Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ezetimibe/Simvastatin Teva CR 10 mg/10 mg tablety
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR 10 mg/20 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a simvastatinum 10 mg.
Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a simvastatinum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta 10mg/10 mg obsahuje 51,631 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10mg/20 mg obsahuje 113,262 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

10 mg/10 mg: světle hnědé, skvrnité, kulaté bikonvexní tablety o průměru 6 mm, hladké na
jedné straně a s „511“ na straně druhé.
10 mg/20 mg: světle hnědé, skvrnité, kulaté bikonvexní tablety o průměru 8 mm, hladké na
jedné straně a s „512“ na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních
příhod (viz bod 5.1) u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou
akutního koronárního syndromu (AKS), bez ohledu na to, zda předtím byli léčeni statinem.

Hypercholesterolemie
Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je indikován jako přídatná terapie k dietě u
pacientů s primární (heterozygotní familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo
smíšenou hyperlipidemií, kde je vhodné použití kombinovaného přípravku:
- u pacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni
- u pacientů, kteří se již léčí statinem a ezetimibem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je indikován jako přídatná terapie k dietě u
pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat i další přídatnou terapii (např. aferézu
nízkodenzitního lipoproteinu [LDL]).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypercholesterolemie

Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR musí v dietě pokračovat.

Přípravek se podává perorálně. Dávkovací rozmezí přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
je od 10/10 mg/den až po 10/80 mg/den večer. Všechny velikosti dávky nemusí být k
dispozici ve všech členských státech. Běžná dávka je 10/20 mg/den nebo 10/40 mg/den
podaná jednorázově večer. Dávka 10/80mg se doporučuje pouze u pacientů se závažnou
hypercholesterolemií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých se při
nižších dávkách nedosáhlo léčebných cílů a pokud se očekává, že přínosy převáží nad
potenciálními riziky (viz body 4.4 a 5.1). Při zahajování léčby nebo úpravě dávky je třeba vzít
v úvahu koncentraci cholesterolu nízkodenzitního lipoproteinu (low density lipoprotein
cholesterol, LDL-C), riziko ischemické choroby srdeční a odpověď na aktuální cholesterol
snižující léčbu.

Dávku přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je nutno individuálně upravit podle známé
účinnosti různých sil dávek přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR (viz bod 5.1, Tabulka
2) a podle odpovědi na aktuální cholesterol snižující léčbu. Úprava dávky, pokud je zapotřebí,
se musí provádět s odstupem minimálně 4 týdnů. Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
lze podávat s jídlem nebo bez něj. Tableta nemá být rozdělena.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii zaměřené na snížení rizika kardiovaskulárních příhod (IMPROVE-IT) byla
počáteční dávka 10/40 mg jednou denně večer. Dávka 10/80 mg se doporučuje, pouze pokud
se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená zahajovací dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR pro pacienty s
homozygotní familiární hypercholesterolemií je 10/40 mg/den večer. Dávka 10/80 mg se
doporučuje, pouze pokud se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz
výše; body 4.3 a 4.4). Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR lze použít jako přídatný
přípravek k dalším formám hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza) u těchto pacientů
nebo pokud není taková léčba k dispozici.

U pacientů užívajících lomitapid současně s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
nesmí dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR překročit množství 10/40 mg denně
(viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je nutno podávat ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny
po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem, nebo přípravky obsahující
elbasvir nebo grazoprevir současně s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR nesmí
dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR překročit hodnotu 10/20 mg/den (viz body
4.4 a 4.5).

U pacientů, kteří užívají hypolipidemické dávky niacinu (≥1 g/denně) současně s přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR, nesmí dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
překročit hodnotu 10/20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Starší populace
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Léčba musí být zahájena pod dohledem specialisty.

Dospívající ≥10 let věku (pubertální status: chlapci Tannerův stupeň II a vyšší a dívky, které
již alespoň jeden rok menstruují): klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů
(ve věku 10 až 17 let) jsou omezené. Obvyklá doporučená zahajovací dávka je 10/10 mg
jednou denně večer. Doporučené dávkové rozmezí je 10/10 až maximálně 10/40 mg/den (viz
body 4.4 a 5.2).

Děti < 10 let: přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR se u dětí mladších 10 let kvůli
nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje (viz bod 5.2). Zkušenosti s dětmi
před pubertou jsou omezené.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child Pughovo skóre 5 až 6) není nutno
dávkování upravovat. Nedoporučuje se podávat přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
pacientům se středně těžkou (Child Pughovo skóre 7 až 9) nebo s těžkou dysfunkcí jater
(Child Pughovo skóre > 9). (Viz body 4.4 a 5.2.)

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace >ml/min/1,73 m2) není vyžadována úprava dávkování. U pacientů s chronickým onemocněním
ledvin a odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m2 je doporučená
dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR 10/20 mg jednou denně večer (viz body 4.4,
5.1 a 5.2). Vyšší dávky je nutno podávat opatrně.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je určen k perorálnímu podání. Přípravek
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR může být podáván jedenkrát denně večer.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.
Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, erythromycinu,
klarithromycinu, telithromycinu, inhibitorů HIV-proteázy (např. nelfinaviru), bocepreviru,
telapreviru, nefazodonu a léčiv obsahujících kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání lomitapidu s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR v dávce >mg u pacientů s HoFH (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující
onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny
případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Myopatie / Rhabdomyolýza
Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina
pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala statiny současně s ezetimibem.
Rhabdomyolýza však byla velmi vzácně popsána při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně
po přidání ezetimibu k jiným látkám, o nichž je známo, že mohou vyvolat zvýšené riziko
rozvoje rhabdomyolýzy.

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR obsahuje simvastatin. Simvastatin, podobně jako
jiné inhibitory HMG CoA reduktázy, ojediněle vyvolává myopatii projevující se svalovou
bolestí, citlivostí nebo slabostí při hodnotách kreatinkinázy (CK) vyšších než 10násobek horní
hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy má myopatie podobu rhabdomyolýzy
bez akutního selhání ledvin nebo s ním na podkladě myoglobinurie a velmi vzácně se
vyskytly případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje s vysokým stupněm aktivity inhibitorů
HMG CoA reduktázy v plazmě (tj. zvýšením hladiny simvastatinu a kyseliny simvastatinové
v plazmě), což může být částečně způsobeno interakcí léčiv, která interferují s metabolismem
simvastatinu a/nebo transportními dráhami (viz bod 4.5).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG CoA reduktázy závisí riziko myopatie /
rhabdomyolýzy na dávce simvastatinu. V databázi klinické studie, ve které bylo léčeno pacientů simvastatinem, z nichž 24747 (přibližně 60%) bylo zařazeno do studií s mediánem
doby pozorování alespoň 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,03%, 0,08% a 0,61% při
dávkách 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích byli pacienti pečlivě
sledováni a některé léčivé přípravky, u kterých dochází k interakci, byly vyloučeny.

V klinické studii, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v
dávce 80 mg/den (střední hodnota doby pozorování 6,7 roku), byla incidence myopatie
přibližně 1,0% v porovnání s 0,02% u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně
polovina těchto případů myopatie se objevila během prvního roku léčby. Incidence myopatie
během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1%. (Viz body 4.8 a 5.1.)

Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů
léčených přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR v dávce 10/80 mg vyšší, přičemž
účinnost ohledně snížení LDL-C je podobná. Proto se přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva
CR v dávce 10/80 mg smí používat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a s
vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo
při nižších dávkách a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky. U
pacientů užívajících přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR v dávce 10/80 mg, u nichž je
potřebné interagující léčivo, se musí použít nižší dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva
CR nebo alternativní režim založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým interakcím
(viz dále Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků a
body 4.2, 4.3 a 4.5).

Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
(IMPROVE-IT) bylo randomizováno 18144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem
10 mg/40 mg denně (n=9067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n=9077). Během mediánu
sledování 6,0 roku byla incidence myopatie u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u
pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená
svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové kreatinkinázy (CK) ≥10násobek ULN nebo s
koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních.
Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se
simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová
slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním
poškozením, ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek ULN ve dvou následných měřeních s
prokázaným renálním poškozením nebo CK ≥ 10000 IU/l bez prokázaného renálního
poškození. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9000 pacientů s chronickým
onemocněním ledvin do skupiny léčené ezetimibem / simvastatinem 10/20 mg denně
(n=4650) nebo placebem (n=4620) (medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence
myopatie 0,2 % u ezetimibu / simvastatinu a 0,1 % u placeba. (Viz bod 4.8.)

V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění
léčeni simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence
myopatie přibližně 0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n=7367) v porovnání s
0,24 % u pacientů čínského původu (n=5468). Protože jediná asijská populace hodnocená v
této klinické studii byla čínská, je třeba být opatrný při předepisování ezetimibu / simvastatinu
asijským pacientům a musí být použita nejnižší možná dávka.

Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může
vyskytovat jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u
pacientů, kteří jsou nosiči genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1Bprotein, mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko
myopatie spojené s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez
genetického testování, asi 1 %. Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní
nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho
roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u heterozygotních nosičů alely C (CT) je
riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod 5.2) je odpovídající riziko 0,3 %.
Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních přínosů a rizik léčby před
předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na přítomnost alely C a
u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost tohoto genu
při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Měření kreatinkinázy
Koncentrace kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při
jakékoli jiné věrohodné příčině zvýšení CK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud
jsou koncentrace CK statisticky zvýšené při výchozím vyšetření (>5násobek ULN), je nutno k
potvrzení výsledků stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

Před léčbou
Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR nebo
se dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR zvyšuje, je nutno poučit o riziku
myopatie a upozornit je na nutnost okamžitě ohlásit jakoukoli nevysvětlenou svalovou bolest,
citlivost nebo slabost.

Pozornost je třeba věnovat pacientům s faktory predispozice k rhabdomyolýze. Aby byla
stanovena základní referenční hodnota, je nutno změřit koncentraci CK ještě před zahájením
léčby v následujících případech:
- starší pacienti (věk ≥65 let)
- ženské pohlaví
- porucha renální funkce
- nekontrolovaná hypotyreóza
- dědičné onemocnění svalů v osobní nebo rodinné anamnéze
- svalová toxicita při použití statinu nebo fibrátu v anamnéze
proteázy (např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující
kobicistat), stejně jako cyklosporinu, danazolu a gemfibrozilu. Podávání těchto léčivých
přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Kvůli simvastatinu jako složce přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR se riziko myopatie
a rhabdomyolýzy zvyšuje také při současném podávání dalších fibrátů, hypolipidemických
dávek (≥1 g/den) niacinu nebo při současném užívání amiodaronu, amlodipinu, verapamilu
nebo diltiazemu s určitými dávkami přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR (viz body 4.a 4.5). Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se může zvyšovat při současném podávání
kyseliny fusidové s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR. U pacientů s HoFH může
být toto riziko zvýšeno užíváním lomitapidu současně s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin
Teva CR (viz bod 4.5).

Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem,
vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem,
erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky
obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba silnými
inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nezbytná,
musí se po dobu léčby terapie přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR přerušit (a zvážit
podávání jiného statinu). Navíc je nutná opatrnost při současném užívání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4:
flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat
současného požívání grapefruitové šťávy a přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR.

Simvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou, nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémová
léčba kyselinou fusidovou považována za nezbytnou, se musí po dobu léčby kyselinou
fusidovou přerušit léčba statinem. U pacientů léčených kombinací kyseliny fusidové a statinu
byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika případů úmrtí) (viz bod 4.5). Pacienta je nutno
poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se objeví jakékoli příznaky slabosti,
bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statiny lze znovu zahájit sedm dní po podání poslední dávky kyseliny fusidové. Za
výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové,
např. při léčbě závažných infekcích, je možno o potřebě současného podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR a kyseliny fusidové uvažovat pouze případ od případu pod
pečlivým lékařským dohledem.

Kombinovanému užívání ezetimibu a simvastatinu v dávkách nad 10/20 mg denně současně
s hypolipidemickými dávkami niacinu (≥1 g/den) je třeba se vyhnout, pokud není
pravděpodobné, že klinický přínos pro pacienta převáží nad zvýšeným rizikem myopatie (viz
body 4.2 a 4.5).

Současné podávání inhibitorů reduktázy HMG CoA a niacinu (kyseliny nikotinové) v lipidy
modifikujících dávkách (≥1 g/den) bylo spojeno se vzácnými případy myopatie /
rhabdomyolýzy, přičemž každá z těchto látek může myopatii způsobit sama.

V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při
dávce simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy
modifikujících dávek (≥1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků
žádný přidaný benefit. Proto lékaři zvažující kombinovanou léčbu simvastatinem a niacinem
(kyselinou nikotinovou) v lipidy modifikujících dávkách (≥1 g/den) nebo přípravky s
obsahem niacinu musí pečlivě zvážit možné přínosy a rizika a pacienty pečlivě sledovat s
ohledem na jakékoli projevy a symptomy bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména
během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z léčivých přípravků.

Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského
původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce
10/40 mg v porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce
40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg s kombinací kyselina
nikotinová/laropiprant v dávce 2000 mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská
populace hodnocená v této studii byla čínská, a protože incidence myopatie je vyšší u
pacientů čínského původu než u pacientů jiného původu, současné podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR s lipidy modifikujícími dávkami (≥1 g/den) niacinu (kyseliny
nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.

Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko
toxických účinků na svaly může být podobné jako u niacinu.

Kombinovaného užívání ezetimibu a simvastatinu v dávkách nad 10/20 mg denně současně s
amiodaronem, amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U
pacientů s HoFH je třeba se vyvarovat současného užívání přípravku Ezetimibe/Simvastatin
Teva CR v dávkách vyšších než 10/40 mg denně s lomitapidem. (Viz body 4.2, 4.3 a 4.5.)

Pacienti užívající spolu s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR, zejména s přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR obsahujícím vyšší dávky, jiné léčivé přípravky, u nichž je
uvedeno, že v terapeutických dávkách mají středně silný inhibiční účinek na CYP3A4, mohou
být vystaveni vyššímu riziku myopatie. Pokud se přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
podává současně se středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně
2- až 5násobně), může být nutná úprava dávky. U některých středně silných inhibitorů
CYP3A4, např. diltiazemu, se doporučuje maximální dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin
Teva CR 10/20 mg (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrát efluxního transportéru proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP).
Současné podávání přípravků inhibujících BCRP (jako je elbasvir a grazoprevir) může vést ke
zvýšení koncentrací simvastatinu v plazmě a ke zvýšení rizika myopatie; proto je třeba zvážit
úpravu dávky simvastatinu v závislosti na předepsané dávce. Současné podávání elbasviru a
grazopreviru se simvastatinem nebylo sledováno; každopádně u pacientů současně léčených
přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir denní dávka přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR nemá přesáhnout 10/20 mg (viz bod 4.5).

Bezpečnost a účinnost kombinace ezetimib / simvastatin podávané současně s fibráty nebyly
sledovány. Existuje zvýšené riziko myopatie, jestliže je simvastatin užíván současně s fibráty
(zejména s gemfibrozilem). Proto je současné užívání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva
CR s gemfibrozilem kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné užívání s jinými fibráty se
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin a ezetimib/simvastatin)
současně s daptomycinem byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Je třeba
opatrnosti při předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, protože obě
dvě tyto látky mohou 8 způsobit myopatii a/nebo rhabdomyolýzu, i když jsou podávané
samostatně. Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva
CR u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace o možných interakcích s inhibitory
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a pro další pokyny týkající
se sledování si přečtěte informace o předepisování daptomycinu. (Viz bod 4.5)

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích současného podávání ezetimibu se simvastatinem bylo pozorováno
postupné zvyšování koncentrací transamináz (≥3násobek ULN) (viz bod 4.8).

Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční
a akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem
10 mg/40 mg denně (n=9067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n=9077). Během mediánu
sledování 6,0 roku byla incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3x ULN) 2,5 % u
ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.8).

V kontrolované klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9000 pacientů s
chronickým onemocněním ledvin do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/20 mg
denně (n=4650) nebo placebem (n=4620) (medián doby pozorování 4,9 roku), byla incidence
následných zvýšení transamináz (≥3 X ULN) 0,7 % u ezetimibu/simvastatinu a 0,6 % u
placeba (viz bod 4.8).

Doporučuje se provést vyšetření jaterní funkce ještě před zahájením léčby přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR a dále kdykoli je to z klinického hlediska indikováno. U
pacientů titrovaných na 10/80 mg dávku je vždy nutno provést další vyšetření před titrací, měsíce po titraci na 10/80 mg dávku a dále pravidelně (např. každého půl roku) po dobu
prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům se zvýšenými sérovými
koncentracemi transamináz a u těchto pacientů je nutno měření brzy opakovat a pak provádět
častěji. Při zjištění progrese zvyšování koncentrací transamináz, zvláště pokud se zvýší na
trojnásobek ULN a zvýšení přetrvává, je nutno přípravek vysadit. Mějte na paměti, že ALT se
může uvolňovat ze svalů, proto vzestup ALT s CK může ukazovat na myopatii (viz výše
myopatie / rhabdomyolýza).

U pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu, existují vzácná poregistrační hlášení
fatálního a nefatálního selhání jater. Pokud se během léčby přípravkem Ezetimibe/Simvastatin
Teva CR objeví závažné poškození jater s klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemií
nebo žloutenkou, léčbu je nutno ihned přerušit. Pokud se nezjistí žádná jiná etiologie,
přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR znovu nenasazujte.

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je nutno podávat opatrně pacientům konzumujícím
alkohol ve větším množství.

Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto jedincům přípravek
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR podávat (viz bod 5.2).

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s
rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou
péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního
rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik
diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi,
hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními
doporučeními.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem pacientům ve věku
10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované
klinické studii u dospívajících chlapců (Tannerův stupeň II nebo vyšší) a dívek, které již
alespoň rok menstruovaly.

V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců nebo dívek
prokázán žádný detekovatelný účinek na růst a pohlavní zrání, ani žádný účinek na
menstruační cyklus u dívek. Nicméně účinky ezetimibu na růst a pohlavní zrání při trvání
léčby > 33 týdnů nebyly hodnoceny (viz body 4.2 a 4.8).

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než
40 mg denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny.

Ezetimib nebyl u pacientů mladších 10 let nebo dívek před první menstruací hodnocen. (Viz
body 4.2 a 4.8.)

Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let s ohledem na snížení
morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně s fibráty nebyly zkoumány (viz výše a
body 4.3 a 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se přidá přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR k warfarinu, jiným kumarinovým
antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno řádně sledovat hodnotu International Normalised
Ratio (INR) (viz bod 4.5).

Intersticiální plicní choroba
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní choroby,
zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní
kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V
případě podezření, že se u pacienta vyvinula intersticiální plicní choroba, musí být léčba
přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR vysazena.

Pomocné látky

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem
laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů.
Léčivé nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo
transportní dráhy (např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a
kyseliny simvastatinové, což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rhabdomyolýzy.
Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků
pro bližší informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu
ovlivnit enzymy či transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s
fibráty. Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede
ke zvýšení plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a
body 4.3 a 4.4). Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy se vyskytly při současném
podávání simvastatinu s niacinem v lipidy modifikujících dávkách (≥1 g/den) (viz bod 4.4).

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče s následným rozvojem cholelitiázy. V
preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když
význam tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR a fibrátů se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Doporučení pro předepisování pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie / rhabdomyolýzy

Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP 3A4, např.:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV proteázy (např.
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno s přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
Jiné fibráty
Kyselina fusidová
Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ g/den)

Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR u asijských pacientů
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin (≥ 1 g/den)
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 10/20 mg přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR denně
Lomitapid U pacientů s HoFH, nesmí být překročena dávka
10/40 mg přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
denně
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR u pacientů užívajících
daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy souběžné
léčby převáží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).
Tikagrelor Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 10/40 mg
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR denně.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat požití grapefruitové šťávy během
podávání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR

Působení jiných léků na přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání
ezetimibu/simvastatinu (10/20 mg denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot
plochy pod křivkou AUC niacinu (22 %) a nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku
NIASPAN tablety s prodlouženým uvolňováním (1 000 mg po dobu 2 dní a 2000 mg po dobu
dní po nízkotučné snídani). Ve stejné studii současně podávaný přípravek NIASPAN lehce
zvyšoval střední hodnoty plochy pod křivkou AUC ezetimibu (9 %), celkového ezetimibu
(26 %), simvastatinu (20 %) a kyseliny simvastatinové (35 %) (viz bod 4.2 a 4.4).

Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.

Ezetimib
Antacida: současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný
vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za
klinicky významnou.

Kolestyramin: současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod
křivkou (area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid)
přibližně o 55 %. Postupné snížení LDL-C při přidávání ezetimibu/simvastatinu k
kolestyraminu se může touto interakcí zpomalit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu ≥ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10 mg dávky
ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3-7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového
ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib
samostatně, z jiné studie (n=17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou
poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila
12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními
skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover studii ve dvou obdobích, která
se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému
15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s
jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu
současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin
nebyla dosud provedena. Současné podávání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR a
cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fibráty: současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového
ezetimibu přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně v tomto pořadí. I když se uvedená
zvýšení nepovažují za klinicky významná, současné podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR s gemfibrozilem je kontraindikováno a s jinými fibráty se
nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).

Simvastatin
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3Azvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů
HMG CoA reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol,
ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin,
inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé
přípravky obsahující kobicistat. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než
10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (aktivní metabolit beta
hydroxykyseliny). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory
HIV-proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem,
klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími
kobicistat je kontraindikována, stejně tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz
bod 4.3). Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti-
nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je nutno během této léčby podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR dočasně přerušit (a zvážit podávání jiného statinu).
Opatrnosti je třeba při podávání kombinace přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR s
některými jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem,
diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).

Tikagrelor: Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC
simvastatinu o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinové o 64 %,
resp. 52 % s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a
simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat nežádoucí účinky
simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv
simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné podávání
tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny
vzácné případy rhabdomyolýzy. (viz bod 4.4).

Cyklosporin: riziko rozvoje myopatie / rhabdomyolýzy se při současném podávání
cyklosporinu a přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR zvyšuje. Proto je podávání spolu s
cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože není mechanismus zcela
objasněn, zdá se, že cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG CoA reduktázy. Zvětšení
velikosti AUC kyseliny simvastatinové, je nejspíše zčásti v důsledku inhibice CYP3Aa/nebo OATP1B1.

Danazol: riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání
danazolu s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR, proto je podávání danazolu
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil: gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše
v důsledku blokády dráhy glukuronidace a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné
podávání s gemfibrozilem je kontraindikováno.

Kyselina fusidová: riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém
podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o
interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U
pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika smrtelných
případů). Současné podávání této kombinace může vést ke zvýšeným plazmatickým
koncentracím obou látek. Pokud je léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu
léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR. Viz
také bod 4.4.

Amiodaron: riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání
amiodaronu se simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 %
pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR u pacientů současně léčených amiodaronem
přesáhnout 10/20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se
simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické
studii vedlo současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení
expozice kyselině simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4.
Dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR proto nesmí překročit hodnotu
10/20 mg denně u pacientů užívajících současně verapamil.
• Diltiazem: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu se
simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii
vyvolalo současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR proto nesmí překročit hodnotu 10/20 mg
denně u pacientů současně užívajících diltiazem.

• Amlodipin: pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou
vystaveni vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné
podání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u
pacientů současně léčených amlodipinem nesmí dávka přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR přesáhnout 10/20 mg denně.

Lomitapid: při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a
rhabdomyolýzy zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně
lomitapid, nesmí dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR překročit 10/40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3A4: pacienti užívající spolu s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin
Teva CR, zejména s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR obsahujícím vyšší dávky,
jiná léčiva, u nichž je uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek na CYP3A4, mohou být
vystaveni vyššímu riziku myopatie (viz bod 4.4).

Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: kyselina simvastatinová je substrát
transportního proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým
koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP): Současné podávání léčivých přípravků
inhibujících BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke
zvýšení koncentrací simvastatinu v plazmě a ke zvýšení rizika myopatie (viz bod 4.2 a 4.4).

Grapefruitová šťáva: grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná
konzumace velkých množství (nad 1 litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedla k
7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy
ráno a podání simvastatinu večer také vedlo k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci
grapefruitové šťávy v průběhu léčby přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je proto
nutno se vyvarovat.

Kolchicin: při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie a
rhabdomyolýzy, a to u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto
kombinaci se doporučuje pečlivé klinické sledování.

Rifampicin: jelikož je rifampicin silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů
dlouhodobě léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku
simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla při současném
podání rifampicinu plocha pod křivkou průběhu koncentrace kyseliny simvastatinové v
plazmě (AUC) snížena o 93 %.

Niacin: byly pozorovány případy myopatie/rhabdomyolýzy při současném podávání
simvastatinu a lipidy modifikujících dávek (≥1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).

Daptomycin: Riziko myopatie/rhabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání
inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a daptomycinu
(viz bod 4.4).

Účinky přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR na farmakokinetiku jiných léčivých
přípravků

Ezetimib
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu Pmetabolizující léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují
cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia: ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání
ezetimibu (10 mg jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost
warfarinu a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o
zvýšených hodnotách International Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib
přidán k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se přípravek Ezetimibe/Simvastatin
Teva CR přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno
INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Simvastatin
Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by
simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem
P450 3A4.

Perorální antikoagulancia: ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a
druhé s pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20-40 mg/denně mírně
potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako
International Normalised Ratio (INR), se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s
dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení
INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je třeba před zahájením léčby
přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR stanovit protrombinový čas a poté ho stanovovat
dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze sledovat v intervalech
obvykle doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Tento postup je
třeba opakovat při změně dávky přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR nebo jeho
vysazení. U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, nebyla léčba simvastatinem spojována s
krvácením nebo se změnami protrombinového času.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ateroskleróza je chronický děj a za normálních okolností by vysazení hypolipidemických
léčivých přípravků během těhotenství mělo mít minimální dopad na dlouhodobé riziko
související s primární hypercholesterolemií.

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
Během těhotenství je přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR kontraindikován. O užívání
kombinace ezetimib / simvastatin během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.
Studie kombinační terapie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu. (Viz bod 5.3.)

Simvastatin
Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla hodnocena. U těhotných žen se neprováděly
žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Vzácně se objevily zprávy o vrozených
anomáliích po nitroděložní expozici inhibitorům HMG CoA reduktázy. V analýze přibližně
200 prospektivně sledovaných těhotenství s expozicí simvastatinu nebo jinému blízce
příbuzného inhibitoru HMG CoA reduktázy v prvním trimestru byla incidence vrozených
anomálií srovnatelná s hodnotou pozorovanou u celkové populace. Uvedený počet těhotenství
byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu
vrozených anomálií ve srovnání s běžnou incidencí.

Přestože nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se výskyt vrozených anomálií u potomstva
pacientů užívajících simvastatin nebo jiný blízce příbuzný inhibitor HMG CoA reduktázy lišil
od hodnot pozorovaných u celkové populace, může podávání simvastatinu nastávající matce
snížit koncentrace mevalonátu u plodu; mevalonát je prekurzorem biologické syntézy
cholesterolu. Z tohoto důvodu se nesmí přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR podávat
těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo ženám, které se domnívají, že jsou
těhotné. Léčbu přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je třeba vysadit na dobu
těhotenství nebo do ověření, že žena není těhotná. (Viz bod 4.3.)

Ezetimib
Klinické údaje o podávání ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici.

Kojení
Během kojení je přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR kontraindikován. Studie s potkany
prokázaly, že ezetimib se vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se léčivé látky
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR vylučují do lidského mateřského mléka. (Viz bod
4.3.)

Fertilita

Ezetimib
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu ezetimibu na fertilitu
člověka. Ezetimib nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

Simvastatin
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu simvastatinu na fertilitu
člověka. Simvastatin nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při řízení
vozidel nebo ovládání strojů je však třeba vzít v úvahu, že byly popsány závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Přípravek s kombinací ezetimibu a simvastatinu (nebo současné podávání ezetimibu a
simvastatinu odpovídající kombinaci ezetimibu a simvastatinu) byl hodnocen z hlediska
bezpečnosti v klinických studiích přibližně u 12 000 pacientů.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem (n = 2 404) a s vyšší incidencí než u placeba (n = 1 340), a u
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem (n = 9 595) a s vyšší incidencí než u statinů
podávaných samostatně (n = 8 883) v klinických studiích s ezetimibem nebo simvastatinem
a/nebo hlášeních po uvedení ezetimibu/simvastatinu, ezetimibu nebo simvastatinu na trh. Tyto
nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1 podle MedDRA tříd orgánových systémů a
frekvence výskytu.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je seřazena následujícím způsobem: Velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) včetně izolovaných případů, není známo (četnost výskytu
nelze z dostupných údajů určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky


Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinek

Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo trombocytopenie, anemie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné anafylaxe
Není známo hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Méně časté poruchy spánku; insomnie
Není známo deprese
Poruchy nervového systému
Méně časté závrať; bolest hlavy; parestezie
Není známo periferní neuropatie, poruchy paměti, myasthenia
gravis
Poruchy oka
Vzácné rozmazané vidění; postižení zraku
Není známo oční forma myastenie
Cévní poruchy
Není známo návaly horka; hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známo

kašel, dyspnoe, intersticiální plicní choroba (viz bod
4.4)

Gastrointestinální poruchy

Méně časté

bolest břicha; břišní diskomfort; bolest v horní části
břicha; dyspepsie; flatulence; nauzea; zvracení;
břišní distenze; průjem; sucho v ústech; refluxní
choroba jícnu

Není známo zácpa; pankreatitida; gastritida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo

hepatitida/žloutenka; fatální a nefatální selhání jater;
cholelitiáza; cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté pruritus; vyrážka; kopřivka
Velmi vzácné

lichenoidní lékový výsev

Není známo alopecie; erythema multiforme; angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie
Méně časté

artralgie; svalové spasmy; svalová slabost;
muskuloskeletální dyskomfort; bolest krku; bolest v
končetinách; bolest zad; muskuloskeletální bolest
Velmi vzácné ruptura svalu
Není známo

svalové křeče, myopatie* (včetně myozitidy);
rhabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez
něj (viz bod 4.4); tendinopatie, někdy komplikovaná
rupturou; imunitně zprostředkovaná nekrotizující
myopatie (IMNM)**

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné gynaecomastie
Není známo erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté

astenie; bolest na hrudi; únava; malátnost; periferní
edém
Není známo bolest
Vyšetření
Časté

zvýšení ALT a/nebo AST; zvýšení kreatinkinázy v
krvi
Méně časté

zvýšení bilirubinu v krvi; zvýšení kyseliny močové v
krvi; zvýšení gamma−glutamyltransferázy; zvýšení
mezinárodního normalizovaného poměru; přítomnost
proteinů v moči; snížení tělesné hmotnosti
Není známo

zvýšení hodnoty alkalické fosfatázy; abnormální
hodnoty jaterních testů
* V klinické studii se myopatie vyskytovala často u pacientů léčených simvastatinem v dávce
80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 % vs. 0,02 %, v
uvedeném pořadí) (viz body 4.4 a 4.5).
** V průběhu léčby nebo po léčbě některými statiny byla velmi vzácně hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), což je autoimunitní myopatie. Klinicky je
pro IMNM charakteristické: přetrvávající slabost proximálních svalových skupin a zvýšení
kreatinkinázy v séru, které přetrvává navzdory vysazení léčby statinem; biopsie svalů
ukazující nekrotizující myopatii bez významného zánětu; zlepšení po použití
imunosupresivních látek (viz bod 4.4).


Pediatrická populace
Ve studii zahrnující dospívající (10 až 17 let věku) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) bylo u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin zjištěno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek horní hranice normálu,
několikrát po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v
monoterapii; tato čísla byla ohledně zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) 2 % (2 pacienti),
respektive 0% (≥10násobek horní hranice normálu). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Hodnocení nebylo vhodné pro porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10 mg/40 mg (n=9067, z toho 6 % bylo titrováno na
ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n=9077, z toho 27 %
bylo titrováno na 80 mg simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování
6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů
léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence
myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem
0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s
hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň <
10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž
rhabdomyolýza byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou
sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň <
10násobek ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥
10000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. Incidence následných zvýšení hladin
transamináz (>= 3x ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz
bod 4.4.) Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem a u 3,5% pacientů léčených simvastatinem. Incidence
hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná
jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala
více než 9000 pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem 10/20 mg denně (n=4650) nebo
placebem (n=4620), byly bezpečnostní profily srovnatelné v průběhu mediánu doby sledování
4,9 roku. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení
léčby kvůli případným nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích
účinků byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem, 9,8 % u
pacientů léčených placebem). Incidence myopatie / rhabdomyolýzy byla 0,2 % u pacientů
léčených ezetimibem/simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení
transamináz (> 3 X ULN) se vyskytlo u 0,7 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem v
porovnání s 0,6 % pacientů léčených placebem. (Viz bod 4.4) V této studii nebyla žádná
statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně
rakoviny (9,4% u ezetimibu/simvastatinu, 9,5 % u placeba), hepatitidy, cholecystektomie
nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
Ve studiích současného podávání ezetimibu/simvastatinu s jinými přípravky dosáhla
incidence klinicky významných zvýšení koncentrací sérových transamináz (ALT a/nebo AST
≥3násobek ULN, následující po sobě) u pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem 1,7 %.
Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s rozvojem cholestázy a po
vysazení terapie nebo při pokračování léčby se koncentrace vrátily na výchozí hodnoty (viz
bod 4.4).

Klinicky významná zvýšení hodnot CK (≥10 x ULN) byla pozorována u 0,2 % pacientů
užívajících kombinací ezetimib/simvastatin.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Zřejmý syndrom přecitlivělosti byl popsán vzácně, byly při něm pozorovány následující
stavy: angioedém, lupusu podobný syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida,
vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšená sedimentace červených krvinek, artritida a
artralgie, kopřivka, fotosenzitivní reakce, pyrexie, zrudnutí, dyspnoe a malátnost.

U statinů, včetně simvastatinu, byla hlášena zvýšení hladin HbA1c a sérové glukózy nalačno.

V souvislosti s používáním statinů, včetně simvastatinu, byly zaznamenány vzácné
poregistrační hlášení týkající se zhoršení kognitivních schopností (např. ztráta paměti,
zapomnětlivost, amnézie, zhoršení paměti, zmatenost). Tato hlášení jsou obecně nezávažná a
reverzibilní při vysazení statinů s proměnlivou dobou do nástupu (1 den až roky) a vymizení
(medián 3 týdny) symptomů.

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- Poruchy spánku, včetně nočních můr
- Sexuální dysfunkce
- Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci
rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení
triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Kombinace ezetimib/simvastatin
V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. V akutních
studiích perorální toxicity na myších a potkanech bylo současné podávání ezetimibu
(1000 mg/kg) a simvastatinu (1000 mg/kg) dobře snášeno. U těchto zvířat nebyly pozorovány
klinické známky toxicity. Odhadnutá hodnota perorální LD50 pro oba druhy pro ezetimib
činila ≥ 1000 mg/kg a pro simvastatin ≥ 1000 mg/kg.

Ezetimib
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po
dobu až 14 dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po
dobu až 56 dní celkově dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z
nich nebyla spojena s nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U
zvířat nebyla pozorována toxicita po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5000 mg/kg
ezetimibu potkanům a myším a 3000 mg/kg ezetimibu psům.

Simvastatin
Bylo popsáno několik případů předávkování; maximální požitá dávka byla 3,6 g. Všichni
pacienti se zotavili bez následků.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravujícími hladinu lipidů., ATC kód: C10BA02.

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je hypolipidemikum, které selektivně blokuje
střevní vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní
syntézu cholesterolu.

Mechanismus účinku:

Ezetimib/simvastatin
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR obsahuje ezetimib a simvastatin, dvě hypolipidemické látky
se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku. Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy
(TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol
vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání
a má mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např.
statinů, sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných
sterolů). Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu;
výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu
cholesterolu v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární
snižování cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií
vykazoval ezetimib sníženou intestinální absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s
placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě
absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na
absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu
nebo v tucích rozpustných vitaminů A a D.

Simvastatin
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na
příslušnou formu aktivní beta-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu
(3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-
CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z
lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně
prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanismus snižování LDL
simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i
indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C.
Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B.
Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V
důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost

V kontrolovaných klinických studiích snižoval ezetimib/simvastatin statisticky významně
celkový cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvyšoval HDL-C u pacientů s
hypercholesterolemií.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Bylo prokázáno, že ezetimib/simvastatin snižuje výskyt velkých kardiovaskulárních příhod u
pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo
zařazeno 18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu
syndromu (AKS; buď infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris). Hladina LDL-C
při projevení AKS byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali
hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali
hypolipidemickou léčbu. Všichni pacienti byli v poměru 1:1 randomizováni do skupiny
léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n=9067) nebo simvastatinem 40 mg (n=9077) a
sledováni po medián doby sledování 6,0 roku.
Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů
mělo diabetes mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro
zařazení do studie, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou
léčbu (n=6390), a 2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou
léčbu (n=11594). Před hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie
užívalo 34 % pacientů statin. Po jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří
pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,2 mg/dl) ve skupině s ezetimibem/simvastatinem a
1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným simvastatinem. Hladiny lipidů byly obecně
získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci studie.
Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná
nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace
prováděná nejméně 30 dní po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie
prokázala, že léčba ezetimibem/simvastatinem ve srovnání se samotným simvastatinem
poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení výskytu primárního cílového ukazatele složeného
z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody a nefatální cévní mozkové
příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový ukazatel se vyskytl u
2572 z 9067 pacientů ze skupiny s ezetimibem/simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za
let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2742 z 9077 pacientů ze skupiny
se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM metody 34,67 %)
(viz Graf 1 a Tabulka 2). Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz
Tabulka 2).
Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně
bylo zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody
ve skupině s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným
simvastatinem (viz Tabulka 2). Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib
podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo hodnoceno v dlouhodobých studiích.
Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými
výsledky mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze,
počáteční hladiny lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a
hypertenze.

Graf 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové
příhody


















Tabulka 2:
Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v
IMPROVE-IT
Výsledek Ezetimib/simvastati
n
10/40 mg (a)
(n=9067)
Simvastatin 40 mg (b)
(n=9077)
Poměr
rizika
(95%
CI)
Hodnota p
n K-M %c n K-M %c
Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární
příhody
a nefatální cévní mozková
příhoda)
2572 32,72% 2742 34,67% 0,(0,887,
0,988)
0,016
Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS,
nefatální
infarkt myokardu, urgentní
koronární revaskularizace
po
1322 17,52% 1448 18,88% 0,(0,847,
0,983)
0,016
30 dnech
Velká koronární příhoda,
nefatální cévní mozková
příhoda, úmrtí (z jakékoli
příčiny)
3089 38,65% 3246 40,25% 0,(0,903,
0,996)
0,035
Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, nefatální infarkt
myokardu, nestabilní angina
pectoris vyžadující
hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace, nefatální
cévní mozková příhoda
2716 34,49% 2869 36,20% 0,(0,897,
0,996)
0,035
Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt
dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních
příčin
537 6,89% 538 6,84% 1.(0,887,
1,127)
0,997
Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt myokardu 945 12,77% 1083 14,41% 0,(0,798,
0,950)
0,002
nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci
156 2,06% 148 1,92% 1,(0,846,
1,326)
0,618
koronární revaskularizace
po
30 dnech
1690 21,84% 1793 23,36% 0,(0,886,
1,012)
0,107
Nefatální cévní mozková
příhoda
245 3,49% 305 4,24% 0,(0,678,
0,949)
0,010
Infarkt myokardu (fatální i
nefatální)
977 13,13% 1118 14,82% 0,(0,800,
0,950)
0,002
Cévní mozková příhoda
(fatální
i nefatální)
296 4,16% 345 4,77% 0,(0,734,
1,001)
0,052
nehemoragická cévní
mozková příhoda (d)
242 3,48% 305 4,23% 0,(0,670,
0,939)
0,007
hemoragická cévní mozková
příhoda
59 0,77% 43 0,59% 1,(0,930,
2,040)
0,110
Úmrtí z jakékoli příčiny 1215 15,36% 1231 15,28% 0,(0,914,
1,070)
0,782
(a) 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
(b) 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
(c) Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
(d) zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného
typu.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 240 pacientů s
hypercholesterolemií, kteří již dostávali simvastatin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty
LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve snižování cholesterolu (National
Cholesterol Education Program, NCEP) [2,6 až 4,1 mmol/l (100 až 160 mg/dl), podle
výchozích charakteristik] randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg
nebo placebo navíc k již probíhající léčbě simvastatinem. Z pacientů léčených simvastatinem,
kteří při výchozím vyšetření nedosáhli cílové hodnoty LDL-C (cca 80 %), dosáhlo statisticky
významně více (76 %) pacientů randomizovaných do skupiny se současným užíváním
ezetimibu a simvastatinu cílové hodnoty LDL-C při hodnoceném parametru studie ve
srovnání s nemocnými randomizovanými do skupiny se současným užíváním placeba se
simvastatinem (21,5 %).

Odpovídající snížení LDL-C při užívání ezetimibu nebo placeba současně podávaných se
simvastatinem se také statisticky významně lišilo (27 % nebo 3 %, v uvedeném pořadí). Navíc
ezetimib podávaný současně se simvastatinem významně snížil total-C, Apo B a TG ve
srovnání s placebem podávaným spolu se simvastatinem.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, 24týdenní studii bylo 214 pacientů s diabetem mellitem
2. typu, léčených thiazolidindiony (rosiglitazon nebo pioglitazon) po dobu minimálně
měsíců a simvastatinem 20 mg po minimální dobu 6 týdnů s průměrnou koncentrací LDL-C
2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomizováno do skupin užívajících buď simvastatin 40 mg nebo
současně podávané účinné látky v poměru ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg.
Ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg byl statisticky významně účinnější než zdvojnásobení
dávky simvastatinu na 40 mg při dalším snižování LDL-C (-21 % a 0 %), total-C (-14 % a -%), Apo B (-14 % a -2 %) a non-HDL-C (-20 % a -2 %, vždy v uvedeném pořadí) pod
hodnotu pozorovanou při užívání simvastatinu v dávce 20 mg. Výsledky pro HDL-C a TG u
obou léčebných skupin se významně nelišily. Výsledky nebyly ovlivněny typem
thiazolidindionové léčby.

Účinnost různých sil dávek ezetimibu/simvastatinu (10/10 až 10/80 mg/den) byla prokázána v
multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii s použitím všech
dostupných dávek ezetimibu/simvastatinu a všech odpovídajících dávek simvastatinu. Při
srovnání pacientů dostávajících všechny dávky ezetimibu/simvastatinu s pacienty, kteří
dostávali všechny dávky simvastatinu, ukázalo se, že ezetimib/simvastatin významně snížil
total-C, LDL-C a TG (viz Tabulka 3) jakož i Apo B (-42 % a -29 %), non-HDL-C (-49 % a -
34 %) a C-reaktivní protein (-33 % a -9 %, vždy v uvedeném pořadí). Účinky
ezetimibu/simvastatinu na HDL-C se podobaly účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další
analýzy prokázaly, že ve srovnání s placebem ezetimib/simvastatin významně zvýšil
koncentrace HDL-C.

Tabulka Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií na ezetimib/simvastatin
(průměrná (a) % změna od výchozí hodnoty bez léčby (b))
Léčba
(Denní dávka) N Total-C LDL-C HDL-C TGa
Souhrnné údaje (všechny dávky
ezetimibu/simvastatinu)c
353 -38 -53 +8 -Souhrnné údaje (všechny dávky
simvastatinu)c
349 -26 -38 +8 -Ezetimib 10 mg 92 -14 -20 +7 -Placebo 93 +2 +3 +2 -Ezetimib/simvastatin podle dávky
10/10 87 -32 -46 +9 -10/20 86 -37 -51 +8 -10/40 89 -39 -55 +9 -10/80 91 -43 -61 +6 -Simvastatin podle dávky
10 mg 81 -21 -31 +5 -20 mg 90 -24 -35 +6 -40 mg 91 -29 -42 +8 -80 mg 87 -32 -46 +11 -a Pro triglyceridy medián % změny vůči výchozí
b Výchozí hodnota - bez léčby hypolipidemikem
c Souhrnně dávky ezetimibu/simvastatinu (10/10-10/80) ve srovnání se simvastatinem
statisticky významně snížily celkový C, LDL-C a TG a ve srovnání s placebem statisticky
významně zvýšily HDL-C.

Ve studii s podobným uspořádáním byly výsledky pro všechny lipidové parametry obecně
shodné. V souhrnné analýze těchto dvou studií byla odpověď lipidů na ezetimib/simvastatin u
pacientů s koncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200 mg/dl podobná.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo
randomizováno 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupin
léčených po dobu 2 let ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n=357) nebo
simvastatinem 80 mg (n=363). Primárním cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací
ezetimib / simvastatin na tloušťku intimy-medie (intima-media thickness - IMT) karotidy v
porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv zástupného markeru na kardiovaskulární
morbiditu a mortalitu stále není prokázán.

Primární kritérium hodnocení, změna střední hodnoty IMT ve všech šesti segmentech
karotidy, se mezi dvěma léčenými skupinami významně nelišilo (p=0,29), jak bylo změřeno
pomocí ultrazvuku v B-modu. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo
u simvastatinu 80 mg samotného se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvýšila o
0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68 mm,
respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snižoval LDL-C, celkový cholesterol,
Apo B a TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou
léčených skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se
simvastatinem 80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR obsahuje simvastatin. Ve dvou velkým placebem
kontrolovaných klinických studiích, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg;
n=4444 pacientů) a Heart Protection Study (40 mg; n=20 536 pacientů), se hodnotily účinky
podávání simvastatinu pacientům s vysokým rizikem koronárních příhod pro přítomnou
ischemickou chorobu srdeční (ICHS), diabetes, ischemickou chorobu dolních končetin,
anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení mozkových cév. Prokázalo se, že
simvastatin snížil: riziko celkové mortality snížením počtu úmrtí na ICHS; riziko nefatálního
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody a potřebu koronárních a nekoronárních
revaskularizačních výkonů.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg
(medián doby pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events - MVEs;
definované jako fatální ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární
revaskularizace, nefatální nebo fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizace)
u 12064 pacientů s infarktem myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma
skupinami nebyl žádný významný rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n=1553; 25,7 %) vs.
simvastatin v dávce 80 mg (n=1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % interval spolehlivosti: 0,88 až
1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma skupinami byl v průběhu studie 0,35 ±
0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou výjimkou, že
incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg v
porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se
vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku
léčby byla přibližně 0,1 %.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II
a vyšší) a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C
mezi 4,1 a 10,4 mmol/l randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg podávaným
spolu se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů, dalších 27 týdnů byl podáván ezetimib a 40 mg
simvastatinu nebo samotného 40 mg simvastatinu a poté byl 20 týdnů v otevřeném uspořádání
podáván ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo 40 mg).

V 6. týdnu ezetimib podávaný spolu se simvastatinem (všechny dávky) významně snižoval
celkový cholesterol (38 % vs 26%), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) a non-
HDL-C (47 % vs 33 %) v porovnání se simvastatinem samotným (všechny dávky). Výsledky
v obou léčených skupinách byly podobné pro TG a HDL-C (-17 % vs -12 % a +7 % vs +6 %,
v uvedeném pořadí). Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž
významně více pacientů léčených ezetimibem a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo
optimálních hodnot dle NCEP AAP [< 2,8 mmol/litr (110 mg/dl)] LDL-C v porovnání s
pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, na konci otevřeného prodloužení
studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než
40 mg denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Dlouhodobá
účinnost léčby ezetimibem na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla u pacientů
mladších 17 let hodnocena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR u všech podskupin pediatrické populace s
hypercholesterolemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie byla provedena s pacienty s klinicky
a/nebo genotypicky stanovenou diagnózou HoFH. Byly analyzovány údaje podskupiny
pacientů (n=14), kteří dostávali při výchozím vyšetření simvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení
dávky simvastatinu ze 40 na 80 mg (n=5) vedlo k 13% snížení koncentrace LDL-C ve
srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce 40 mg. Současné podávání ezetimibu a
simvastatinu odpovídající ezetimibu/simvastatinu (souhrnně 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg,
n=9) vedlo k poklesu LDL-C o 23 % ve srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v dávce
40 mg. U těchto pacientů, kteří užívali současně ezetimib a simvastatin odpovídající
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR (10 mg/80 mg, n=5), došlo ke snížení koncentrace
LDL-C o 29 % ve srovnání s výchozí hodnotou při simvastatinu v dávce 40 mg.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou,
placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9438 pacientech s
chronickým onemocněním ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do
skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10 mg/20 mg bylo randomizováno celkem pacientů a do skupiny léčené placebem 4620, přičemž medián doby sledování pacientů byl
4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63 % z nich byli muži, 72 %
běloši, 23 % diabetici, přičemž, u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota
odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení
týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. V
porovnání s placebem došlo po jednom roce užívání přípravků použitých ve studii ke snížení
LDL-C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u ezetimibu/simvastatinu
10 mg/20 mg.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle
záměru (intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako
nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace)
pouze u těch pacientů, kteří byli původně randomizováni do skupiny léčené
ezetimibem/simvastatinem (n=4193) nebo placebem (n=4191). Sekundární analýzy
zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku
studie a po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem (n=4650) nebo placebem
(n=4620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.

Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib/simvastatin významně snižoval
riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. ve skupině léčené ezetimibem/simvastatinem) s relativním snížením rizika 16 % (p=0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního
ezetimibu na účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u
pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny
Tabulce 4. Ezetimib/simvastatin významně snižoval riziko cévní mozkové příhody a
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících
ezetimib/simvastatin při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii
SHARP (a)
Výsledek Ezetimib/simvastatin
10 mg/20 mg
(n=4650)
Placebo
(n=4620)
Poměr rizik
(95% CI)
Hodnota p
Velké cévní 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 0,příhody (0,77-0,94)
Nefatální infarkt
myokardu
134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84
(0,66-1,05)
0,Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93
(0,78-1,10)
0,Jakákoli cévní
mozková příhoda
171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81
(0,66-0,99)
0,Nehemoragická
cévní mozková
příhoda
131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75
(0,60-0,94)
0,Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21
(0,78-1,86)
0,Jakákoli
revaskularizace
284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79
(0,68-0,93)
0,Velké
aterosklerotické
příhody (b)
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83
(0,74-0,94)
0,a Analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie
SHARP randomizovaných do skupiny léčené ezetimibem / simvastatinem nebo placebem buď
na začátku studie, nebo po 1 roce.
b Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt
myokardu, koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli
revaskularizaci.

Celkové snížení LDL cholesterolu dosaženého podáním ezetimibu/simvastatinu bylo nižší u
pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů na dialýze než u ostatních
pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.

Stenóza aorty

Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání
4,4 roku, která se prováděla na 1873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS),
doloženou Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí
od 2,5 do 4,0 m/s. Byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu
statiny za účelem omezení rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem 10 mg a
simvastatinem 40 mg denně.

Primárním kritériem hodnocení bylo složené kritérium velkých kardiovaskulárních příhod
(major cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady
aortální chlopně (aortic valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive
heart failure - CHF) v důsledku progrese AS, nefatální infarkt myokardu, koronární arteriální
bypass, perkutánní koronární intervence, hospitalizace kvůli nestabilní angině a
nehemoragické cévní mozkové příhody. Klíčovými sekundárními kritérii hodnocení byla
složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií hodnocení.

V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg významně
nesnižovala riziko MCE. Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem
(poměr rizik ve skupině léčené kombinací ezetimib simvastatin, 0,96; 95 % interval
spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p=0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů
(28,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u 278 pacientů (29,9 %) ve
skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95 % interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18;
p=0,97). Méně pacientů bylo stiženo ischemickými kardiovaskulárními příhodami ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n=148), než ve skupině léčené placebem (n=187)
(poměr rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p=0,02), zejména díky menšímu
počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti
70, p=0,01). Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se
celkový počet pacientů s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené
kombinací ezetimib/simvastatin oproti 439 ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve
studii IMPROVE-IT se celkový počet pacientů s jakoukoli novou malignitou signifikantně
nelišil (853 ve skupině s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem),
a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při podávání ezetimibu spolu se simvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Absorpce

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR představuje biologický ekvivalent současně
podávanému ezetimibu a simvastatinu.

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci s
farmakologicky aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrných
maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-
glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze
stanovit, protože uvedená látka je ve vodných médiích vhodných pro injekční podání
prakticky nerozpustná.

Při perorálním podávání ezetimibu ve formě 10 mg tablet neměla současná konzumace jídla
(s vysokým obsahem tuku a bez obsahu tuku) žádný vliv na biologickou dostupnost
ezetimibu.

Simvastatin
Zjistilo se, že dostupnost účinné beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorálním
podání jedné dávky simvastatinu je nižší než 5 % dávky, což je v souladu s rozsáhlým
vylučováním po prvním průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v
lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a další čtyři účinné metabolity.

Ve srovnání se stavem nalačno nebyly plazmatické profily jak aktivních, tak i celkových
inhibitorů ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.

Distribuce

Ezetimib
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib-glukuronid z 88 až 92%.

Simvastatin
Jak simvastatin, tak i beta-hydroxykyselina se vážou na proteiny lidské plazmy (95 %).

Vyšetření farmakokinetiky simvastatinu po jednotlivých i opakovaných dávkách neprokázalo
hromadění léčivé látky po opakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených
farmakokinetických studiích bylo maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo
1,3 až 2,4 hodin po podání dávky.

Biotransformace

Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s
glukuronidem (reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační
metabolizmus (reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů.
Hlavními látkami tvořícími se z léčivé látky a přítomnými v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-
glukuronid, představující přibližně 10 až 20 % a 80 až 90 % z celkového obsahu léčivé látky v
plazmě (v uvedeném pořadí). Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s
prokazatelně významnou enterohepatální recyklací. Poločas ezetimibu i ezetimib-glukuronidu
je přibližně 22 hodin.

Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo snadno rozkládá na příslušnou beta-
hydroxykyselinu, která je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází
hlavně v játrech; rychlost hydrolýzy v lidské plazmě je velmi nízká.

U lidí se simvastatin dobře vstřebává a dochází k jeho rozsáhlému vylučování při prvním
průchodu játry. Vylučování játry závisí na průtoku krve játry. Játra jsou hlavním místem
účinku s následným vylučováním ekvivalentů jednotlivých léčivých látek do žluči.
Dostupnost účinné látky v systémovém oběhu je proto malá.

Po nitrožilní aplikaci beta-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas v průměru
1,9 hodiny.

Eliminace

Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně
93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu
10denního sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v
plazmě přítomny zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Simvastatin
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.

Po perorálním podání dávky radioaktivního simvastatinu lidem se do 96 hodin 13 %
radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zjištěné ve stolici představuje vstřebané
ekvivalenty léčivé látky vyloučené žlučí i nevstřebané látky. Po nitrožilní aplikaci metabolitu
beta-hydroxykyseliny se v průměru pouze 0,3 % i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Vstřebávání a metabolizmus ezetimibu u dětí, dospívajících (10 až 18 let) a dospělých jsou si
podobné. Na základě celkového ezetimibu, neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly
ve farmakokinetice. Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k
dispozici. Zkušenosti z klinické praxe s dětmi a dospívajícími jsou omezeny na pacienty s
HoFH, HeFH nebo sitosterolemií (viz bod 4.2.).

Starší populace
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát
vyšší než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u
starších a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné (viz bod 4.2.).

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu u
pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami
(10 mg denně) podávanými pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pughovo skóre 7 až 9) se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se
zdravými jedinci v den 1 a v den 14 přibližně 4násobně. U pacientů s lehkou poruchou funkce
jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k tomu, že účinky zvýšené expozice
ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pughovo skóre > 9) poruchou
funkce jater nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin pacientů používat
(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n=8;
průměrná CrCl ≤ 30 ml/min) se ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) průměrná hodnota
AUC celkového ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně (viz bod 4.2.).

U dalšího pacienta v uvedené studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.

Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly
plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru
HMG-CoA reduktázy přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u
mužů. U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil
bezpečnosti srovnatelné.

Polymorfismus SLCO1BNosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice
(AUC) hlavnímu aktivnímu metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních
nosičů alely C (CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají
nejčastěji se vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu
18 %. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což
může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ezetimib/simvastatin
Ve studiích se současným podáváním ezetimibu a simvastatinu byly pozorovány toxické
účinky v podstatě takové, jaké se typicky vyskytují v souvislosti s podáváním statinů. Některé
z toxických účinků byly výraznější než během léčby samotnými statiny. Tato skutečnost se
připisuje farmakokinetickým a/nebo farmakodynamickým interakcím po současném podání
obou léčivých látek. V klinických studiích se takové interakce nevyskytly. Myopatie se
vyskytly u potkanů až po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka
u člověka (přibližně 20násobek velikosti AUC pro simvastatin a 1 800násobek velikosti AUC
pro účinný metabolit). Neexistují žádné důkazy, že by současné podávání ezetimibu ovlivnilo
myotoxický potenciál simvastatinu.

U psů, jimž byl současně podáván ezetimib a statiny, byly v nízkých expozicích (≤ 1krát
AUC u člověka) pozorovány některé účinky na játra. Byla pozorována výrazná zvýšení
jaterních enzymů (ALT, AST) bez přítomnosti tkáňových nekróz. Histopatologické nálezy na
játrech (hyperplazie žlučových cest, akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárních buněk a
malé hepatocyty) byly pozorovány u psů, jimž byl podáván současně ezetimib a simvastatin.
Tyto změny se delším podáváním až do 14 měsíců nezvětšovaly. Celková obnova jaterních
nálezů byla pozorována po přerušení dávek. Tyto nálezy byly shodné s těmi, jež byly popsány
u inhibitorů HMG-CoA nebo jsou přisuzovány velmi nízkým hladinám cholesterolu
dosaženým u postižených psů.

Současné podávání ezetimibu a simvastatinu nemělo u potkanů teratogenní účinky. U březích
samic králíků byl pozorován malý počet kosterních deformit (srůst kaudálních obratlů,
snížený počet kaudálních obratlů).

V řadě in vivo a in vitro studií nevykazoval ezetimib, ať již podávaný samostatně nebo spolu
se simvastatinem, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické
účinky. U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den) se
koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u
psů, jimž byly podávány dávky až 300 mg/kg/den však nebyly pozorovány zvýšená incidence
cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.
Litogenní riziko při léčebném používání ezetimibu nelze vyloučit.

Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib nemá žádný účinek na plodnost samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích
samic potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1000 mg/kg/den prostupoval
ezetimib placentární bariérou.

Simvastatin
Podle konvenčních studií se zvířaty zaměřených na farmakodynamiku, toxicitu po
opakovaném podávání, genotoxicitu a hodnocení kancerogenního potenciálu neexistují pro
pacienty žádná rizika, která by bylo možno očekávat na základě farmakologického
mechanismu. Při maximálních tolerovaných dávkách u potkanů a králíků nevedlo podávání
simvastatinu ke vzniku malformací u plodu a neměl žádný vliv na plodnost, funkci
reprodukce ani vývoj novorozenců.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Mikrokrystalická celulóza
Kyselina askorbová
Kyselina citronová
Butylhydroxyanisol
Propyl-galát
Magnesium-stearát
Pigmentová žluť PB-220001 obsahující monohydrát laktózy, žlutý oxid železitý (E 172),
červený oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/AL/PVC blistry s hliníkovou fólií:
Velikosti balení:
10 mg/10 mg
14, 28, 30, 90, 98 a 100 tablet

10 mg/20 mg
28, 30,50, 90, 98 a 100 tablet

HDPE obal na tablety s polypropylenovým (PP) uzávěrem:
Velikosti balení:
10 mg/10 mg - 30, 100 tablet
10 mg/20 mg – 28, 30, 90, 100 tablet

HDPE lahvičky obsahují tobolku s vysoušedlem. Tato tobolka nesmí být z lahvičky
odstraněna.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Radlická 3185/1c
150 00 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Ezetimibe/Simvastatin Teva CR 10 mg/10 mg tablety: 31/002/17-C
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR 10 mg/20 mg tablety: 31/003/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 3. 2018/ Datum prodloužení registrace: 20. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 4.