Ezetimibe/simvastatin teva

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy
(např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové,
což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty.
Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede ke zvýšení
plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4).
Vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy se vyskytly při současném podávání simvastatinu s
niacinem v lipidy modifikujících dávkách (≥ 1 g/den) (viz bod 4.4).

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči s následným rozvojem cholelitiázy. V
preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když význam
tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání kombinace ezetimibu a
simvastatinu a fibrátů se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Doporučení pro předepisování pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).
Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy


Reagující látky Předepsaná doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno s kombinací
ezetimibu a simvastatinu
Jiné fibráty
Kyselina fusidová
Nedoporučuje se podávat s
kombinací ezetimibu a
simvastatinu.
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ g/den)
Nedoporučuje se podávat s
kombinací ezetimibu a simvastatinu
u asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin ( 1 g/den)
Elbasvir
Grazoprevir

Nesmí být překročena dávka mg/20 mg kombinace ezetimibu a
simvastatinu denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nesmí být
překročena dávka 10 mg/40 mg
kombinace ezetimibu a
simvastatinu denně.
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení
podávání ezetimibu/simvastatinu u
pacientů užívajících daptomycin s
výjimkou případů, kdy přínosy
souběžné léčby převáží nad
potenciálními riziky (viz bod 4.4).
Tikagrelor Nedoporučuje se podávat dávky
vyšší než 10 mg/40 mg
ezetimibu/simvastatinu denně.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat požití
grapefruitové šťávy během
podávání kombinace ezetimibu a
simvastatinu.

Působení jiných léčivých přípravků k na kombinaci ezetimibu a simvastatinu

Kombinace ezetimibu a simvastatinu


Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání kombinace ezetimibu a
simvastatinu (10 mg/20 mg denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot plochy pod křivkou
AUC niacinu (22 %) a nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku NIASPAN tablety s
prodlouženým uvolňováním (1 000 mg po dobu 2 dní a 2 000 mg po dobu 5 dní po nízkotučné
snídani). Ve stejné studii současně podávaný přípravek NIASPAN lehce zvyšoval střední hodnoty
plochy pod křivkou AUC ezetimibu (9 %), celkového ezetimibu (26 %), simvastatinu (20 %) a
kyseliny simvastatinové (35 %). (Viz bod 4.2 a 4.4.)

Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný vliv na
biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky
významnou.
Cholestyramin: Současné podávání cholestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snížení LDL-C při přidávání kombinace ezetimibu a simvastatinu k cholestyraminu se může
touto interakcí zpomalit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu 50 ml/min,
kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke
3,4násobnému (rozmezí 2,3–7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se
zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V
další studii se u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával
cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu
ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover
studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v
dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k
průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s
jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného
podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud
provedena. Současné podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu a cyklosporinu je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového ezetimibu
přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně v tomto pořadí. I když se uvedená zvýšení nepovažují za
klinicky významná, současné podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu s gemfibrozilem je
kontraindikováno a s jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).

Simvastatin

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů HMG-CoA
reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Současné
podávání itrakonazolu vedlo k více než 10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové
(aktivní metabolit beta-hydroxykyseliny). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.


Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-
proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem,
telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat je kontraindikována,
stejně tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými
inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je
nutno během této léčby podávání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva dočasně přerušit (a zvážit
podávání jiného statinu). Opatrnosti je třeba při podávání kombinace ezetimibu a simvastatinu s
některými jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz
body 4.2 a 4.4).

Tikagrelor: Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu o %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinové o 64 %, resp. 52 % s individuálním
zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než mg denně může vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného
prospěchu. Nebyl prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje
se souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné
případy rhabdomyolýzy. (viz bod 4.4).

Cyklosporin: Riziko rozvoje myopatie/rhabdomyolýzy se při současném podávání cyklosporinu a
kombinace ezetimibu a simvastatinu zvyšuje. Proto je podávání spolu s cyklosporinem
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože není mechanismus zcela objasněn, zdá se, že
cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvětšení velikosti AUC kyseliny
simvastatinové, je nejspíše zčásti v důsledku inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol: Riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu s
kombinací ezetimibu a simvastatinu, proto je podávání danazolu kontraindikováno (viz body 4.3 a
4.4).
Gemfibrozil: Gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše v
důsledku blokády dráhy glukuronidace a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s
gemfibrozilem je kontraindikováno.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika smrtelných případů). Současné podávání této
kombinace může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím obou látek.

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva. Viz také bod 4.4.

Amiodaron: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se
simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu
u pacientů současně léčených amiodaronem přesáhnout 10 mg/20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se
simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii
vedlo současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka kombinace

ezetimibu a simvastatinu proto nesmí překročit hodnotu 10 mg/20 mg denně u pacientů
užívajících současně verapamil.

• Diltiazem: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu se
simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vyvolalo
současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice kyselině
simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka kombinace ezetimibu a
simvastatinu proto nesmí překročit hodnotu 10 mg/20 mg denně u pacientů současně
užívajících diltiazem.

• Amlodipin: Pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou
vystaveni vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné podání
amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u pacientů současně
léčených amlodipinem nesmí dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu přesáhnout 10 mg/mg denně.

Lomitapid: Při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a
rhabdomyolýzy zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně
lomitapid, nesmí dávka kombinace ezetimibu a simvastatinu překročit 10 mg/40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3A4: Pacienti užívající spolu s kombinací ezetimibu a simvastatinu,
zejména s kombinací ezetimibu a simvastatinu obsahujícím vyšší dávky, jiná léčiva, u nichž je
uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek na CYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu riziku
myopatie.

Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: Kyselina simvastatinová je substrát transportního
proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory transportního
proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a
ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein): Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Grapefruitová šťáva: Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace
velkých množství (nad 1 litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedla k 7násobnému zvýšení
expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer
také vedlo k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci grapefruitové šťávy v průběhu léčby kombinací
ezetimibu a simvastatinu je proto nutno se vyvarovat.
Kolchicin: Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie a
rhabdomyolýzy, a to u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se
doporučuje pečlivé klinické sledování.

Rifampicin: Jelikož je rifampicin silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě
léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku simvastatinu. Ve
farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla při současném podání rifampicinu plocha
pod křivkou průběhu koncentrace kyseliny simvastatinové v plazmě (AUC) snížena o 93 %.

Niacin: Byly pozorovány případy myopatie/rhabdomyolýzy při současném podávání simvastatinu a
lipidy modifikujících dávek (≥ 1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).

Daptomycin: Riziko myopatie/rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání inhibitorů
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.4).


Účinky kombinace ezetimibu a simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 metabolizující
léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (mg jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a
protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách
International Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo
fluindionu. V případech, kdy se kombinace ezetimibu a simvastatinu přidá k warfarinu, jinému
kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Simvastatin: Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by
simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem P450 3A4.
Perorální antikoagulancia: Ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a druhé s
pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20–40 mg/denně mírně potencoval účinek
kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako International Normalised Ratio
(INR), se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s
pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení INR. U pacientů užívajících kumarinová
antikoagulancia je třeba před zahájením léčby kombinací ezetimibu a simvastatinu stanovit
protrombinový čas a poté ho stanovovat dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že
nedochází k významným změnám protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze
sledovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia.
Tento postup je třeba opakovat při změně dávky kombinace ezetimibu a simvastatinu nebo jeho
vysazení. U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, nebyla léčba simvastatinem spojována s
krvácením nebo se změnami protrombinového času.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.