Grumabix

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků složených studií fáze 3 s abirateron-acetátem byly nežádoucími účinky
pozorovanými u ≥10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových cest a
zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy. Další závažné nežádoucí
účinky zahrnují srdeční onemocnění, hepatotoxicitu, fraktury a alergickou alveolitidou.

Přípravek GRUMABIX může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o
farmakodynamický následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané
mineralokortikoidní nežádoucí účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem než u
pacientů léčených placebem: hypokalemie 18 % vs. 8 %, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin
(periferní otok) 23 % vs. 17 %. U pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným
placebem: hypokalemie stupně 3 a 4 dle CTCAE (Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků,
verze 4.0) byla pozorována u 6 % vs. 1 % pacientů, hypertenze stupně 3 a 4 dle CTCAE (verze 4.0) byla
pozorována u 7 % vs. 5 % a retence tekutin (periferní edém) stupně 3 a 4 byla pozorována u 1 % vs. 1%
pacientů.
Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání
kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván analog
LHRH nebo pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron-acetát podáván v dávce 1 000 mg denně
v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (buď 5 nebo 10 mg denně v závislosti na
indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování s
abirateronem jsou uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a postmarketingovém sledování

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce

Endokrinní poruchy

Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchy


Časté: srdeční selhání*, angina pectoris,
fibrilace síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení
QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: alergická alveolitida a
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení
AST b
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní
selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: periferní otok
Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté: fraktury**
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny s výjimkou patologických fraktur
a Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a abnormální jaterní
funkce

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky dle CTCAE (verze
4.0) stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení alaninaminotrasferázy
a/nebo aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %, periferní otok, srdeční selhání a
fibrilace síní, vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina pectoris dle CTCAE (verze 4.0) stupně
se vyskytly u < 1 % pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy, hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a fraktury dle CTCAE (verze 4.0)
stupně 4 se vyskytly u < 1 % pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie (studie
3011). U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 % pacientů v
porovnání s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a 302. U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla
hypokalemie pozorována u 20,4 % pacientů v porovnání s 19,2 % a 14,9 % v 301 a 302.

Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiovaskulární účinky

Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným
onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální trombotické příhody v
předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris nebo selháváním srdce
NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo s naměřenou ejekční
frakcí < 50 %. Všichni zahrnutí pacienti (jak pacienti s aktivní medikací, tak i pacienti na placebu) byli
zároveň léčeni androgen-deprivační léčbou zejména s použitím analogů LHRH, což bylo spojeno s
diabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou srdeční smrtí. Výskyt
kardiovaskulárních nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů užívajících abirateron-acetát byl ve
srovnání s placebem následující: fibrilace síní 2,6 % vs. 2,0 %, tachykardie 1,9 % vs. 1,0 %, angina
pectoris 1,7 % vs. 0,8 %, srdeční selhání 0,7 % vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs. 0,5 %.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a celkového
bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byla hepatotoxicita stupně 3 a 4 (např. zvýšení ALT nebo
AST > 5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu > 1,5násobek horní hranice normálu)
hlášena u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátemem, typicky během prvních 3 měsíců po zahájení
léčby. Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo 4 pozorována u 8,4 % pacientů léčených
abirateron-acetátem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron-acetát, bylo kvůli hepatotoxicitě jeho
podávání ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo hepatotoxicitu stupně 3 a dva měli
hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii 3011 na hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiích fáze 3 bylo
zhoršení jaterních testů pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy byly zvýšeny již na počátku, ve
srovnání s pacienty, jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li ke zvýšení ALT nebo AST na
> 5násobek horní hranice normálu nebo ke zvýšení bilirubinu na > 3násobek horní hranice normálu, bylo
podávání abirateron-acetátu ukončeno. Ve dvou případech došlo k významnému zvýšení hodnot výsledků
jaterních testů (viz bod 4.4). U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke
zvýšení ALT nebo AST na 15 až 40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až
6násobek horní hranice normálu. Po ukončení léčby došlo u obou pacientů k normalizaci jaterních testů a
jeden z pacientů byl znovu léčen bez opakovaného zvýšení jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT
nebo AST stupně 3 nebo 4 pozorována u 35 (6,5 %) pacientů léčených abirateron-acetátem. Zvýšené
hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě 3 pacientů (2 s novými mnohočetnými
metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po poslední dávce abirateron-acetátu). Ve
studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo abnormálním jaterním funkcím
hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 % pacientů léčených placebem; kvůli
hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí hepatitidou
nebo významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni pacienti s výchozími
hodnotami ALT a AST > 2,5 násobek horní hranice normálu, bilirubinu > 1,5 násobek horní hranice
normálu a pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo s chronickým onemocněním
jater; s ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními k dysfunkci jater. Ze studie 301 byli vyloučeni
pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu bez přítomnosti metastáz v
játrech a pacientů s výchozí hodnotou ALT a AST > 5násobek horní hranice normálu, pokud v játrech
byly přítomny metastázy. Pro studii 302 nebyli pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s
výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5násobek horní hranice normálu byli ze studie vyloučeni. Objevující se
zvýšení jaterních testů u pacientů v klinických studiích bylo rázně řešeno požadavkem přerušení léčby a
povolením jejího obnovení po návratu jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U pacientů s ALT
nebo AST > 20násobek horní hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena. Bezpečnost znovuzahájení
léčby u takovýchto pacientů není známa. Mechanismus hepatotoxicity nebyl vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky


Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.