sofosbuviru. Devadesátiprocentní
interval spolehlivosti poměru geometrických průměrů při použití metody nejmenších čtverců se
pohyboval pro všechny sledované PK parametry v předem určených mezích podobnosti. Ty byly méně
než 2násobné které bylo o 84 % vyšší
Farmakokinetika ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku do 3 let
nebyla stanovena
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ledipasvir

Ve studiích s ledipasvirem na potkanech a psech nebyly identifikovány žádné cílové orgány toxicity
při expozicích s AUC přibližně 7krát převyšujících expozici u člověka při doporučené klinické dávce.

Ledipasvir nebyl in vitro ani in vivo genotoxický v skupině testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenicity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
potkaních mikrojádrech.

Ve 26týdenní studii karcinogenity provedené na rasH2 transgenních myších a 2leté studii
karcinogenity provedené na potkanech při expozicích až 26krát vyšších u myší a 8krát vyšších u
potkanů, než je expozice u člověka, nebyl ledipasvir karcinogenní.

Ledipasvir neměl žádné nežádoucí účinky na reprodukci a fertilitu. U samic potkanů byl mírně snížen
průměrný počet žlutých tělísek zvířat přibližně 6krát převyšujících expozici u člověka při doporučené klinické dávce. Při hladině, na
které nejsou pozorovány žádné účinky, byla expozice ledipasviru vyjádřená pomocí AUC u samců
přibližně 7krát vyšší a u samic přibližně 3krát vyšší než expozice u člověka při doporučené klinické
dávce.

Ve studiích vývojové toxicity s ledipasvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní
účinky.

V prenatálních a postnatálních studiích na potkanech byla u vyvíjejících se mláďat potkanů při dávce
toxické pro matku pozorována snížená průměrná tělesná hmotnost a snížené přibývání na váze při
expozici in utero mateřského mlékaklinické dávce. Nebyl pozorován žádný vliv na přežití, fyzický a behaviorální vývoj a reprodukční
výkonnost potomků při expozicích matek podobných expozicím u člověka při doporučené klinické
dávce.

Při podávání kojícím potkanům byl ledipasvir zjištěn v plazmě kojených mláďat, pravděpodobně
v důsledku vylučování ledipasviru do mateřského mléka.

Posouzení rizika pro životní prostředí
Posouzení rizika pro životní prostředí ukázalo, že ledipasvir má potenciál být v životním prostředí
velice perzistentní a velice bioakumulativní
Sofosbuvir

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a psů vyvolaly vysoké dávky
diastereomerické směsi v poměru 1:1 nežádoucí jaterní a gastrointestinální reakce zjištěna pravděpodobně v důsledku vysoké aktivity esterázy, expozice hlavního metabolitu GS-při dávce vyvolávající nežádoucí účinky však byla 16 násobně než klinická expozice při dávce 400 mg sofosbuviru. Ve studiích chronické toxicity nebyly
pozorovány žádné nálezy na játrech nebo srdci při expozicích 5 násobně 17násobně játrech nebo srdci.

Sofosbuvir nebyl in vitro ani in vivo genotoxický v skupině testů, zahrnující testy bakteriální
mutagenicity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na
myších mikrojádrech.

Studie karcinogenity u myší a potkanů nenaznačují žádný karcinogenní potenciál sofosbuviru
podávaného v dávkách do 600 mg/kg/den u myší a 750 mg/kg/den u potkanů. Expozice GS-331007 v
těchto studiích byla až 17 násobně dávce 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir neměl při hodnocení u potkanů žádný vliv na životaschopnost embryí a plodů ani na
fertilitu a ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků neměl teratogenní účinky. Nebyly hlášeny
nežádoucí účinky na chování, reprodukci ani na vývoj potomstva u potkanů. Ve studiích u králíků
byly expozice sofosbuviru 6násobně vyšší než očekávaná klinická expozice. Ve studiích u potkanů
nemohla být expozice sofosbuviru stanovena, ale hranice expozice určené na základě hlavního
metabolitu u člověka byly přibližně 5násobně vyšší než klinická expozice při dávce 400 mg
sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru procházely placentou u březích potkanů a do mléka u kojících potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádra granulí

Kopovidon
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelosa
Oxid titaničitý Makrogol
Žlutý oxid železitý Červený oxid železitý Kopolymer bazického butylovaného methakrylátu
Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Harvoni 33,75 mg/150 mg a 45 mg/200 mg obalené granule se dodávají v sáčcích z
polyesterové/hliníkové/polyethylenové fólie v krabičkách. Jedna krabička obsahuje 28 sáčků.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/EU/1/14/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 1. srpna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho
registrace. Držitel rozhodnutí o registraci v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety
ledipasvirum/sofosbuvirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ledipasvirum 90 mg a sofosbuvirum 400 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu a oranžovou žluť

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet.
84

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/958/001 28 potahovaných tablet
EU/1/14/958/002 84

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA LAHVIČCE A KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Harvoni 45 mg/200 mg potahované tablety
ledipasvirum/sofosbuvirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ledipasvirum 45 mg a sofosbuvirum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další údaje viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 potahovaných tablet.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/958/003 28 potahovaných tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Harvoni 45 mg/200 mg potahované tablety [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Harvoni 33,75 mg/150 mg obalené granule v sáčku
ledipasvirum/sofosbuvirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček obalených granulí obsahuje ledipasvirum 33,75 mg a sofosbuvirum 150 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další údaje viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 sáčků v krabičce.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/958/004 28 sáčků


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Harvoni 33,75 mg/150 mg obalené granule v sáčku [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Harvoni 33,75 mg/150 mg obalené granule v sáčku
ledipasvirum/sofosbuvirum
Perorální podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ

GILEAD


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA KRABIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Harvoni 45 mg/200 mg obalené granule v sáčku
ledipasvirum/sofosbuvirum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček obalených granulí obsahuje ledipasvirum 45 mg a sofosbuvirum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další údaje viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 sáčků v krabičce.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/958/005 28 sáčků


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Harvoni 45 mg/200 mg obalené granule v sáčku [Pouze na vnějším obalu]


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC {číslo}
SN {číslo}
NN {číslo}
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČEK


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Harvoni 45 mg/200 mg obalené granule v sáčku
ledipasvirum/sofosbuvirum
Perorální podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ

GILEAD

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety
Harvoni 45 mg/200 mg potahované tablety
ledipasvirum/sofosbuvirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Harvoni a k čemu se užívá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Harvoni užívat
3. Jak se přípravek Harvoni užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Harvoni uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Pokud byl přípravek Harvoni předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje
uvedené v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“

1. Co je přípravek Harvoni a k čemu se užívá

Přípravek Harvoni je léčivý přípravek, který obsahuje léčivé látky ledipasvir a sofosbuvir. Přípravek
Harvoni se užívá k léčbě chronické dospívajících a dětí ve věku od 3 let.

Hepatitida C je virové infekční onemocnění jater. Léčivé látky v tomto léčivém přípravku účinkují
společně tak, že blokují dvě různé bílkoviny, které virus potřebuje ke svému růstu a rozmnožování
a umožní trvalé odstranění infekce z těla.

Přípravek Harvoni se někdy užívá s jinou léčivou látkou, kterou je ribavirin.

Je velmi důležité, abyste si také přečetls přípravkem Harvoni. Máte-li další dotazy ohledně léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Harvoni užívat

Neužívejte přípravek Harvoni

• jestliže jste alergickýpřípravku
• Jestliže právě užíváte kterýkoli z následujících léčivých přípravků:
• rifampicin a rifabutin • třezalku tečkovanou • karbamazepin, fenobarbital a fenytoin záchvatů• rosuvastatin
 Jestliže pro Vás platí kterákoliv z těchto podmínek, neužívejte přípravek Harvoni a ihned
informujte svého lékaře.

Upozornění a opatření

Váš lékař bude vědět, zda se Vás některý z následujících stavů týká. Bude to zváženo před zahájením
léčby přípravkem Harvoni.
• jiné problémy s játry než je hepatitida C, například
• jestliže čekáte na transplantaci jater,
• jste nyní nebo jste v minulosti bylmožná bude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat,
• problémy s ledvinami nebo pokud jste na dialýze, protože přípravek Harvoni nebyl plně
testován u pacientů se závažnými problémy s ledvinami,
• probíhající léčba infekce HIV, protože Vás Váš lékař může chtít pečlivěji sledovat.

Před užitím přípravku Harvoni se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užívalnepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu zpomalení srdečního
tepu. Pokud jste tento léčivý přípravek užívalbudete léčbu přípravkem Harvoni potřebovat, možná bude nutné další sledování srdce.
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Harvoni u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy v krvi a/nebo změna léčby cukrovky. U některých diabetiků
došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Harvoni, ke snížení hladiny cukru
v krvi
Informujte svého lékaře okamžitě, jestli v současnosti užíváte nebo jste minulý měsíc užívaljakékoli léčivé přípravky z důvodu problémů se srdcem a během léčby se u vás objeví:
• pomalý či nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem,
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti,
• bolest na hrudi,
• závratě,
• bušení srdce,
• pocit na omdlení nebo mdloby.

Krevní testy

Před léčbou, během léčby a po léčbě přípravkem Harvoni Váš lékař provede krevní testy. Tyto testy se
provádí, aby:
• Váš lékař mohl rozhodnout, zda máte užívat přípravek Harvoni a jak dlouho,
• Váš lékař mohl potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel.

Děti a dospívající

Nepodávejte tento přípravek dětem mladším 3 let. Použití přípravku Harvoni u dětí mladších 3 let
dosud nebylo studováno.

Další léčivé přípravky a přípravek Harvoni

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Warfarin a jiné podobné léky zvané antagonisté vitaminu K používané k ředění krve. Váš lékař Vám
možná bude muset častěji provádět krevní testy, aby zkontroloval srážlivost krve.

Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších léků léků užívaných k potlačení imunitního systému atd.hladiny dalších léků, které užíváte, a může změnit jejich dávkování během užívání přípravku Harvoni.

Jestliže si nejste jistý
Některé léky se nesmí užívat spolu s přípravkem Harvoni:

• Neužívejte žádný jiný lék, který obsahuje sofosbuvir, jednu z léčivých látek přípravku
Harvoni.

• Také je důležité, abyste informovalkterýkoli z níže uvedených léků:
• amiodaron užívaný k léčbě nepravidelného srdečního tepu;
• tenofovir-disoproxil-fumarát nebo jakýkoli lék obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát,
užívaný k léčbě infekce HIV;
• digoxin užívaný k léčbě srdečních onemocnění;
• dabigatran užívaný k ředění krve;
• statiny užívané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu;
• rifapentin • oxkarbazepin • tipranavir
Užívání přípravku Harvoni spolu se kterýmkoli z těchto léků může způsobit, že léky mohou přestat
správně účinkovat nebo se mohou objevit jakékoli nežádoucí účinky. V některých případech Vám
lékař může vydat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku.

• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, jestliže užíváte přípravky k léčbě žaludečních
vředů, pálení žáhy nebo kyselého refluxu jícnu• antacida musí užít nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Harvoni.
• inhibitory protonové pumpy esomeprazolprotonové pumpy před přípravkem Harvoni. V některých případech Vám lékař může
vydat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku;
• antagonisté H2-receptorů V některých případech Vám lékař může vydat jiný lék nebo změnit dávku Vámi
užívaného léku.
Tyto léky mohou snížit množství ledipasviru ve Vaší krvi. Jestliže užíváte jeden z těchto léků, Váš
lékař Vám buď vydá jiný lék na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo kyselý reflux, nebo Vám doporučí,
jak a kdy máte tento lék užívat.

Těhotenství a antikoncepce

Účinky přípravku Harvoni během těhotenství nejsou známé. Pokud jste těhotná, domníváte se, že
můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento
přípravek užívat.

Jestliže je přípravek Harvoni užíván spolu s ribavirinem, je nutno zabránit otěhotnění. Je velmi
důležité, abyste si velmi pečlivě přečetlRibavirin může být velmi škodlivý pro nenarozené dítě. Proto v případě, že existuje možnost
otěhotnění, musíte při sexuálních aktivitách učinit speciální preventivní opatření.
• Během léčby přípravkem Harvoni užívaným spolu s ribavirinem a určitou dobu po ní musíte Vy
nebo Váš velmi pečlivě přečetlsvého lékaře na účinnou metodu antikoncepce, která je pro Vás vhodná.
• Jestliže otěhotníte/Vaše partnerka Harvoni a ribavirinem nebo v následujících měsících, musíte ihned kontaktovat svého lékaře.

Kojení

Během léčby přípravkem Harvoni nekojte. Není známo, zda se ledipasvir nebo sofosbuvir, dvě
léčivé látky přípravku Harvoni, vylučují do lidského mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Jestliže se po užití přípravku Harvoni cítíte unavenýkoncentraci, například neřiďte dopravní prostředky, nejezděte na kole ani nepoužívejte jakékoli
nástroje či stroje.

Přípravky Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety a Harvoni 45 mg/200 mg potahované
tablety obsahují laktosu
• Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než
začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety obsahuje oranžovou žluť může vyvolat alergické reakce
• Informujte svého lékaře, jestliže jste alergickýjako „E110“, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Harvoni obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Harvoni užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka

Přípravek Harvoni je nutné užívat podle pokynů Vašeho lékaře. Doporučená dávka přípravku
Harvoni u dospělých je jedna potahovaná tableta o síle 90 mg/400 mg jednou denně. Váš lékař
Vám sdělí, kolik týdnů máte užívat přípravek Harvoni.

Doporučená dávka přípravku Harvoni u dětí a dospívajících ve věku od 3 let závisí na tělesné
hmotnosti . Přípravek Harvoni užívejte podle pokynů Vašeho lékaře.

Tabletujsou velmi hořké. Pokud máte problémy s polykáním tablet, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Jestliže užíváte antacidum, užijte jej nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití
přípravku Harvoni.

Jestliže užíváte inhibitor protonové pumpy, užijte inhibitor protonové pumpy ve stejnou dobu jako
přípravek Harvoni. Neužívejte jej před užitím přípravku Harvoni.

Jestliže po užití přípravku Harvoni zvracíte, může to mít vliv na množství přípravku Harvoni ve
Vaší krvi. To může způsobit snížení účinnosti přípravku Harvoni.
• Jestliže zvracíte do 5 hodin po užití přípravku Harvoni, užijte další dávku.
• Jestliže zvracíte za více než 5 hodin po užití přípravku Harvoni, není potřebná další dávka;
počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.

Jestliže jste užil
Jestliže omylem užijete větší dávku, než jste měllékařskou pohotovost. Vezměte si sebou lahvičku s tabletami, abyste mohljste užil
Jestliže jste zapomněl
Je důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku.

Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od doby, kdy obvykle užíváte přípravek
Harvoni:
• jestliže je to méně než 18 hodin od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Harvoni, musíte
dávku užít co nejdříve. Poté užijte následující dávku v obvyklou dobu.
• jestliže je to 18 hodin nebo více od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Harvoni, počkejte a
užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku dávky těsně za sebou
Nepřestávejte užívat přípravek Harvoni

Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař. Je velmi důležité dokončit
celý cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky. Jestliže užíváte přípravek
Harvoni, mohou se u Vás projevit jeden nebo několik z následujících nežádoucích účinků:

Velmi časté nežádoucí účinky
• bolest hlavy,
• pocit únavy.

Časté nežádoucí účinky
• vyrážka

Další nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout při léčbě přípravkem Harvoni

Frekvence následujících nežádoucích účinků není známa • otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
Jiné účinky, které se mohou objevit při léčbě sofosbuvirem:

Frekvence následujících nežádoucích účinků není známa • rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky
podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech Johnsonův syndrom
Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Harvoni uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Harvoni obsahuje

• Léčivými látkami jsou ledipasvirum a sofosbuvirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje
ledipasvirum 90 mg a sofosbuvirum 400 mg nebo ledipasvirum 45 mg a sofosbuvirum 200 mg.

• Dalšími složkami jsou
Jádro tablety:
Kopovidon, monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, koloidní
bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol, oxid titaničitý, makrogol, mastek a pouze pro tablety přípravku Harvoni
90 mg/400 mg oranžová žluť
Jak přípravek Harvoni vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety jsou oranžové tablety tvaru kosočtverce
s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „7985“ na druhé straně. Tableta je přibližně 19 mm
dlouhá a 10 mm široká.

Přípravek Harvoni 45 mg/400 mg potahované tablety jsou bílé tablety tvaru tobolky s vyraženým
označením „GSI“ na jedné straně a „HRV“ na druhé straně. Tableta je přibližně 14 mm dlouhá a 7 mm
široká.

Každá lahvička obsahuje vysoušedlo silikagel, které musí být ponecháno v lahvičce, aby chránilo
tablety. Vysoušedlo silikagel je v samostatném sáčku nebo nádobce a nesmí se polykat.
Dostupné jsou následující velikosti balení:
• krabičky obsahující 1 lahvičku s 28 potahovaným tabletami pro síly 90 mg/400 mg a
45 mg/200 mg potahované tablety.
• krabičky obsahující 3 lahvičky s 28 potahované tablety. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige 
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro uživatele

Harvoni 33,75 mg/150 mg obalené granule v sáčku
Harvoni 45 mg/200 mg obalené granule v sáčku
ledipasvirum/sofosbuvirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Harvoni a k čemu se užívá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Harvoni užívat
3. Jak se přípravek Harvoni užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Harvoni uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Pokud byl přípravek Harvoni předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny ́daje
uvedené v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“

1. Co je přípravek Harvoni a k čemu se užívá

Přípravek Harvoni ve formě granulí je léčivý přípravek, který obsahuje léčivé látky ledipasvir a
sofosbuvir podávané ve formě granulí. Přípravek Harvoni se užívá k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 3 let.

Hepatitida C je virové infekční onemocnění jater. Léčivé látky v tomto léčivém přípravku účinkují
společně tak, že blokují dvě různé bílkoviny, které virus potřebuje ke svému růstu a rozmnožování
a umožní trvalé odstranění infekce z těla.

Přípravek Harvoni se někdy užívá s jinou léčivou látkou, kterou je ribavirin.

Je velmi důležité, abyste si také přečetls přípravkem Harvoni. Máte-li další dotazy ohledně léků, které užíváte, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Harvoni užívat

Neužívejte přípravek Harvoni

• jestliže jste alergickýpřípravku

• Jestliže právě užíváte kterýkoli z následujících léčivých přípravků:
• rifampicin a rifabutin • třezalku tečkovanou • karbamazepin, fenobarbital a fenytoin záchvatů• rosuvastatin
 Jestliže pro Vás platí kterákoliv z těchto podmínek, neužívejte přípravek Harvoni a ihned
informujte svého lékaře.

Upozornění a opatření

Váš lékař bude vědět, zda se Vás některý z následujících stavů týká. Bude to zváženo před zahájením
léčby přípravkem Harvoni.
• jiné problémy s játry než je hepatitida C, například
• jestliže čekáte na transplantaci jater,
• jste nyní nebo jste v minulosti bylmožná bude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat,
• problémy s ledvinami nebo pokud jste na dialýze, protože přípravek Harvoni nebyl plně
testován u pacientů se závažnými problémy s ledvinami,
• probíhající léčba infekce HIV, protože Vás Váš lékař může chtít pečlivěji sledovat.

Před užitím přípravku Harvoni se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
• v současnosti užíváte nebo jste během posledních několika měsíců užívalnepravidelného srdečního tepu, protože to může vést k život ohrožujícímu zpomalení srdečního
tepu. Pokud jste tento léčivý přípravek užívalbudete léčbu přípravkem Harvoni potřebovat, možná bude nutné další sledování srdce.
• máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem Harvoni u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy v krvi a/nebo změna léčby cukrovky. U některých diabetiků
došlo po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek Harvoni, ke snížení hladiny cukru
v krvi
Informujte svého lékaře okamžitě, jestli v současnosti užíváte nebo jste minulý měsíc užívaljakékoli léčivé přípravky z důvodu problémů se srdcem a během léčby se u vás objeví:
• pomalý či nepravidelný srdeční tep nebo jiné problémy se srdečním rytmem,
• dušnost nebo zhoršení stávající dušnosti,
• bolest na hrudi,
• závratě,
• bušení srdce,
• pocit na omdlení nebo mdloby.

Krevní testy

Před léčbou, během léčby a po léčbě přípravkem Harvoni Váš lékař provede krevní testy. Tyto testy se
provádí, aby:
• Váš lékař mohl rozhodnout, zda máte užívat přípravek Harvoni a jak dlouho,
• Váš lékař mohl potvrdit, že léčba byla účinná a že virus hepatitidy C z Vašeho těla zmizel.

Děti a dospívající

Nepodávejte tento přípravek dětem mladším 3 let. Použití přípravku Harvoni u dětí mladších 3 let
dosud nebylo studováno.

Další léčivé přípravky a přípravek Harvoni

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Warfarin a jiné podobné léky zvané antagonisté vitaminu K používané k ředění krve. Váš lékař Vám
možná bude muset častěji provádět krevní testy, aby zkontroloval srážlivost krve.

Funkce jater se může během léčby hepatitidy C měnit, což může ovlivnit působení dalších léků léků užívaných k potlačení imunitního systému atd.hladiny dalších léků, které užíváte, a může změnit jejich dávkování během užívání přípravku Harvoni.

Jestliže si nejste jistý
Některé léky se nesmí užívat spolu s přípravkem Harvoni:

• Neužívejte žádný jiný lék, který obsahuje sofosbuvir, jednu z léčivých látek přípravku
Harvoni.

• Také je důležité, abyste informovalkterýkoli z níže uvedených léků:
• amiodaron užívaný k léčbě nepravidelného srdečního tepu;
• tenofovir-disoproxil-fumarát nebo jakýkoli lék obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát,
užívaný k léčbě infekce HIV;
• digoxin užívaný k léčbě srdečních onemocnění;
• dabigatran užívaný k ředění krve;
• statiny užívané k léčbě vysoké hladiny cholesterolu;
• rifapentin • oxkarbazepin • tipranavir
Užívání přípravku Harvoni spolu se kterýmkoli z těchto léků může způsobit, že léky mohou přestat
správně účinkovat nebo se mohou objevit jakékoli nežádoucí účinky. V některých případech Vám
lékař může vydat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku.

• Poraďte se s lékařem nebo s lékárníkem, jestliže užíváte přípravky k léčbě žaludečních
vředů, pálení žáhy nebo kyselého refluxu jícnu• antacida musí užít nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití přípravku Harvoni.
• inhibitory protonové pumpy esomeprazolprotonové pumpy před přípravkem Harvoni. V některých případech Vám lékař může
vydat jiný lék nebo změnit dávku Vámi užívaného léku;
• antagonisté H2-receptorů V některých případech Vám lékař může vydat jiný lék nebo změnit dávku Vámi
užívaného léku.
Tyto léky mohou snížit množství ledipasviru ve Vaší krvi. Jestliže užíváte jeden z těchto léků, Váš
lékař Vám buď vydá jiný lék na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo kyselý reflux, nebo Vám doporučí,
jak a kdy máte tento lék užívat.

Těhotenství a antikoncepce

Účinky přípravku Harvoni během těhotenství nejsou známé. Pokud jste těhotná, domníváte se, že
můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento
přípravek užívat.

Jestliže je přípravek Harvoni užíván spolu s ribavirinem, je nutno zabránit otěhotnění. Je velmi
důležité, abyste si velmi pečlivě přečetlRibavirin může být velmi škodlivý pro nenarozené dítě. Proto v případě, že existuje možnost
otěhotnění, musíte při sexuálních aktivitách učinit speciální preventivní opatření.

• Během léčby přípravkem Harvoni užívaným spolu s ribavirinem a určitou dobu po ní musíte Vy
nebo Váš velmi pečlivě přečetlsvého lékaře na účinnou metodu antikoncepce, která je pro Vás vhodná.
• Jestliže otěhotníte/Vaše partnerka Harvoni a ribavirinem nebo v následujících měsících, musíte ihned kontaktovat svého lékaře.

Kojení

Během léčby přípravkem Harvoni nekojte. Není známo, zda se ledipasvir nebo sofosbuvir, dvě
léčivé látky přípravku Harvoni, vylučují do lidského mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Jestliže se po užití přípravku Harvoni cítite unavenýkoncentraci, například neřiďte dopravní prostředky, nejezděte na kole ani nepoužívejte jakékoli
nástroje či stroje.

Granule Harvoni obsahují laktosu

• Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než
začnete tento léčivý přípravek užívat.

Granule Harvoni obsahují sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Harvoni užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka

Přípravek Harvoni je nutné užívat podle pokynů Vašeho lékaře. Váš lékař Vám sdělí, jak dlouho
máte užívat přípravek Harvoni a kolik sáčků máte užívat.

Doporučená dávka je celý obsah sáčku
Podávání granulí přípravku Harvoni s jídlem pro usnadnění polykání:
1. Držte sáček s linií odstřihnutí směřující nahoru.
2. Jemně sáčkem zatřepejte, aby se jeho obsah usadil.
3. Sáček otevřete roztržením podél linie odstřihnutí, případně použijte nůžky a odstřihněte podél
linie.
4. Opatrně vysypejte celý obsah sáčku na jednu či více plných lžic s nekyselou měkkou stravou,
jako je čokoládový sirup, bramborová kaše nebo zmrzlina, o pokojové nebo nižší teplotě.
5. Dbejte na to, aby v sáčku nezůstaly žádné granule.
6. Užijte všechny granule do 30 minut od lehkého promíchání s jídlem.
7. Spolkněte směs stravy a granulí bez kousání, abyste necítilbylo snědeno veškeré jídlo.

Užívání přípravku Harvoni bez jídla nebo vody nebo s vodou pro usnadnění polykání:

1. Držte sáček s linií odstřihnutí směřující nahoru.

2. Jemně sáčkem zatřepejte, aby se jeho obsah usadil.
3. Sáček otevřete roztržením podél linie odstřihnutí, případně použijte nůžky a odstřihněte podél
linie.
4. Granule lze vložit přímo do úst a spolknout bez kousání, aby se neprojevila hořká chuť, nebo s
nekyselými tekutinami, jako je voda. Nepoužívejte ovocné šťávy, například jablečnou,
brusinkovou, hroznovou, pomerančovou, ananasovou, protože jsou kyselé a nemají se používat.
5. Dbejte na to, aby v sáčku nezůstaly žádné granule.
6. Spolkněte všechny granule.

Jestliže užíváte antacidum, užijte jej nejméně 4 hodiny před nebo nejméně 4 hodiny po užití
přípravku Harvoni.

Jestliže užíváte inhibitor protonové pumpy, užijte inhibitor protonové pumpy ve stejnou dobu jako
přípravek Harvoni. Neužívejte jej před užitím přípravku Harvoni.

Jestliže po užití přípravku Harvoni zvracíte, může to mít vliv na množství přípravku Harvoni ve
Vaší krvi. To může způsobit snížení účinnosti přípravku Harvoni.
• Jestliže zvracíte do 5 hodin po užití přípravku Harvoni, užijte další dávku.
• Jestliže zvracíte za více než 5 hodin po užití přípravku Harvoni, není potřebná další dávka;
počkejte a užijte následující dávku v obvyklou dobu.

Jestliže jste užil
Jestliže omylem užijete větší dávku, než jste měllékařskou pohotovost. Vezměte si sebou sáček a krabičku, abyste mohljste užil
Jestliže jste zapomněl
Je důležité nevynechat žádnou dávku tohoto přípravku.

Pokud vynecháte dávku, zjistěte, jak dlouhá doba uplynula od doby, kdy obvykle užíváte přípravek
Harvoni:
• jestliže je to méně než 18 hodin od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Harvoni, musíte
dávku užít co nejdříve. Poté užijte následující dávku v obvyklou dobu.
• jestliže je to 18 hodin nebo více od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Harvoni, počkejte a
užijte následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku dávky těsně za sebou
Nepřestávejte užívat přípravek Harvoni

Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to nedoporučil Váš lékař. Je velmi důležité dokončit
celý cyklus léčby, aby byla šance vyléčit infekci virem hepatitidy C co nejvyšší.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky. Jestliže užíváte přípravek
Harvoni, mohou se u Vás projevit jeden nebo několik z následujících nežádoucích účinků:

Velmi časté nežádoucí účinky
• bolest hlavy,
• pocit únavy.

Časté nežádoucí účinky
• vyrážka

Další nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout při léčbě přípravkem Harvoni

Frekvence následujících nežádoucích účinků není známa • otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
Jiné účinky, které se mohou objevit při léčbě sofosbuvirem:

Frekvence následujících nežádoucích účinků není známa • rozsáhlá vyrážka s olupováním kůže, která může být doprovázena horečkou, příznaky
podobnými chřipce, puchýři v ústech, očích a/nebo na pohlavních orgánech Johnsonův syndrom
Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Harvoni uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Harvoni obsahuje

Léčivými látkami jsou ledipasvirum a sofosbuvirum.
• Přípravek Harvoni 33,75 mg/150 mg obalené granule v sáčku obsahuje ledipasvirum
33,75 mg a sofosbuvirum 150 mg.
• Přípravek Harvoni 45 mg/200 mg obalené granule v sáčku obsahuje ledipasvirum 45 mg a
sofosbuvirum 200 mg.
• Dalšími složkami jsou kopovidon, monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl
kroskarmelosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, hypromelosa, mastek,
oxid titaničitý, makrogol, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, kopolymer bazického
butylovaného methakrylátu

Jak přípravek Harvoni vypadá a co obsahuje toto balení

Granule jsou oranžové a jsou uloženy v sáčku.

Dostupné jsou následující velikosti balení:
• krabička obsahující 28 sáčků

Držitel rozhodnutí o registraci
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DPIrsko

Výrobce
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 România
Gilead Sciences Tel: + 40 31 631 18
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.