Fingolimod fresenius kabi

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin
kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních
koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází přes
hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního
nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje
fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci
lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci
patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do zánětlivých
dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty ukazují, že fingolimod může
také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky

Během 4–6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu lymfocytů
po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/μl, tedy asi 30 % výchozích hodnot. Osmnáct procent
pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/μl při alespoň jednom vyšetření. Nízký́ počet
lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů pravidelně přestupuje mezi
lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem. Přibližně 15–20 % T lymfocytů
má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro periferní imunitní dohled. Protože tato
populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních orgánů, není fingolimodem ovlivněna. Vzestup
počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů po vysazení fingolimodu a typicky se normální počty
obnoví během jednoho až dvou měsíců. Chronická léčba fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu
neutrofilů na přibližně 80 % výchozích hodnot. Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný́ pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního
převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během 6 hodin po dávce,
z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne. Při pokračujícím podávání se
srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný́
fingolimodem může být zrušen parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že
inhalační salmeterol má také mírný́ pozitivně chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je
zvýšený výskyt předčasných atriálních kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani
ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje.
Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není
fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný́ za lymfoidní depleci.
Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na morčatech a
izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně mediována
aktivací dovnitř usměrněného (inward-rectifying) draslíkového kanálu nebo inward-rectifying K+ kanálu
aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK) a že vazokonstrikce se zdá být mediována Rho kinázou a
mechanizmem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není
spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného
expiračního průtoku (FEF) 25–75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥5 mg (10násobek doporučené
dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba fingolimodem s
více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo desaturace kyslíku při zátěži

nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na metacholin. Pacienti léčení fingolimodem měli normální
bronchodilatační reakci na inhalační beta-agonisty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily užívání fingolimodu v dávce 0,mg a 1,25 mg jednou denně u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy
(RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v předchozích 2 letech
nebo ≥1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability Status Score (EDSS) bylo mezi 0 a 5,5.
Třetí studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů byla dokončená po registraci fingolimodu.

Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie
III. fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Medián pro
základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let a EDSS skóre 2,0. Konečné výsledky jsou
uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném cílovém parametru nebyly žádné významné rozdíly mezi
dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky
Fingolimod 0,5 mg Placebo
Klinické cílové parametry


Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících
70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
17 %
0,70 (0,52; 0,96)*
24 %
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
24. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během
24 měsíců
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progrese disability definována jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících.
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově-zaslepeného
prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů (n=pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z placeba na 0,mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii stále 856 pacientů
(93 %). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční výskyt relapsů (ARR) u pacientů s fingolimodem v dávce 0,5 mg v
základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní studii). ARR u pacientů převedených z
placeba na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).

Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s relabující-
remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg, 355 na placebu).
Medián pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,9 let, EDSS skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky
Fingolimod 0,5 mg Placebo
Klinické cílové parametry



Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,21** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících
71,5 %** 46 %
Podíl s potvrzenou progresí disability perzistující
po dobu 3 měsících†
Poměr rizik (95% CI)
25 %
0,83 (0,61, 1,12)*
29 %
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí po uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
24. měsíci
0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % po
uplynutí 24 měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod, potvrzený po 3 měsících.
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí studie
III. fáze s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně). Medián pro
základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0. Konečné výsledky jsou
uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném cílovém parametru nebyly žádné významné rozdíly mezi
dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky
Fingolimod 0,5 mg Interferon beta – 1a, 30 μg
Klinické cílové parametry


Roční výskyt relapsů (primární cílový parametr) 0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83 % 71 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
Poměr rizik (95% CI)
%
0,71 (0,42, 1,21)*
%
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 12 měsíců
0,0 (1,7)** 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
12. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu mozku v % během
12 měsíců
-0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)
† Progrese disability definována jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících.
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s interferon beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly hodnotitelný
soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně 3 z
nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 167 bylo
převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1.25 mg). Po 12 měsících (měsíc
24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86 %). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů s fingolimodem

v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní studii). ARR u
pacientů převedených z interferon beta-a na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,33 (0,48 v základní studii).

Souhrnné výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení ročního
výskyt relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví, věku, předchozí
terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce
aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.