Fromilid

Absorpce
Počáteční údaje o farmakokinetice byly získány na základě studií prováděných s tabletovou formou
klarithromycinu. Tyto studie ukázaly, že klarithromycin se snadno a rychle vstřebává
z gastrointestinálního traktu, přičemž absolutní biologická dostupnost 250mg tablety klarithromycinu
dosahuje hodnoty přibližně 50 %. Jak nástup absorpce, tak tvorba antibakteriálně aktivního 14-OH
metabolitu klarithromycinu byly jen mírně oddáleny jídlem. Rozsah biologické dostupnosti


klarithromycinu však nebyl ovlivněn jeho podáním po jídle.

Distribuce, biotransformace a eliminace
In vitro
In vitro studie ukázaly, že při koncentracích 0,45-4,5 g/ml se průměrně 70 % klarithromycinu váže na
proteiny v lidské plazmě.

Normální jedinci
Biologická dostupnost a farmakokinetika suspenze klarithromycinu byla zkoumána u dospělých jedinců
a dětských pacientů. Ve studii s jednorázovým podáním suspenze dospělým jedincům byla ve srovnání
s tabletovou formou celková biologická dostupnost klarithromycinové suspenze stejná nebo o něco
vyšší (při stejném dávkování 250 mg). Stejně jako u tablet vede souběžné podání suspenze s jídlem
k mírnému oddálení nástupu absorpce, což ale neovlivní biologickou dostupnost klarithromycinu. Při
srovnání suspenze a tablet byly hodnoty Cmax, AUC a T1/2 po podání suspenze spolu s jídlem 0,95 g/ml,
6,5 g hod/ml a 3,7 hod. a po podání tablet 250 mg nalačno 1,1 g /ml, 6,3 g hod/ml a 3,3 hod.

Výsledky studií ukazují, že při opakovaném podání klarithromycinové suspenze dospělým jedincům
v dávce 250 mg každých 12 hodin bylo dosaženo téměř ustálených hladin po páté dávce.
Farmakokinetické ukazatele po páté dávce klarithromycinu suspenze byly následující: Cmax 1,98 g/ml,
AUC 11,5 g hod/ml, Tmax 2,8 hod. a T1/2 3,2 hod. pro klarithromycin a odpovídající hodnoty pro 14-OH-
klarithromycin byly 0,67; 5,33; 2,9 a 4,9.

Po perorálním podání klarithromycinu zdravým jedincům nalačno byl dosažen vrchol plasmatických
hladin za dvě hodiny. Při dávkování 250 mg 2krát denně po 12 hodinách bylo dosaženo vrcholu ustálené
sérové koncentrace klarithromycinu během 2 až 3 dnů v hodnotách přibližně 1 g /ml. Odpovídající
vrchol plazmatických hladin po podání dávky 500 mg po 12 hodinách byly 2 až 3 g/ml.
Při dávkování 250 mg tablet po 12 hod. byl eliminační poločas 3 až 4 hod., při dávkování 500 mg po
12 hod. stoupl poločas na 5 až 7 hod. Hlavní metabolit 14-OH-klarithromycin dosáhl při dávkování
250 mg klarithromycinu po 12 hod. vrchol ustálené koncentrace v hodnotě 0,6 g/ml s poločasem 5 až
hod. Při dávkování 500 mg po 12 hod. byl vrchol ustálené koncentrace o něco vyšší (do 1 g/ml) a
eliminační poločas okolo 7 hodin. U obou dávek bylo dosaženo ustálené koncentrace během 2 až 3 dnů.
Při perorálním dávkování klarithromycinu 250 mg po 12 hod. je přibližně 20% vyloučeno močí
v nezměněné formě. Při dávkování 500 mg po 12 hod. je vyloučeno močí přibližně 30% nezměněné
výchozí látky. Renální clearance klarithromycinu je však relativně nezávislá na velikosti dávky a blíží
se normálním hodnotám glomerulární filtrace. Hlavní metabolit zjištěný v moči je 14-OH-
klarithromycin, který činí dalších 10 až 15 % při dávkování buď 250 mg nebo 500 mg podávaných po
12 hodinách.

Pacienti
Klarithromycin a jeho 14-OH metabolit se snadno distribuují do tělesných tkání a tekutin. Koncentrace
v tkáních jsou obvykle několikanásobkem sérových koncentrací. Příklady tkáňových a sérových
koncentrací jsou uvedeny v následující tabulce:

Koncentrace (při podávání dávky 250 mg/12 hodin)
tkáň (μg/g) sérum (μg/ml)
Tonzily 1,6 0,Plíce 8,8 1,
U dětských pacientů léčených perorálně vykazoval klarithromycin dobrou biologickou dostupnost
i farmakokinetické parametry, které odpovídaly předcházejícím výsledkům u dospělých osob
užívajících suspenzi klarithromycinu. Výsledky vykazují u dětí na rychlou a rozsáhlou absorpci a kromě
nepatrného zpoždění nástupu absorpce se zdá, že jídlo neovlivňuje významněji biologickou dostupnost
a farmakokinetické parametry klarithromycinu. Ustálený stav farmakokinetických parametrů dosažený
po 9. dávce pátý den léčby byl pro klarithromycin následující: Cmax 4,60 g/ml, AUC 15,7 g hod/ml a
Tmax 2,8 hod; odpovídající hodnoty pro 14-OH metabolit byly: 1,64 g/ml, 6,69 g hod/ml a 2,7 hod.


Eliminační poločas byl odhadován přibližně na 2,2 hod pro výchozí látku a 4,3 hod. pro její metabolit.
Výsledky jiné studie poskytují informaci o penetraci klarithromycinu do středoušní tekutiny u pacientů
s otitis media. Asi za 2,5 hod. po podání 5. dávky (při dávkování 7,5 mg/kg dvakrát denně) byla
průměrná koncentrace klarithromycinu ve středoušní tekutině 2,53 g/g a 14-OH metabolitu 1,27 g/g.
Koncentrace výchozí látky i jejího metabolitu byla obecně 2x vyšší než odpovídající koncentrace v séru.

Porucha funkce jater
Mezi ustálenými plazmatickými hladinami klarithromycinu u osob s poruchou funkce jater a normálních
jedinců nebyly pozorovány významné rozdíly. Naproti tomu koncentrace 14-OH metabolitu byly u osob
s poruchou jaterní funkce nižší. Snížení tvorby 14-OH metabolitu bylo částečně způsobeno zvýšením
renální clearance klarithromycinu u osob s jaterní poruchou ve srovnání se zdravými jedinci.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika klarithromycinu byla také změněna u osob s poruchou funkce ledvin, které dostávaly
opakované perorální dávky 500 mg klarithromycinu. Plazmatické hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin
klarithromycinu i 14-OH-metabolitu byly vyšší a AUC byla větší u osob s renální poruchou ve srovnání
s normálními jedinci. Rozsah rozdílů v těchto parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce,
čím těžší byla porucha, tím významnější byl rozdíl (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Byla provedena srovnávací studie, ve které byl hodnocen a porovnáván farmakokinetický profil
opakovaných perorálních 500 mg dávek klarithromycinu s okamžitým uvolňováním u starších zdravých
mužů a žen a u zdravých mladých dospělých mužů a žen. Ve skupině starších osob byly cirkulující
plazmatické hladiny vyšší a eliminace pomalejší, než tomu bylo u skupiny mladších osob, a to jak
u výchozí látky, tak i u jejího 14-OH metabolitu. Nebyl však zjištěn žádný rozdíl mezi oběma skupinami
při korelaci renální clearance s clearancí kreatininu. Na základě těchto výsledků lze odvodit závěr, že
chování klarithromycinu je ovlivněno funkcí ledvin a ne věkem jako takovým.

Pacienti s mykobakteriálními infekcemi
Plazmatické koncentrace klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu v ustáleném stavu, zjišťované po
podávání klarithromycinu pacientům s infekcí HIV (tablety dospělým a granulární suspenze dětem) byly
podobné hodnotám pozorovaným u zdravých osob. Při vyšších dávkách, které si může vyžádat léčba
mykobakteriálních infekcí, mohou být však hodnoty klarithromycinu mnohem vyšší než koncentrace
pozorované při obvyklých dávkách.
U dětí s infekcí HIV, které dostávaly klarithromycin v dávce 15-30 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách,
se hodnoty Cmax klarithromycinu v rovnovážném stavu pohybovaly v rozmezí 8-20 g/ml. Avšak
hodnoty Cmax vysoké až 23 g/ml byly zjišťovány u dětských pacientů infikovaných HIV, kteří dostávali
dávky klaritromycinové suspenze 30 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách. Při těchto vyšších dávkách se
eliminační poločasy, ve srovnání s eliminačními poločasy u zdravých osob s normálními dávkami, zdály
být prodloužené. Vyšší plazmatické koncentrace a delší eliminační poločasy zjišťované při těchto
dávkách jsou ve shodě se známou nelineární farmakokinetikou klarithromycinu.